ПРОТИВОГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО "БРИЗОРАЛ" Российский патент 2003 года по МПК A61K31/496 A61K9/20 

Изобретение относится к области медицины и касается противогрибкового средства на основе кетоконазола.

Кетоконазол оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие в отношении дерматофитов (Trichophyton spp.., Epidermophyton floccosum, Microsporum spp. ) и дрожжей (Candida spp., Pityroporum spp.). Механизм действия заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны грибов.

Применяют кетоконазол для лечения и профилактики микозов, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами, в том числе:
- инфекций слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта;
- хронического рецидивирующего вагинального кандидоза при отсутствии эффекта от местной терапии;
- выраженных поражениях кожи и ногтей;
- системных микозов;
- профилактики грибковых поражений у ослабленных больных.

Известна фармацевтическая композиция, в том числе в форме таблеток, содержащая в качестве действующего вещества кетоконазол (WO м.з. 94/14446, А 61 К 31/495, 1994).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является лекарственное средство "Низорал" (Справочник Ви-даль "Лекарственные препараты в России", М., 2002, изд. 8, с.Б-411). Оно выполнено в форме таблеток, действующим веществом которых является кетоконазол.

Целью настоящего изобретения является получение на основе кетоконазола отечественного лекарственного средства в форме таблеток, обладающих хорошей распадаемостью и растворением, благодаря качественному подбору вспомогательных веществ и их количественному соотношению.

Для решения поставленной задачи предложено противогрибковое лекарственное средство, названное "Бризорал". Средство выполнено в форме таблеток и содержит активное вещество кетоконазол и вспомогательные вещества - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, аэросил, магния стеарат и крахмал кукурузный - при следующем их соотношении, мас.%:
Кетоконазол - 50-80
Лактоза - 5-7,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,8-1,2
Поливинилпирролидон - 1,8-2,5
Аэросил - 0,1-0,3
Магния стеарат - Не более 1
Крахмал кукурузный - Остальное
Пример. Получение таблеток "Бризорал".

Состав на одну таблетку, г:
Кетоконазол - 0,2
Крахмал кукурузный - 0,08
Лактоза - 0,019
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,003
Поливинилпирролидон (Коллидон К 90) - 0,0066
Аэросил - 0,0007
Магния стеарат - 0,0007
Кетоконазол смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом кукурузным и проводят грануляцию, используя в качестве гранулирующей жидкости 10% раствор поливинилпирролидона. Полученный гранулят сушат, просеивают, опудривают аэросилом, магния стеаратом и таблетируют. Получают таблетки "Бризорал" со средней массой 0,31 г.

Провели изучение опытного препарата - таблеток "Бризорал" - в сравнении с таблетками "Низорал" фирмы "Janssen Pharmaceutica", Бельгия.

Провели определение спектра поглощения препаратов. На фиг. 1 представлен обзорный спектр поглощения для препарата "Низорал" в интервале длин волн от 200 до 300 нм. Пика поглощения не наблюдается. Аналогичная картина была получена для опытного препарата "Бризорал" (фиг. 2).

Тесты "Распадаемость" и "Растворение" провели в соответствии с требованиями ГФ XI (статья "Таблетки" и приложения 3 и 4 к ней).

Данные по распадаемости таблеток представлены в табл. 1. Во всех случаях время распадаемости укладывалось в пределы от 6 мин 45 с до 8 мин 22 с, что существенно меньше требований ГФ XI, согласно которым оно не должно превышать 15 мин.

Как видно из табл. 2, результаты теста "Растворение" у препаратов "Бризорал" и "Низорал" очень близки.

Проведено определение острой токсичности препаратов.

Для проведения эксперимента использовали 72 беспородных белых мыши с массой 17-23 г. Их поделили на шесть групп по шесть животных в каждой. Препараты в виде суспензии на основе 3% крахмального раствора вводили мышам per os через зонд в объеме 1,0 мл в дозах 1, 2, 3, 4 и 4,5 г/кг.

Оба препарата не вызвали гибель животных в течение 12 сут после однократного введения даже максимальной дозы препаратов в 4,5 г/кг, т. е. оказались малотоксичными. Доза в 4,5 г/кг оказалась абсолютно переносимой. Величина LD₅₀ на обоих препаратах при исследованных дозах не была достигнута.

