ГРАНУЛЫ С ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЕВОЙ МАТРИЦЕЙ ДЛЯ ЖИРНЫХ, МАСЛЯНИСТЫХ ИЛИ КЛЕЙКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/16 A61K47/32 A61K31/4422 A61K38/55 A61J3/00 

Область изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, включающей в себя твердые гранулы с полимерной матрицей для перорального введения, включающие в себя значительные количества жирных, маслянистых или клейких (жирных/маслянистых/клейких) веществ и фармацевтически активное вещество, в качестве альтернативы - значительные количества жирных, маслянистых или клейких фармацевтически активных веществ, где новая лекарственная форма дополнительно характеризуется наличием свойств быстрого высвобождения.

Предпосылки изобретения
Во многих терапевтических областях возникла потребность включения в лекарственные формы усилителей всасывания (например сложных эфиров глицерина для увеличения всасывания гепарина или гепариновых фрагментов либо производных, как описано в WO 95/00152 Pharmacia), солюбилизирующих агентов (подобных полиэтоксилированным гидрогенизированным касторовым маслам для фелодипина, как рассмотрено в ЕР 0249587 А.В. Hässle), суспендирующих агентов (например соевого масла или фракционированного кокосового масла для оксида 1,2,4,-бензотриазина, как рассмотрено в патенте США 5597582 Sanofi) или тому подобного.

Во многих случаях вышеуказанные вещества являются жирными, клейкими или маслянистыми продуктами. Включение больших количеств таких веществ в фармацевтические лекарственные формы, как давно известно, вызывает технические проблемы. Одной из проблем являлось получение фармацевтически приемлемых сухих веществ, с которыми легко обращаться и использовать как таковые или на более поздних стадиях процесса.

Более ранние способы, которые позволяют избежать указанную проблему, включают наполнение мягких желатиновых капсул жирными, маслянистыми или клейкими веществами как таковыми, например, как описано в US 5589455 (Man Mi Pharm.), где рассмотрен концентрат для наполнения мягких желатиновых капсул, включающий в себя циклоспорин и маслянистый компонент для улучшения биодоступности.

Многие исследователи в течение многих лет описывают преимущество использования множества маленьких гранул (составная единица) в качестве лекарственной формы, касающееся их поведения in vivo, то есть касающееся, главным образом, их свойств высвобождения в желудке (например Bogentoft et. al. , J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351-5). Например, Edgar et al. (Edgar с соавторами) также описывает преимущества, полученные с использованием большого количества гранул по сравнению с простой единицей (Biopharmaceutics & Drug Disposition 1984, 5, 251-60 ). К тому же считают, что уменьшается риск местного раздражения и кумуляции нескольких доз, обусловленный сужением в пищеварительном тракте (McMahon F.G. et. al., The Lancet, 1982, Nov. 13, 1059-61).

Применение микрокапсулирования методом сложной коацервации является одним из способов избежания проблемы в соответствии с выше указанными фактами. Этот метод описан Jizomoto (Jizomoto et. al., Pharmaceutical Research vol. 10, 8, 1115-22). Способ, при котором осуществляют образование окружающего покрывающего слоя, состоящего из двух противоположно заряженных полимеров, образующих незаряженный комплекс, часто связан с техническими проблемами, касающимися, например, наслаивания, удаления остаточных реагентов, подобных отвердителям (например глутаровому альдегиду) и растворителям (например изопропанолу). Этот способ также может быть дорогостоящим в связи с многочисленными и сложными стадиями процесса, среди прочих неизбежных вещей - необходимость регулирования рН, необходимость добавления антиадгезивов, потребность в стадии разделения частиц, потребность в удалении растворителя и в экологических соображениях, касающихся обращения с растворителем, и так далее.

Ранее предлагали наполнять мягкие желатиновые капсулы маслянистым усилителем или усилителем, растворенным в масле, вместе с лекарством, вводя активное лекарство вместе с усилителями всасывания (Adusumilli et. al., US 5595758).

Посредством еще одного более усложненного способа предлагали разработать лекарственные формы, которые имеют синхронизированное контролируемое высвобождение, то есть поддерживаемое высвобождение, препараты, которые устанавливают, что два компонента появляются в месте всасывания в нужное время, то есть приблизительно одновременно. Например, в Rubinstein et al. в WO 95/34294 (Hamilton, Brook, Smith & Reynolds, P.C.) используют эродируемый гидрогель, который служит в качестве поддерживаемой пероральной системы доставки, высвобождающей лекарство и усилитель маленькими порциями в одно и то же время в течение длительного срока.

Описание изобретения
В настоящее время установлено, что система доставки лекарства в твердой сухой форме для перорального введения жирного, маслянистого или клейкого (далее ж/м/к) вещества (веществ) и фармацевтически активного вещества (веществ) или фармацевтически активного вещества (веществ), которое (которые) само (сами) по себе является (являются) ж/м/к, характеризующаяся наличием твердых гранул с полимерной матрицей, включающих в себя значительные количества ж/м/к веществ, и обладающая свойствами быстрого высвобождения, способна преодолевать недостатки, связанные с предшествующими системами, и (когда применима) способствовать одновременному введению двух компонентов.

Таким образом, согласно данному изобретению предложен принцип включения ж/м/к веществ и/или включения фармацевтически активных веществ в частицы от маленького до среднего размера, с которыми легко обращаться, относящийся к новой лекарственной форме. Изобретение также создает возможность приготовления его лекарственных систем составных единиц.

Данное изобретение ориентировано на достижение быстрого высвобождения, которое будет обеспечивать доставку лекарства и усилителя всасывания/усилителя растворимости к требуемому месту одновременно и в такой высокой концентрации, насколько возможно, и на достижение лучшего градиента концентрации, дающего высокую движущую силу и усиливающего возможности всасывания лекарства. Это достигается посредством использования твердых легкорастворимых полимеров полиэтиленгликоля, которые будут быстро растворяться в пищеварительной системе в требуемом месте.

Еще одной особенностью изобретения является наличие значительного содержания жирных, маслянистых или клейких веществ в изготовленных частицах, обеспечение локальных высоких концентраций in vivo.

Путем превращения используемого полимера из твердого состояния в жидкое состояние возможно эмульгировать или суспендировать в нем лекарство и усилители. После этой процедуры отделяют подходящую аликвотную пробу эмульсии/суспензии и снова переводят в твердое состояние. Это проделывают со всеми аликвотными пробами, обеспечивая перевод всего материала в твердое состояние. Если необходимо, эмульсии могут быть стабилизированы путем добавления поверхностно-активных веществ.

Поскольку требуется быстрое высвобождение, вся химическая обработка полимеров отвердителями находится вне объема данного изобретения.

В настоящее время установлено, что недостатки, обычно связанные с частицами, вмещающими включенные в них ж/м/к вещества, преодолены.

Включенные маслянистые вещества могут быть фармацевтически активными агентами, усилителями всасывания или солюбилизаторами, но не ограничены ими.

Подробное описание изобретения
Фармацевтические твердые гранулы с полимерной матрицей для перорального введения, включающие в себя значительные количества ж/м/к фармацевтически активного (активных) вещества (веществ) или фармацевтически активного (активных) [ж/м/к или нет] вещества (веществ) плюс такие ж/м/к вещества, со свойствами быстрого высвобождения согласно изобретению в этой патентной заявке считаются обладающими свойствами быстрого высвобождения, когда они в тесте на растворение in vitro высвобождают не менее 60 мас.% (предпочтительно 70 мас.%) фармацевтически активного вещества и ж/м/к вещества или фармацевтически активного вещества, когда фармацевтически активное вещество является ж/м/к веществом, в течение 30 минут или меньше. Расчет основан на безводных гранулах. Скорость растворения для ж/м/к веществ определяют, используя аппарат USP 2 (мешалка), работающий в режиме 100 об/мин. Среда растворения имеет температуру 37±0,5^oС. Кроме того, предъявляются требования к количеству и состоянию среды растворения, что дает возможность проанализировать для полной дозы немедленное гомогенное распределение высвобожденного ж/м/к вещества в среде.

Для конкретных ж/м/к веществ, показанных в примерах, среда, рассмотренная в каждом примере, является подходящей.

Скорость растворения для фармацевтически активных веществ определяют, используя аппарат USP 2 (мешалка), работающий в режиме 100 об/мин. Среда растворения имеет температуру 37±0,5^oС. Кроме того, предъявляются требования к количеству и состоянию среды растворения, что дает возможность проанализировать для полной дозы немедленное гомогенное распределение высвобожденного ж/м/в вещества в среде (условия оседания).

Для конкретных фармацевтически активных веществ, показанных в примерах, среда, рассмотренная в каждом примере, является подходящей.

Следует отметить, что для одного и того же препарата различные среды растворения могут быть выбраны в зависимости от свойств анализируемых веществ, то есть если в препарате присутствуют ж/м/к вещество и фармацевтически активное вещество, то в зависимости от того, какое из этих веществ подлежит анализу.

Для того чтобы обладать требуемыми свойствами управляемости, твердые полимерные гранулы, то есть частицы по изобретению, должны иметь размер от маленького до среднего, то есть средний диаметр частицы от 0,1 до 10 мм, предпочтительно то 0,25 до 3 мм. Форма гранул не ограничена сферической формой, гранулы могут быть также неправильной формы.

Значительным количеством жирного, маслянистого и/или клейкого вещества по изобретению считается от 15 до 70 мас.%, предпочтительно от 30 до 70 мас. %, наиболее предпочтительно от 40 до 70 мас.%.

Остальная часть системы доставки лекарства включает в себя активное лекарство (когда жирное/маслянистое вещество само по себе не является лекарством), полимерный матрицеобразователь и, если необходимо, поверхностно-активные вещества, воду и фармацевтически приемлемые эксципиенты, подобные, например рН-буферам, антиоксидантам, красителям или тому подобное.

Лекарства с молекулярной массой ниже 1000 дальтон, способные выдерживать более короткий период нагревания до максимального значения 60-70^oС, считаются применимыми в изобретении и могут быть использованы в качестве примера, но не ограничены пептидными лекарствами, ингибирующими тромбин, и дигидропиридиновыми соединениями. Частными примерами лекарств являются мелагатран, иногатран, алендронат, фелодипин, нифедипин и алмокалант.

Полимерные вещества, функционирующие в изобретении, являются твердыми водорастворимыми полиэтиленгликолями со средней молекулярной массой от 4000 (ПЭГ 4000) до 100000 (polyox N-10), предпочтительно от 6000 до 20000.

Полимерными веществами, функционирующими в качестве одиночных матрицеобразователей, являются полимеры полиэтиленгликолей, которые имеют молекулярную массу, находящуюся в пределах от 4000 до 20000, включая начальное и конечное значение. Примерами, не исключенными из этой группы, являются ПЭГ 4000, ПЭГ 6000 и Carbowax 20M.

Если соображения, касающиеся сохранения свойств быстрого высвобождения учтены, то в качестве матрицеобразователей также возможно использовать смеси полимеров полиэтиленгликолей с различными молекулярными массами. В этом случае данное изобретение может быть осуществлено с использованием полимеров, имеющих молекулярную массу, находящуюся в пределах от 4000 до 100000, включая начальное и конечное значение.

Для того чтобы изменить механические свойства или/и изменить свойства высвобождения матричного препарата, возможно было бы уместно включить даже некоторые жидкие полиэтиленгликоли в смеси с твердыми полиэтиленгликолями при условии, что они взяты в таких пропорциях, при которых получающиеся в результате гранулы с матрицей становятся твердыми. В таких случаях изобретение может быть осуществлено с использованием полимеров, которые имеют молекулярную массу, находящуюся в пределах от 400 до 100000, включая начальное и конечное значения. Примерами, не исключенными из этой группы, являются ПЭГ 400 и Polyox WSR N-10.

Примерами поверхностно-активных веществ являются сложные эфиры полиоксиэтиленированных сорбитанов (например Tween), сложные эфиры сорбитанов (например Span), сложные эфиры полиоксиэтилена (Myrjs, некоторые Arlatone), полиоксиэтиленированные гидрогенизированные касторовые масла (Cremophor), лаурилсульфат натрия.

Приготовление гранул с матрицей
Сначала осуществляют превращение полимера из твердого состояния в жидкое состояние, которое может быть достигнуто путем одной термообработки (например полиэтиленгликоля) или путем добавления соединений, понижающих температуру плавления, и последующей термообработки. Иногда полезно добавлять поверхностно-активные вещества, и их можно выбрать из числа любых фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ при условии, что выбор количества и соединения не повлияет на требуемые свойства растворения. Добавляют маслянистое соединение и эмульгируют. Лекарство (если оно не является маслянистым компонентом) может быть добавлено либо к маслянистой фазе либо к фазе расплавленного полимера или их комбинации и может быть растворено или диспергировано. После перемешивания подходящие аликвотные пробы суспензий/эмульсий могут быть получены несколькими методами, такими как капельный метод, распыление, метод с использованием центробежной силы с вращающимися тарелками или форсунками (Goodwin J.Т., Sommerville G.R., Chem. Technol. 74; vol. 4(10); рр. 623-626).

Путем выбора рабочего оборудования и используемых вариантов процесса будет контролироваться размер полученной капли (размер аликвотной пробы) и, таким образом, размер полученных позже застывших (и высушенных, когда требуется и подходит) частиц.

Превращение аликвотных проб/капель полимерных эмульсий/суспензий из жидкого состояния в твердое состояние обычно достигается путем застывания и может быть проведено в нерастворяющей псевдоожиженной среде, то есть в нерастворяющих газах или жидкостях. Застывание также может происходить на слое порошка.

После застывания может быть проведена сушка, если требуется и подходит.

Газы, используемые в качестве псевдоожиженной среды, включают в себя воздух, азот, гелий или другие инертные газы. Если требуется эффект быстрого застывания, используемые газы могут быть использованы охлажденными до жидкостей, например жидкий азот.

Общим требованием является требование, чтобы жидкости, используемые в зависимости от их растворяющих свойств, не растворяли полимер или любые значительные количества включенных в воплощение соединений. В качестве практического примера, как правило, нельзя брать жидкое парафиновое масло. Поэтому жидкости, которые используют, должны быть тщательно подобраны для каждого нового воплощения изобретения.

В качестве порошков для слоя порошка, на который наносятся капли, могут быть использованы порошки, которые не растворяются в попадающих на них каплях эмульсии/суспензии или на которых не адсорбируется эмульсия/суспензия и которые не влияют на свойства скорости высвобождения образованных частиц. Данным примером является кукурузный крахмал, картофельный крахмал, алюмосиликат натрия, тальк, поперечносшитый поливинилпирролидон, фосфат кальция, крахмальный гликолят натрия.

Практические примеры
Пример 1
Гранулы из полиэтиленгликоля 6000, содержащие фелодипин и Cremophor^® RH 40. Содержание Cremophor^® RH 40 составило 51 мас.% по сухой основе. Состав, г:
Фелодипин - 0,32
Cremophor^® RH 40 - 4,43
Полиэтиленгликоль 6000 - Приблизительно 4,0
Полиэтиленгликоль расплавляли в химическом стакане при температуре 50-60^oС. Жирное, клейкое вещество Cremophor^® RH 40 нагревали в отдельном стакане до достижения разжижения. В стакан вносили магнитную покрытую тефлоном мешалку. Стакан помещали на плитку с контролем подогрева и перемешивания. Фелодипин растворяли в разжиженном Cremophor^® RH 40 при умеренном перемешивании.

Расплавленный полиэтиленгликоль выливали в стакан с Cremophor^® RH 40 и фелодипином. После перемешивания образовавшуюся расплавленную смесь наносили каплями на слой порошка кукурузного крахмала и оставляли застывать до затвердевания.

Слой порошка с застывшими гранулами переносили на 0,7 мм сито и отделяли кукурузный крахмал от гранул.

Собранные гранулы анализировали в отношении растворения фелодипина, используя аппарат для растворения USP 2 (мешалка), работающий в режиме 100 об/мин. Использованная среда растворения, имеющая температуру 37^oС, представляла собой фосфатный буфер, рН 6,5, содержащий 0,4% бромида цетилтриметиламмония. Количество высвобожденного фелодипина определяли с помощью УФ-спектрометрии.

Спустя 30 минут количество растворенного фелодипина составило 95% (как среднее, n= 3) от установленного содержания. Во время растворения частицы обнаруживали визуально, и через 20 минут частицы полностью растворялись (показывая, что Cremophor^® RH 40 полностью растворился).

Пример 2
Гранулы из полиэтиленгликоля 6000 и полиэтиленгликоля 400, содержащие фелодипин и Cremophor^® RH 40. Содержание Cremophor^® RH 40 составило 41 мас.% по сухой основе. Состав, г:
Фелодипин - 0,32
Cremophor^® RH 40 - 4,43
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,8
Полиэтиленгликоль 400 - 0,2
Polyox^® N-10 - 0,1
Полиэтиленгликоль 6000 расплавляют в стакане при температуре 50-60^oС и добавляют полиэтиленгликоль 400.

В отдельном стакане жирное, клейкое вещество Cremophor^® RH 40 нагревают до достижения разжижения. В стакан вносят магнитную покрытую тефлоном мешалку. Стакан помещают на плитку с контролем подогрева и перемешивания. Фелодипин растворяют в разжиженном Cremophor^® RH 40 при умеренном перемешивании.

