МЕДИЦИНСКОЕ УСТРОЙСТВО Российский патент 2003 года по МПК A61L31/04 A61L31/10 

Настоящее изобретение относится к медицинским устройствам, которые представляют собой удлиненный цилиндрический стержень, имеющий внешнее поверхностное покрытие и предназначенный для введения в отверстия в теле человека или животного, и преимущественно, но не исключительно, касается катетеров, имеющих поверхностное покрытие.

Многие медицинские устройства имеют удлиненные цилиндрические стержни типа трубок, которые предназначены для введения в отверстия живого организма и через них, например, типа уретрального канала и сердечно-сосудистой системы. Наиболее общий тип этой группы медицинских устройств известен как катетеры. Такие катетеры включают варианты, используемые в урологии, при пластических операциях на сосудах и для использования в вальвулопластике, то есть они приспособлены соответственно к введению в уретру, просвет кровеносного сосуда и сердца живого организма, как правило, человеческого.

Вследствие предназначения таких медицинских устройств материал, из которого изготовлен удлиненный цилиндрический стержень, должен удовлетворять определенным параметрам. Материал должен быть мягким, обладать хорошей устойчивостью к резким перегибам, иметь стабильные размеры, обладать способностью к переработке, например, легко принимать форму и склеиваться. Необходимо, чтобы материал можно было стерилизовать излучением, паром, окисью этилена или другими средствами. Необходимо также, чтобы материал выдерживал поверхностную обработку, которая придаст желательные поверхностные свойства медицинскому устройству, такие как маслянистость, гидрофильность и совместимость с кровью. В последнем случае химическая природа материала основы является критической, так как она определяет возможность нанесения покрытия на эту основу.

Уже много лет поливинилхлорид (ПВХ) используют в производстве медицинских устройств, снабженных удлиненными цилиндрическими стержнями, предназначенными для введения в отверстия тела, например катетеров, так как ПВХ удовлетворяет требованиям, упомянутым в предыдущем абзаце.

Например, известен Европейский патент 0093093 (Astra Meditec AB), в котором описан процесс производства мочевого катетера из ПВХ, имеющего гидрофильное внешнее поверхностное покрытие, обладающее во влажном состоянии низким коэффициентом трения. Процесс включает формирование гидрофильного поверхностного покрытия на ПВХ катетере путем последовательного нанесения раствора, содержащего 0,05-40% (мас./объем, то есть кг/л) соединения изоцианата и 0,5-50% (мас./объем) раствора поливинилпирролидона (ПВП) на внешнюю поверхность катетера, например, погружением в раствор и затем отверждение гидрофильного покрытия при повышенной температуре в присутствии газа, содержащего воду, например окружающего воздуха.

Пригодность ПВХ для изготовления медицинских устройств типа катетеров, однако, теперь подвергается сомнению с экологической точки зрения, а также из-за токсичности пластификаторов, добавляемых к ПВХ. Кроме того, нанесение покрытия на ПВХ катетеры, например, способом, описанным в Европейском патенте 0093093, приводит к заметной усадке ПВХ катетеров в продольном измерении, как правило, на 6-7% от первоначальной их длины, из-за рабочих температур, используемых в процессе нанесения покрытия. Очевидное неудобство такой заметной усадки - это потери материала в том смысле, что ПВХ катетеры более длинной длины, чем в результате потребуется, должны быть использованы для компенсации усадки. Кроме того, контроль качества процесса нанесения покрытия становится более сложным, чем был бы в идеале, из-за этой отмеченной степени усадки.

Следовательно, имеется потребность в медицинском устройстве, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень, изготовленный не из ПВХ, имеющий гидрофильное покрытие и предназначенный для введения в отверстие в теле и который при этом не испытывает никакой заметной усадки при нанесении на него указанного гидрофильного поверхностного покрытия.