Подострую токсичность препаратов "Бризорал" и "Низорал" изучали на беспородных белых крысах с массой 180-220 г. Препараты вводили внутрижелудочно в объемах и разведениях, указанных в табл. 3. Исходя из того, что терапевтическая доза препаратов составляет 25 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза равна 250 мг/кг, лабораторных животных разделили на пять групп:
группа 1 - 10-кратная терапевтическая доза препарата "Бризорал";
группа 2 - терапевтическая доза препарата "Бризорал";
группа 3 - 10-кратная терапевтическая доза препарата "Низорал";
группа 4 - терапевтическая доза препарата "Низорал";
группа 5 - интактные животные (физиологический раствор).

Длительность введения препаратов составляла 14 сут. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивали по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.

После окончания введения препаратов провели забой животных и их патологоанатомическое вскрытие с последующим взвешиванием органов брюшной полости и головного мозга. Для светооптического анализа отобрали образцы почек, печени, селезенки, тимуса и ткани головного мозга. Кроме того, в крови животных определили такие биохимические и гематологические параметры как общий белок, глюкоза, мочевина, активность аланинтрансаминазы (АЛТ), аспартотрансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

В продолжение всего времени введения не зарегистрировано ни одного летального случая. Оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах не вызвали статистически значимых отклонений в массе внутренних органов или других видимых признаков интоксикации. Таким образом, при оценке общетоксического действия различий между препаратами "Бризорал" и "Низорал" выявлено не было.

В табл. 4 представлены результаты определения содержания общего белка, глюкозы, мочевины, активности обеих трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови лабораторных животных. Как видно из этих результатов, достоверного отличия данных биохимических параметров между испытуемым препаратом и препаратом сравнения не отмечается ни при использовании терапевтической дозы, ни при использовании 10-кратной терапевтической дозы препаратов. Кроме того, не выявлено статистически значимых отличий этих параметров и от данных для контрольной группы лабораторных животных.

В табл. 5 приведены результаты определения концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Из результатов следует, что при сравнении препаратов "Бризорал" и "Низорал" в обеих дозах интегральные гематологические показатели у лабораторных животных существенно не отличаются. Значения исследуемых биохимических и гематологических параметров в четырех экспериментальных группах животных не имеют заметных отличий от данных для контрольной группы, где крысам вводили вместо препарата физиологический раствор.

Результаты определения лейкоцитарной формулы крови представлены в табл. 6. Из этих данных видно, что в результате введения препаратов в обеих исследованных дозах лейкоцитарная формула крови у лабораторных животных практически не меняется.

Как показали результаты патологоанатомического вскрытия, практически не удалось обнаружить патологических изменений в печени, селезенке, тимусе, почках, тканях головного мозга. Гистологический анализ показал, что опытный препарат и препарат сравнения при их введении крысам в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызвали цитоморфологических изменений в исследованных органах животных.

Проведено исследование местно-раздражающего действия препаратов. Крахмальную суспензию препаратов вводили внутрижелудочно и по состоянию слизистой желудка оценивали местно-раздражающее действие. Выявлено, что ни в контрольной группе животных, ни в опытных группах язвенных поражений слизистой не отмечалось. Единичные мелкоочаговые кровоизлияния (петехии) отмечались во всех группах крыс, их количество не зависело от дозы введенного препарата.

При микроскопическом исследовании в контрольной группе животных гистологическая картина слизистой была типична. Хорошо выражены кристы, гладкая мускулатура подслизистой прокрашена и отчетливо структурирована. Сосуды умеренно расширены. В экспериментальных группах животных при обеих дозах препаратов цитархитектоника слизистой и подслизистой желудка без выраженных патологических изменений. Гистологическая картина желудка в группах, получавших опытный препарат "Бризорал", существенно не отличалась от картины в контрольной группе крыс.

Изобретение относится к области медицины и касается противогрибкового лекарственного средства "Бризорал". Средство содержит действующее вещество кетоконазол и вспомогательные вещества - крахмал кукурузный, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпиролидон, аэросил и магния стеарат - при определенном соотношении компонентов. Лекарственное средство "Бризорал" выполнено в форме таблеток. Таблетки обладают хорошей распадаемостью и растворением, стабильным при хранении. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл.

1. Противогрибковое средство, характеризующееся тем, что оно содержит действующее вещество кетоконазол и вспомогательные вещества крахмал кукурузный, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, аэросил и магния стеарат при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
Кетоконазол - 50 - 80
Лактоза - 5 - 7,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 0,8 - 1,2
Поливинилпирролидон - 1,8 - 2,5
Аэросил - 0,1 - 0,3
Магния стеарат - Не более 1
Крахмал кукурузный - Остальное
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблеток.