ПРОИЗВОДНОЕ ИМИДАЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ФАРНЕЗИЛПРОТЕИНТРАНСФЕРАЗЫ И ПРЕНИЛТРАНСФЕРАЗЫ И ПОДАВЛЕНИЯ РОСТА ОПУХОЛЕЙ Российский патент 2003 года по МПК C07D403/08 C07D403/12 C07D403/14 A61K31/4709 A61K31/55 A61P35/00 

Таблицы Т%

Изобретение относится к новым производным имидазола формул I и II

или

где 1, m, r, s и t = 0 или 1; n = 1 или 2; при условии, когда 1 и m = 0, n = 2 Y - SO₂ или СН₂; Z - CR¹², NR³²SO; NR¹³, NR³⁶CO, OCONR¹⁵, SO₂NR¹⁴; R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила или аралкила, символ одинарная или двойная связь, R⁷, R⁸ выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, - CN, галоида, и U-R⁴⁴ группы, где U = О и R⁴⁴ и R¹¹ выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, аралкила, арила; R³² выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, незамещенного или замещенного фенилом, и тиенила; R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R³⁶, R⁵⁷ и R⁵⁸ представляют собой водород или низший алкил; один из R, S и Т представляет СН₂, или CH(CH₂)_pQ, где Q обозначает NR⁵⁷R⁵⁸; где р = 0,1 или 2; при условии, что когда Y - SO₂, то R¹¹ не может быть водородом; его энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Изобретение относится также к фармацевтической композиции на основе этих соединений, способам ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы и пренилтрансферазы и подавления роста опухолей. Технический результат - получение новых производных имидазола, обладающих ингибирующей активностью в отношении фарнезилпротеинтрансферазы и пренилтрансферазы, и применимых для подавления роста раковых опухолей. 6 с. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производное имидазола формулы I или II

или

где l, m, r, s и t = 0 или 1;
n= 1 или 2; при условии, когда 1 и m= 0, n= 2;
Y - SO₂ или СН₂;
Z - CR¹², NR³²SO₂, NR¹³, NR³⁶CO, OCONR¹⁵, SO₂NR¹⁴;
R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила или аралкила;
символ одинарная или двойная связь,
R⁷, R⁸ выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, - CN, галойда, и U-R⁴⁴ группы, где U= O и R⁴⁴ и R¹¹ выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, аралкила, арила;
R³² выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, незамещенного или замещенного фенилом, и тиенила;
R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R³⁶, R⁵⁷ и R⁵⁸ представляют собой водород или низший алкил;
один из R, S и Т представляет СН₂, или СН(СН₂)_рQ, где Q обозначает NR⁵⁷R⁵⁸, где р= 0,1 или 2;
при условии, что когда Y - SO₂, то R¹¹ не может быть водородом;
его энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты. 2. Производное имидазола по п. 1, отличающееся тем, что 1, m, r, s и t = 0 или 1; n = 1 или 2; Y обозначает SO₂ или Y отсутствует; Z обозначает CR¹², NR¹³, SO₂NR¹⁴, CONR¹⁵, NR³²SO₂, NR³⁶CO или Z отсутствует. 3. Производное имидазола по п. 2 формулы I, отличающееся тем, что l, r, s и t = 0; m = 1; n = 1 или 2; Y обозначает SO₂ или Y отсутствует; и Z обозначает CR¹², SO₂NR¹⁴, CONR¹⁵ NR³²SO₂, NR³⁶CO или Z отсутствует. 4. Производное имидазола по п. 2 формулы II, отличающееся тем, что r, s, m, t = 0; 1 = 1; n = 1 или 2; Y обозначает SO₂ или Y отсутствует; и Z обозначает CR¹², NR¹³, SO₂NR¹⁴, CONR¹⁵ или Z отсутствует. 5. Производное имидазола по п. 3 или 4, отличающееся тем, что R⁷, R⁸ обозначают галоген, циано или U-R⁴⁴, где U обозначает О, R⁴⁴ обозначает водород, алкил, аралкил. 6. Производное имидазола по п. 1, отличающееся тем, что соль является солью органической или неорганической кислоты. 7. Производное имидазола по п. 6, отличающееся тем, что соль представляет собой соль соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, метансульфоновой кислоты, гидроксиэтансульфоновой кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, малеиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, борной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, бензойной кислоты, аскорбиновой кислоты или салициловой кислоты. 8. Производное имидазола по п. 1, которое представляет собой
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -1-нафталинсульфонамид, дигидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -1-нафталинкарбоксамид, дигидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-(фенилметил)метансульфонамид, дигидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -бензолсульфонамид, дигидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-(фенилметил)ацетамид, дигидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(4-метоксифенил)метил] метансульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(4-метилфенил)метил)] метансульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(3-метилфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2-метилфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-(фенилэтил) бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-5-[(1Н-имидазол-4-илметил)амино] -2-(1-нафтилсульфонил)-8-метокси-1Н-2-бензазепин, дигидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-5-[(1Н-имидазол-4-илметил)амино] -2-(1-нафтилсульфонил сульфонил)-8-фенил-1Н-2-бензазепин, дигидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-5-[(1Н-имидазол-4-илметил)амино] -2-(1-нафтилсульфонил)-8-фенил-1Н-2-бензазепин, дигидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2-этоксифенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-(фенилметил)бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2,3-диметоксифенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(3,5-диметилфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(1-нафталенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2-тиофен)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2,5-диметилфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(3-тиофен)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(3-хлорфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2-фторфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(3-пиридил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[1-(метил)-1Н-имидазол-5-ил] метил] -3-хинолинил] -N-(фенилметил)бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[1-(метил)-1Н-имидазол-5-ил] метил] -3-хинолинил] -N-[(3-тиофенметил] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-(фенилметил)метансульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[1-(метил)-1Н-имидазол-5-ил] метил] -3-хинолинил] -N-(фенилметил)метансульфонамид, моногидрохлорид;
(R)-N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[1-(метил)-1Н-имидазол-5-ил] метил] -3-хинолинил] -N-(фенилметил)бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
(R, Е)-8-циан-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-2-(фенилсульфонил)-5-[[1Н-имидазол-4-ил] метилен] -1Н-2-бензазепин, моногидрохлорид. 9. Способ ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы, который заключается во введении млекопитающему эффективного для ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы количества соединения по п. 1. 10. Способ ингибирования пренилтрансфераз, который заключается во введении млекопитающему эффективного для ингибирования пренилтрансферазы количества соединения по п. 1. 11. Способ подавления роста опухолей, заключающийся во введении млекопитающему эффективного для подавления роста опухолей количества соединения по п. 1. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать фарнезилтрансферазу и содержащая носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п. 1. 13. Фармацевтическая композиция по п. 12, содержащая дополнительно противораковые и цитотоксические агенты. 14. Способ подавления роста опухолей, заключающийся во введении млекопитающему эффективного для подавления опухоли количества композиции по п. 12 или 13.