С этой целью в данном изобретении предложен способ изготовления медицинского устройства, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень с гидрофильной поверхностью для введения в отверстие тела, включающий операции получения удлиненного цилиндрического стержня из термопластичного эластомерного материала, выбранного из группы, состоящей из блок-сополимера полиамида и простого полиэфира и блок-сополимера стирола, и формирования гидрофильного покрытия на удлиненном цилиндрическом стержне путем последовательного нанесения на поверхность стержня раствора, содержащего от 0,05 до 40% (мас./объем) соединения изоцианата, и раствора, содержащего 0,5-50% (мас. /объем) поливинилпирролидона, и отверждения при повышенной температуре.

Использование блок-сополимера полиамида и простого полиэфира или блок-сополимера стирола приводит к получению удлиненного цилиндрического стержня, который не подвержен по существу никакой усадке в продольном измерении по сравнению с ПВХ при нанесении на него гидрофильного покрытия, а также к получению стержня с нормальными свойствами, необходимыми для его введения в отверстия тела. Настоящее изобретение, следовательно, позволяет получить катетер без вышеупомянутых недостатков, присущих катетерам из ПВХ, и, кроме того, способствует существенной экономии исходных материалов и позволяет использовать телевизионные мониторы для контроля качества.

В то время как в описании уровня техники в Европейском патенте 0566755 (Cordis Corp. ) указано, что использование блок-сополимера полиамида и простого полиэфира при изготовлении трубки медицинского устройства, предназначенной для введения в отверстия тела, само по себе известно, в Европейском патенте 0566755 отмечено, что нежелательное образование налета развивается в трубке из такого материала после того, как она хранилась в течение некоторого времени, и что это может препятствовать адгезии к ней покрытия, например покрытия для обеспечения трубке маслянистости. Решение проблемы появления налета согласно Европейскому патенту 0566755 состоит в том, чтобы смешивать блок-сополимер полиамида и простого полиэфира с простым полиэфирамидом, по существу не имеющим никаких сложноэфирных связей.

Такая проблема с адгезией гидрофильного покрытия к блок-сополимеру полиамида и простого полиэфира не возникает, если придерживаться способа, соответствующего данному изобретению, несмотря на тот факт, что образование налета иногда наблюдается после хранения изделия в течение нескольких месяцев. Это может быть обусловлено способом нанесения гидрофильного покрытия на удлиненный цилиндрический стержень, соответствующим настоящему изобретению.

Блок-сополимер полиамида и простого полиэфира, используемый в изобретении, как полагают, имеет следующую структуру:

где РА - полиамид, РЕ - простой полиэфир и n - целое число больше 1, которое представляет собой число блоков сополимерных молекулярных единиц, повторяющихся в пределах молекулярной формулы сополимера. Примеры материалов блок-сополимера полиамида и простого полиэфира включают полимеры Pebax^® (Elf Atochem S.A.).

В одном варианте выполнения изобретения блок-сополимер стирола - это блок-сополимер стирол-этилен/бутилен-стирол, например, Evoprene^® G (Evode Plastics Ltd.).

Нанесение раствора изоцианата на поверхность удлиненного цилиндрического стержня приводит к получению покрытия, имеющего непрореагировавшие изоцианатные группы, полученные на указанной поверхности. Нанесение раствора поливинилпирролидона на поверхность удлиненного цилиндрического стержня в этом случае приводит к образованию гидрофильного покрытия из сополимера поливинилпирролидона и полимочевины. При отверждении этого гидрофильного покрытия происходит связывание соединений изоцианата с образованием стабильной инертной сетки, которая связывает гидрофильный поливинилпирролидон. К преимуществам относится то, что отверждение происходит в присутствии газа, содержащего воду, например окружающего воздуха, что позволяет изоцианатным группам реагировать с водой с образованием амина, который быстро реагирует с другими изоцианатными группами с формированием мочевинной поперечной связи.

