АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО БРИФЕСЕПТОЛ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/635 A61K31/505 A61K9/20 

Изобретение относится к области медицины и касается создания антибактериального средства широкого спектра действия.

Известна твердая лекарственная форма, выполненная в виде спрессованных между собой гранул, содержащая действующие вещества сульфаметоксазол и триметоприм и вспомогательные вещества маннитол, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, тальк (патент Fr 2321893, 29.04.1977).

Известно также лекарственное средство на основе тех же действующих веществ, выполненное в виде гранул, покрытых опудривающим слоем и спрессованных между собой в таблетку. В качестве вспомогательных веществ оно включает крахмал, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния (патент Ru 2141823, 1999).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является лекарственное средство "Бактрим" (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, Москва, "Медицина", 1993, ч.2, стр. 335-336). Средство выполнено в таблетированной форме, представляет собой комбинированный препарат, содержащий два действующих вещества сульфаметоксазол и триметоприм. Являясь активным противомикробным средством, бактрим (выпускается в Польше под названием Бисептол-480 и Бисептол-120) при приеме может вызывать побочные явления.

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного препарата на основе сульфаметиксазола и триметоприма в виде таблеток с хорошей распадаемостью, "растворением", не дающее серьезных осложнений при приеме внутрь.

Для решения поставленной задачи предложено лекарственное средство, названное Брифесептол, содержащее 3-(пара-Амино-бензолсульфамидо)-5-метилизоксазол (сульфаметоксазол) и 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидин (триметоприм). В качестве вспомогательных веществ оно включает крахмал картофельный, Коллидон CL, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт, 1,2-пропиленгликоль, тальк и стеарат магния.

Состав физиологически приемлемых вспомогательных веществ и их количественное содержание, подобранные экспериментально, обеспечивают хорошие аналитические показатели таблетки и предупреждение ряда осложнений при приеме таблеток внутрь.

Брифесептол содержит ингредиенты в следующих соотношениях, мас.%:
Сульфаметоксазол - 40 - 75
Триметоприм - 8 - 15
Коллидон CL - 0,5 - 3,0
Поливинилпирролидон или - 2,0 - 6,0
Поливиниловый спирт - 0,2 - 0,6
1,2-Пропиленгликоль - 0,5 - 2,0
Тальк - 0,5 - 2,5
Магния стеарат - 0,5 - 1,0
Крахмал картофельный - Остальное
Получение гранулята проводят на грануляторе модели "Roto 600 Р" (изготовитель - фирма "Zanchetta & С", Италия).

Гранулятор предназначен для вакуумного одностадийного гранулирования веществ. Процесс агломерации проходит путем впрыскивания гранулирующей жидкости через распылительное сопло, установленное в корпусе гранулятора, под вакуумом, при периодическом перемешивании ингредиентов. При этом используется теплообмен между продуктом и внутренней поверхностью водяной рубашки гранулятора, вследствие чего достигается оптимальная сушка гранулята.

Технологический процесс включает следующие стадии.

1. Вакуумная загрузка ингредиентов (сульфаметоксазола, триметоприма, крахмала картофельного, Коллидона).

2. Смешивание ингредиентов в течение 5 минут при скорости вращения лопасти рабочего колеса 90 об/мин.

3. Первичное гранулирование - путем впрыскивания гранулирующей жидкости из передвижного контейнера с помощью распылительного сопла при высокой скорости перемешивания продукта.

Гранулирующей жидкостью может быть смесь крахмального клейстера, 1,2-пропиленгликоля и раствора поливинилпирролидона или крахмального клейстера, 1,2-пропиленгликоля и раствора поливинилового спирта.

4. Перемешивание без добавления гранулирующей жидкости с использованием телескопической дробилки.

5. Вакуумная сушка гранулята, происходящая за счет теплообмена между продуктом и внутренней поверхностью водяной рубашки гранулятора при периодическом перемешивании гранулята до достижения в грануляте влаги 2,5-3,5% (определение по методу К. Фишера через каждые 30 минут сушки).

6. Выгрузка сухого гранулята в бин. Осуществляется при вращающейся мешалке через пневматическую транспортно-грануляционную установку G-50 с одновременным просеиванием через сито с размером ячеек 1,2 мм.

7. Опудривание гранулята (крахмалом, тальком, стеаратом магния, коллидоном) проводится в бине на бинтамблере.

8. Таблетирование на таблеточном прессе.

Полученные таблетки имеют следующие технологические характеристики:
прочность на истирание - не менее 99,5%;
прочность на разлом 40-120 Н;
распадаемость 4-6 минут.

Пример расчета загрузки (на 200 кг) для получения таблеток "Брифесептол", кг:
Сульфаметоксазол (99,77%) сер. 0100101 - 117,91
Триметоприм сер. 00157 - 23,52
Крахмал картофельный - 47,32
Коллидон СL-М - 5,0
Поливиниловый спирт - 0,45
1,2-Пропиленгликоль - 1,80
Тальк - 2,0
Магния стеарат - 2,0
"Брифесептол" включает два действующих вещества - сульфаниламидный препарат - сульфаметоксазол и производное диаминопиримидина - триметоприм (в сочетании 5:1).

Сочетание сульфаметоксазола и триметоприма, каждый из которых оказывает бактериостатическое действие, обеспечивает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивых к сульфаниламидным препаратам.

Бактерицидный эффект связан с двойным блокирующим действием препарата на метаболизм бактерий. Сульфаметоксазол нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, а триметоприм препятствует превращению дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Таким образом, препарат блокирует две последовательные стадии биосинтеза пуринов и, следовательно, нуклеиновых кислот, которые необходимы для роста и размножения бактерий.

Оба компонента препарата имеют синергическое противомикробное действие, связанное с ингибированием двух ферментов, которые катализируют последовательные реакции в биосинтезе фолиевой кислоты в микроорганизмах. Благодаря данному механизму действия "Брифесептол" (сульфаметоксазол с триметопримом) обладает бактерицидным действием уже при таких концентрациях, при которых каждая составляющая препарата в отдельности оказывает бактериостатическое действие. Поэтому препарат также часто бывает эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одной из его составляющих. Кроме того, при этом меньше вероятность формирования устойчивости микроорганизмов к препарату.

К препарату обычно чувствительны микроорганизмы с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) меньше или равной 80 мг/л, частично чувствительны микроорганизмы с МПК 80-160 мг/л.

Показано, что высокие концентрации препарата создаются в тканях легких, почек, предстательной железы, в костях, в спинномозговой жидкости, желчи. "Брифесептол" активен в отношении грамположительных микроорганизмов: кокков - Staphylococcus spp. (в том числе, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp., в том числе Sir. pneumoniae; бактерий - Corynebacterium diphtheriae;
грамотрицательных микроорганизмов: кокков - Neisseria gonohoeae; бактерий - Eschenchia coil, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Yersinia spp.. Vibrio cholerae, Haemophilus influenzae; анаэробных неспорообразующих бактерий - Bacteroides spp., Clamydia spp. Препарат активен также в отношении Toxoplasma gondi.

Устойчивыми к препарату являются Pseudomonas aeruginosa, Treponema spp., Mycoplasma spp., Mycobactenum tuberculosis, а также вирусы и грибы.

После приема внутрь триметоприм и сульфаметоксазол быстро и почти полностью всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). После однократного приема "Брифесептола" в дозе 960 мг максимальные концентрации в плазме достигаются через 1-4 час и составляют для триметоприма 1,5-3 мкг/мл и для сульфаметоксазола - 40-80 мкг/мл. Показано, что при многократном приеме каждые 12 час концентрации обеих составляющих стабилизируются в вышеуказанных пределах.

Связывание с белками плазмы составляет для сульфаметоксазола 66% и для триметоприма 42-46%. Препарат хорошо проникает в ткани. Оба компонента легко проникают через плаценту, а также в грудное молоко.

Сульфаметоксазол метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, а в процессе метаболизма триметоприма образуются оксиметаболиты, из которых активны лишь некоторые.

Около 50-70% дозы триметоприма и 10-30% дозы сульфаметоксазола выводятся в неизмененном виде. Периоды полувыведения обоих компонентов составляют в среднем 10-11 час. Оба вещества и их метаболиты выводятся в основном почками.

Обнаружено, что с возрастом у пациентов с нарушением функции почек периоды полувыведения обоих компонентов увеличиваются.

Показания к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами, в т.ч. бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого, пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, заболевания ЖКТ, бруцеллез, раневые и хирургические инфекции, скарлатина, менингит, абсцесс головного мозга, остеомиелит, сепсис, холецистит, холангит, токсоплазмоз (в составе комбинированной терапии).

Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначают по 960 мг 2 раза/сут, при длительной терапии - по 480 мг 2 раза в сутки. Детям 6-12 лет назначают по 480 мг 2 раза в сутки.

При острых инфекциях продолжительность лечения составляет 5-6 дней, при остром бруцеллезе - 3-4 нед., при брюшном тифе и паратифе - 1-3 мес. У больных с нарушениями функции почек доза препарата зависит от значения клиренса креатинина: при клиренсе более 30 мл/мин показаны средние терапевтические дозы, при клиренсе 15-30 мл/мин применяют 50% терапевтической дозы, при клиренсе меньше 15 мл/мин препарат не назначают.

Показано, что одновременное применение "Брифесептола" и тиазидных диуретиков приводит к повышению риска развития тромбоцитопении. Препарат увеличивает протромбиновое время при одновременном применении варфарина. Препарат может угнетать метаболизм фенитоина в печени, что приводит к увеличению периода полувыведения фенитоина на 39%. Препарат вытесняет метотрексат из связи с белками плазмы. У больных, получающих одновременно индометацин и "Брифесептол", возможно повышение уровня сульфаметоксазола в плазме крови.

При применении препарата возможны побочные действия:
- со стороны желудочно-кишечного тракта - тошнота, рвота, диарея;
- со стороны системы кроветворения - тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия;
- со стороны мочевыделительной системы - кристаллурия.

Противопоказания
- препарат противопоказан в период беременности;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата;
- выраженные нарушения со стороны системы кроветворения;
- период грудного вскармливания (следует решить вопрос о переводе кормления ребенка на искусственное питание);
- дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы из-за опасности гемолиза;
- тяжелые поражения паренхимы печени и выраженные нарушения функции почек.

Предлагаемое средство "Брифесептол" прошло доклиническое изучение. Исследование проводилось в сравнении с препаратом "Бисептол" (Польша).

Для регистрации УФ-спектра был использован спектрофотометр "U1trospec-11" производства LKB Biochrom. При регистрации спектров поглощения одну таблетку как опытного, так и контрольного препаратов растворяли в 10 мл дистиллированной воды с последующим фильтрованием через миллипоровский фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, затем фильтрат разводили в соотношении 1:100 дистиллированной водой.

На фиг. 1 представлен обзорный спектр поглощения раствора контрольного препарата в интервале от 200 до 300 нм. Как видно из фиг.1, выявляется один четкий пик поглощения в области 260 нм, равный 0,596 ед. оптической плотности.

На фиг.2 приведен спектр поглощения раствора опытного препарата в том же интервале (от 200 до 300 нм). На спектре также выявляется один пик поглощения на 260 нм, равный 0,579 ед. оптической плотности
Таким образом, величины пиков поглощения оптической плотности опытного и контрольного препаратов отличаются менее чем на 5%, что указывает на равенство в них концентрации всех ингредиентов, включая действующее начало.

Проведены тесты на распадаемость и растворение таблеток в соответствии с требованиями ГФ XI. Испытанию подвергали таблетки "Брифесептол 0,48 мг" и таблетки "Biseptol 480"г производства Пабъяницкого фармацевтического завода "Polfa", Польша.

Анализ теста "Распадаемость" проводили на аппарате "качающаяся корзинка" производства фирмы ERWEKA. В качестве растворителя использовали дистиллированную воду, объем растворителя 1 л, температура 37^oС.

Для проведения испытаний таблетку помещали в корзинку с диаметром отверстий сетки 2 мм. Корзинку погружали в среду растворения и проводили поступательное движение в вертикальной плоскости с частотой 60 Гц. При полном распадании таблеток прибор отключали, после чего считывались показания таймера.

Время распада опытных и контрольных таблеток приведено в табл. 1. Как следует из приведенных данных, таблетки опытной партии распадались за 4'38"±24", а контрольной партии - за 5"05"±34". Во всех случаях время распада как опытных, так и контрольных таблеток от 4 до 6 минут, что существенно меньше требования ГФ XI, согласно которым время распадаемости не должно превышать 15 минут.

Анализ теста "Растворение" проведен на приборе типа "вращающаяся корзинка" производства фирмы ERWEKA с шестью патронами. Образцы были заложены в цилиндрические сетчатые корзинки диаметром 25 мм с диаметром отверстий сетки 2 мм. Корзинки полностью погружали в среду растворения (0,01 М раствор кислоты хлористоводородной) объемом 0,5 литpa при температуре (37±1)^oС (водяная баня) и приводили во вращательное движение в горизонтальной плоскости со скоростью 100 об/мин.

Через 30 минут из всех патронов отбирали аликвоты раствора (5 мл), которые затем фильтровали через миллипоровский фильтр (диаметр пор 0,45 мкм), после чего проводили определение концентрации действующего вещества спектрофотометрическим методом при 260 нм.

Согласно табл. 2 через 30 минут растворения опытных таблеток в раствор переходит 94,5±4,6%, а контрольных таблеток - 92±5,8% действующего начала, что существенно больше требований НД, согласно которым эта величина должна быть не менее 75%.

Острая токсичность "Брифесептола" исследована на белых беспородных мышах весом 17-23 г. Препарат для введения готовили следующим образом. Таблетки растирали в фарфоровой ступке и готовили суспензию на основе 3% крахмального раствора. Суспензию вводили per os через зонд в объеме 1,0 мл.

Всего были использованы 72 нелинейные мыши массой 20±3 гр. Лабораторных животных поделили на шесть групп, по шесть животных в каждой группе. Опытный и контрольный препараты вводили в дозах 1 г/кг, 2 г/кг, 4 г/кг, 6 г/кг, 8 г/кг и 10 г/кг. Оба испытуемых препарата (и опытный, и препарат сравнения) не вызывали гибель лабораторных животных в течение 12 суток после однократного введения даже максимальной дозы в 10 г/кг, т.е. оказались нетоксичными. Однако отмечаются диспептические расстройства на высоких (более 6 г/кг) дозах как опытного, так и контрольного препаратов.

Подострую токсичность препарата изучали на белых беспородных крысах весом 180-220 г. Препараты вводили внутрижелудочно (табл 3). Лабораторных животных разделили на пять групп:
- Группа 1 - 10-кратная доза препарата Брифесептол;
- Группа 2 - терапевтическая доза препарата Брифесептол;
- Группа 3 - 10-кратная доза, препарат Бисептол
- Группа 4 - терапевтическая доза препарат Бисептол
- Группа 5 - интактные животные, физиологический раствор.

Длительность введения препаратов составляла 14 суток. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивалась по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.

После окончания введения препаратов проводили паталогоанатомическое вскрытие животных. Для светооптического анализа отбирались образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкоза, мочевина, активность аланинтрансферазы (АЛТ), аспарагинтрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрацию гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов, а также лейкоцитарную формулу.

Как показали исследования, 2-х недельное введение препаратов (табл. 4) не вызывает достоверного изменения в массе таких органов, как печень, почки, селезенка, тимус, желудок и головной мозг. В течение всего времени введения не зарегистрировано ни одного летального случая. Не было отмечено изменения состояния шерстного покрова, не наблюдали нарушения координации движений, тремора, изменения ритма и частоты дыхания, а также патологических изменений других физиологических параметров. Оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах не вызывали видимых признаков интоксикации.

Изобретение относится к области медицины. Средство содержит сульфаметоксазол и триметоприм в качестве действующих веществ и Коллидон CL, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт, 1,2-пропиленгликоль, тальк, магния стеарат и крахмал картофельный при определенных соотношениях ингредиентов. Изобретение обеспечивает широкий спектр действия средства, отсутствие токсичности, имеет хорошие аналитические и физико-химические показатели. 2 ил., 4 табл.

Антибактериальное средство, содержащее активные компоненты сульфаметоксазол, триметоприм и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ оно содержит Коллидон СL, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт, 1,2-пропиленгликоль, тальк, магния стеарат и крахмал картофельный при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Сульфаметоксазол - 40 - 75
Триметоприм - 8 - 15
Коллидон СL - 0,5 - 3,0
Поливинилпирролидон или - 2,0 - 6,0
Поливиниловый спирт - 0,2 - 0,6
1,2-Пропиленгликоль - 0,5 - 2,0
Тальк - 0,5 - 2,5
Магния стеарат - 0,5 - 1,0
Крахмал картофельный - Остальноет