В одном варианте выполнения изобретения способ также включает операции испарения растворителя из раствора изоцианата перед нанесением раствора поливинилпирролидона и испарения растворителя из раствора поливинилпирролидона перед отверждением гидрофильного покрытия. Это можно, например, сделать с помощью воздушной сушки.

В одном варианте выполнения изобретения соединение изоцианата включает по меньшей мере две непрореагировавших изоцианатных группы на молекулу. Изоцианат может быть выбран из 2,4-толуолдиизоцианата и 4,4'-дифенилметандиизоцианата, или пентамера гексаметилендиизоцианата и толуолдиизоцианата циануратного типа, или тримеризованного биурета гексаметилендиизоцианата, или их смеси.

Растворитель для соединения изоцианата предпочтителен тот, который не реагирует с изоцианатными группами. Предпочтительным растворителем является хлористый метилен, но также возможно использовать, например, этилацетат, ацетон, хлороформ, метилэтилкетон и этилендихлорид.

Раствор изоцианата может содержать от 0,5 до 10% (мас./объем) соединения изоцианата, предпочтительно от 1 до 6% (мас./объем). Как правило, нужен только кратковременный контакт раствора изоцианата с поверхностью, например, от 5 до 60 секунд.

Чтобы увеличить адгезию гидрофильного покрытия к поверхности удлиненного цилиндрического стержня, можно предварительно осуществить набухание последнего в подходящем растворителе. Другой путь состоит в выборе такого растворителя для раствора изоцианата, в котором поверхность удлиненного цилиндрического стержня, на которую будет нанесено покрытие, могла бы набухать или растворяться.

Чтобы сократить необходимое время реакции и время отверждения, можно добавить подходящие катализаторы отверждения изоцианатов. Эти катализаторы можно растворить в растворе изоцианата или растворе поливинилпирролидона, но предпочтительно их растворение в последнем. Особо эффективны для этой цели различные типы аминов, например диамины, а также, например, триэтилендиамин. Предпочтительно применение алифатического амина, который является летучим при температурах сушки и отверждения, используемых в операции нанесения покрытия, кроме того, он является нетоксичным. Примерами подходящих аминов являются N, N'-диэтилэтилендиамин, гексаметилендиамин, этилендиамин, парадиаминобензол, диэфир 1,3-пропандиола и пара-аминобензойной кислоты и диаминобициклооктан.

Если катализатор находится в растворе поливинипирролидона, то количество катализатора в растворе - соответственно от 0,1 до 50 мас.% от количества поливинилпирролидона, предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%. Некоторые из вышеупомянутых аминов, особенно диамины, могут также реагировать с изоцианатом и таким образом вносить вклад в поперечное сшивание соединений изоцианата, которое создает необходимую прочную адгезию гидрофильного покрытия к полимерной поверхности.

Предпочтительно используемый поливинилпирролидон имеет среднюю молекулярную массу от 10⁴ до 10⁷, наиболее предпочтительна средняя молекулярная масса около 10⁵. Поливинилпирролидон с такой молекулярной массой коммерчески доступен, например, под торговой маркой Kollidon^® (BASF). Примерами подходящих растворителей для поливинилпирролидона являются хлористый метилен (предпочтителен), этилацетат, ацетон, хлороформ, метилэтилкетон и этилендихлорид. Предпочтительно содержание поливинилпирролидона в растворе составляет от 0,5 до 10% (мас. /объем), наиболее предпочтительно от 2 до 8% (мас. /объем). Раствор поливинилпирролидона в растворителе наносят погружением, распылением или подобными способами в течение короткого промежутка времени, например в течение 5-50 секунд.

Отверждение покрытия предпочтительно осуществлять при температуре от 50 до 130^oС, например, в сушильном шкафу, в течение 5-300 мин.

Согласно данному изобретению, предложено медицинское устройство, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень с гидрофильным покрытием поверхности, предназначенный для введения в отверстия тела, полученное способом согласно данному изобретению.

Согласно данному изобретению, предложено также медицинское устройство, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень, предназначенный для введения в отверстия тела, причем указанный стержень изготовлен из блок-сополимера полиамида и простого полиэфира или блок-сополимера стирола и имеет гидрофильное внешнее поверхностное покрытие, сформированное из взаимопроникающей сетки поливинилпирролидона и полимочевины.

Согласно данному изобретению, кроме того, предложено медицинское устройство, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень, предназначенный для введения в отверстия тела, причем указанный стержень изготовлен из блок-сополимера полиамида и простого полиэфира или блок-сополимера стирола и имеет гидрофильное внешнее покрытие поверхности поливинилпирролидона, повышающее осмоляльность.

В одном варианте выполнения изобретения гидрофильное покрытие содержит соединение, повышающее осмоляльность, например неорганическую соль, выбранную из хлоридов, иодидов, цитратов и бензоатов натрия или калия. Соединение, повышающее осмоляльность, можно наносить способом, детально описанным в Европейском патенте 0217771.

В одном варианте выполнения изобретения медицинское устройство представляет собой катетер, например, применяемый в урологии, при пластических операциях на сосудах, в вальвулопластике или подобных случаях. В этом случае блок-сополимер полиамида и простого полиэфира или блок-сополимер стирола, выбранный для изготовления удлиненного цилиндрического стержня, соответственно имеет твердость по Шору в диапазоне 25 Sh D-70 Sh D и 40 Sh A-70 Sh D. Если медицинское устройство - это мочевой катетер, то идеально подходит твердость по Шору в диапазоне 25 Sh D-45 Sh D в случае блок-сополимера полиамида и простого полиэфира и 40 Sh D - 45 Sh D для блок-сополимера стирола, при этом более высокая твердость предпочтительна для внутрисосудистых катетеров.

Согласно данному изобретению также предложено использование блок-сополимера стирола при изготовлении медицинского устройства, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень для введения в отверстия тела.

Изобретение будет теперь проиллюстрировано, но не ограничено, следующими примерами.

Пример 1
Диизоцианат (называемый Desmodur IL) растворяют в хлористом метилене до концентрации 2% (мас./объем). Мочевой катетер, изготовленный исключительно или преимущественно из Pebax^® (в дальнейшем "мочевой Pebax^® катетер") с твердостью по Шору 70 D опускают в указанный раствор на 15 секунд и далее сушат при температуре окружающей среды в течение 60 секунд. Затем катетер опускают на 1 секунду в раствор, содержащий 6% (маc./объем) поливинилпирролидона (К90; средняя молекулярная масса ~360000) в хлористом метилене. Далее катетер сохнет при температуре окружающей среды в течение 60 секунд, а затем покрытие отверждают в течение 50 минут при 100^oС. Катетер, наконец, охлаждают при комнатной температуре и ополаскивают водой. Указанный катетер во влажном состоянии имеет скользкую и липкую поверхность.

Эксперимент был повторен с вариациями времени выдержки катетера в ванне из изоцианата в пределах от 5 секунд до 1 минуты, но никакого преимущества при увеличении времени погружения получено не было.

Пример 2
Диизоцианат (называемый Desmodur IL) растворяют в этилацетате до концентрации 2% (мас./объем). Мочевой Pebax^® катетер с твердостью по Шору 35 D опускают в этот раствор на 15 секунд и далее сушат при температуре окружающей среды в течение 60 секунд. Затем катетер опускают на 1 секунду в раствор, содержащий 6 % (мас./объем) поливинилпирролидона (К90; средняя молекулярная масса ~360000) в смеси этилового эфира молочной кислоты (50%) и этилацетата (50%). Далее катетер сохнет при температуре окружающей среды в течение 60 секунд, а затем покрытие отверждают в течение 50 минут при 80^oС. Катетер, наконец, охлаждают при комнатной температуре и ополаскивают водой. Указанный катетер во влажном состоянии имеет скользкую и липкую поверхность.

Пример 3
Диизоцианат (называемый Desmodur IL) растворяют в смеси хлористого метилена (75%) и трихлорэтилена (25%) до концентрации 2 % (мас./объем). Мочевой Pebax^® катетер с твердостью по Шору 63 D опускают в этот раствор на 15 секунд и далее сушат при температуре окружающей среды в течение 60 секунд. Затем катетер опускают на 1 секунду в раствор, содержащий 6% (мас./объем) поливинилпирролидона (К90; средняя молекулярная масса ~360000) в смеси хлористого метилена (75%) и трихлорэтилена (25%). Далее катетер сохнет при температуре окружающей среды в течение 60 секунд, а затем покрытие отверждают в течение 50 минут при 100^oС. Катетер, наконец, охлаждают при комнатной температуре и ополаскивают водой. Указанный катетер во влажном состоянии имеет скользкую и липкую поверхность.

Пример 4
Диизоцианат (называемый Desmodur IL) растворяют в этилацетате до концентрации 2% (мас./объем). Мочевой катетер, изготовленный из Evoprene^® G с твердостью по Шору 65 А, опускают в этот раствор на 15 секунд и далее сушат при температуре окружающей среды в течение 60 секунд. Затем катетер опускают на 1 секунду в раствор, содержащий 6% (мас./объем) поливинилпирролидона (К90; средняя молекулярная масса ~360000) в хлористом метилене. Далее катетер сохнет при температуре окружающей среды в течение 60 секунд, а затем покрытие отверждают в течение 50 минут при 100^oС. Катетер, наконец, охлаждают при комнатной температуре и ополаскивают водой. Указанный катетер во влажном состоянии имеет скользкую и липкую поверхность.

Мочевые катетеры, изготовленные согласно вышеуказанным примерам, обладают низким коэффициентом трения, хорошей устойчивостью к резким перегибам, имеют хорошую стабильность размеров, их можно стерилизовать. Кроме того, продольная усадка катетеров в результате процесса нанесения на них покрытия составляет менее чем 1% от их первоначальной длины.

В то время как примеры относятся к изготовлению мочевых катетеров, должно быть понятно, что изобретение не ограничено этим единственным применением, но одинаково применимо к другим видам катетеров, и, кроме того, к другим устройствам, попадающим в пределы широкого класса медицинских устройств, имеющих удлиненный цилиндрический стержень, предназначенный для введения в отверстия тела как целое, например трансуретральные устройства для лечения дисфункции эрекции и приспособления для дренажа ран, вставляемые в отверстия тела и имеющие форму полости раны.

Способ изготовления медицинского устройства, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень с гидрофильным покрытием поверхности для введения в отверстия тела, включает получение удлиненного цилиндрического стержня, изготовленного из термопластичного эластомерного материала, выбранного из группы, состоящей из блок-сополимера полиамида и простого полиэфира или блок-сополимера стирола, и включает операции формирования гидрофильного покрытия на этом удлиненном цилиндрическом стержне путем последовательного нанесения на его поверхность раствора, содержащего от 0,05 до 40% (мас. /объем) соединения изоцианата, и раствора, содержащего от 0,5 до 50% (мас. /объем) поливинилпирролидона, и отверждения этого покрытия при повышенной температуре. Устройство не подвержено никакой заметной усадке в продольном измерении. 4 с. и 18 з.п. ф-лы.

1. Способ изготовления медицинского устройства, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень с гидрофильным покрытием поверхности для введения в отверстия тела, включающий операции получения удлиненного цилиндрического стержня из термопластичного эластомерного материала, выбранного из группы, состоящей из блок-сополимера полиамида и простого полиэфира и блок-сополимера стирола, и формирования гидрофильного покрытия на удлиненном цилиндрическом стержне путем последовательного нанесения на поверхность удлиненного цилиндрического стержня раствора, содержащего от 0,05 до 40% (мас. /объем) соединения изоцианата, и раствора, содержащего от 0,5 до 50% (мас. /объем) поливинилпирролидона, и отверждения покрытия. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение изоцианата включает по меньшей мере две непрореагировавших изоцианатных группы на молекулу. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что растворителем изоцианата является органический растворитель, который не реагирует с изоцианатом. 4. Способ по п.1, 2 или 3, отличающийся тем, что дополнительно включает операции испарения растворителя из раствора изоцианата перед нанесением раствора поливинилпирролидона и испарения растворителя из раствора поливинилпирролидона перед отверждением покрытия. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что отверждение покрытия осуществляют в присутствии газа, содержащего пары воды. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что отверждение осуществляют при температуре приблизительно от 50 до 130^oС. 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что блок-сополимер стирола - это блок-сополимер стирол-этилен/бутилен-стирол. 8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что блок-сополимер полиамида и простого полиэфира, выбранный для изготовления удлиненного цилиндрического стержня, имеет твердость по Шору в диапазоне 25-70 D. 9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что блок-сополимер стирол-этилен/бутилен-стирол, выбранный для изготовления удлиненного цилиндрического стержня, имеет твердость по Шору в диапазоне 40 А-70 D. 10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение изоцианата выбрано из 2,4-толуолдиизоцианата и 4,4'-дифенилметандиизоцианата, или пентамера гексаметилендиизоцианата и толуолдиизоцианата циануратного типа, или три-меризованного биурета гексаметилендиизоцианата, или их смесей. 11. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный способ включает операции нанесения на гидрофильное покрытие раствора, содержащего соединение, повышающее осмоляльность, и выпаривание указанного раствора. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что соединением, повышающим осмоляльность, является неорганическая соль, выбранная из хлоридов, иодидов, цитратов и бензоатов натрия и калия. 13. Медицинское устройство, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень с гидрофильным покрытием поверхности для введения в отверстия тела, изготовленный способом по любому из пп.1-12. 14. Медицинское устройство, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень для введения в отверстия тела, отличающееся тем, что удлиненный цилиндрический стержень изготовлен из блок-сополимера полиамида и простого полиэфира или блок-сополимера стирола и имеет гидрофильное покрытие внешней поверхности, которое сформировано из взаимопроникающей сетки поливинилпирролидона и полимочевины. 15. Медицинское устройство, которое представляет собой удлиненный цилиндрический стержень для введения в отверстия тела, отличающееся тем, что удлиненный цилиндрический стержень изготовлен из блок-сополимера полиамида и простого полиэфира или блок-сополимера стирола и имеет гидрофильное покрытие внешней поверхности из поливинилпирролидона, обладающее повышенной осмоляльностью. 16. Медицинское устройство по п.14 или 15, отличающееся тем, что блок-сополимер стирола представляет собой блок-сополимер стирол-этилен/бутилен-стирол. 17. Медицинское устройство по п.14 или 15, отличающееся тем, что удлиненный цилиндрический стержень сформирован из блок-сополимера полиамида и простого полиэфира, имеющего твердость по Шору в диапазоне 25-70 D. 18. Медицинское устройство по п.16, отличающееся тем, что удлиненный цилиндрический стержень сформирован из блок-сополимера стирол-этилен/бутилен-стирол, имеющего твердость по Шору в диапазоне 40 А-70 D. 19. Медицинское устройство по любому из пп.14-18, отличающееся тем, что гидрофильное покрытие содержит соединение, повышающее осмоляльность. 20. Медицинское устройство по п.19, отличающееся тем, что соединением, повышающим осмоляльность, является неорганическая соль, выбранная из хлоридов, иодидов, цитратов и бензоатов натрия и калия. 21. Медицинское устройство по любому из пп.13-20, отличающееся тем, что указанное устройство представляет собой катетер. 22. Медицинское устройство по п.21, отличающееся тем, что указанное устройство представляет собой мочевой катетер.