Расплавленную смесь полиэтиленгликолей выливают в стакан с Cremophor^® RH 40 и фелодипином. После перемешивания образовавшуюся расплавленную смесь наносят каплями на слой порошка кукурузного крахмала и оставляют застывать до затвердевания.

Слой порошка с застывшими гранулами переносят на 0,7 мм сито и отделяют кукурузный крахмал от гранул.

Пример 3
Гранулы из полиэтиленгликоля 6000, содержащие мелагатран и Akoline^® МСМ. Содержание Akoline^® MCM составило 43 мас.% по сухой основе. Состав, г:
Мелагатран - 0,26
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0
Tween^®20 - 0,6
Akoline^®MCM - 4,4
Компоненты совместно расплавляли при перемешивании с помощью магнитной покрытой тефлоном мешалки на плитке с контролем подогрева и перемешивания.

После расплавления массу наносили каплями на слой порошка кукурузного крахмала и оставляли застывать.

Приблизительно через 30 минут слой порошка с застывшими гранулами переносили на 0,5 мм сито и отделяли кукурузный крахмал от гранул.

Собранные гранулы анализировали в отношении растворения Akoline^® МСМ и мелагатрана, используя аппарат для растворения USP 2 (мешалка), работающий в режиме 100 об/мин. Использованная среда растворения, имеющая температуру 37^oС, представляла собой фосфатный буфер, рН 6,8, с добавкой 2 мМ лецитина и 5 мМ таурохолата, чтобы сделать поглощение пробы однородным. Компоненты пробы разделяли посредством жидкостной хроматографии. Количество высвобожденного Akoline^® MCM определяли, используя светорассеивающий детектор, а количество высвобожденного мелагатрана определяли посредством УФ-спектрометрии.

Спустя 30 минут количество растворенного Akoline^® MCM составило 71% (как среднее, n=2) от установленного содержания. Количество растворенного мелагатрана через 30 минут составило 97% (как среднее, n=2) от установленного содержания.

Пример 4
Гранулы из полиэтиленгликоля 6000, содержащие 48 мас.% алмокаланта по сухой основе. Состав, г:
Алмокалант - 4,63
Полиэтиленгликоль 6000 - 4,91
Полиэтиленгликоль расплавляли в стакане при температуре 50-60^oС. Расплавленный полиэтиленгликоль выливали в стакан с алмокалантом. После перемешивания образовавшуюся расплавленную смесь наносили каплями на слой порошка кукурузного крахмала и оставляли застывать до затвердевания.

Слой порошка с застывшими гранулами переносили на 1,0 мм сито и отделяли кукурузный крахмал от гранул.

Собранные гранулы анализировали в отношении растворения алмокаланта, используя аппарат для растворения USP 2 (мешалка), работающий в режиме 100 об/мин. Использованная среда растворения, имеющая температуру 37^oС, представляла собой фосфатный буфер, рН 6,8. Количество высвобожденного алмокаланта определяли с помощью УФ-спектрометрии.

Количество растворенного алмокаланта через 30 минут составило 74% (как среднее, n=2) от установленного содержания.

Пример 5
Гранулами, полученными в примере 1, наполняли твердые желатиновые капсулы номер 3. Каждую капсулу наполняли 0,15 г гранул. Это соответствовало содержанию в капсуле 5 мг фелодипина.

Сухая твердая пероральная композиция для доставки лекарства выполнена в форме множества гранул. Гранулы содержат полимерную матрицу. В полимерную матрицу включено от 15 до 70 мас.% жирного, маслянистого или клейкого вещества в сочетании с фармацевтически активным веществом или указанное количество фармацевтически активного вещества, которое само по себе является жирным, маслянистым или клейким веществом. Полимерная матрица состоит из полиэтиленгликоля или смеси полиэтиленгликолей, являющихся твердыми при температуре окружающей среды. Фармацевтически активным веществом является пептидное лекарство, ингибирующее тромбин, дигидропиридиновое лекарство или алендронат. Композиция обладает свойствами быстрого высвобождения, которое обеспечивает одновременную доставку лекарства и усилителя всасывания или усилителя растворимости к требуемому месту в высокой концентрации. Высокий градиент концентрации усиливает возможности всасывания лекарства. 2 с. и 9 з.п.ф-лы.

1. Сухая твердая композиция для доставки лекарства, включающая в себя: (1) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое вещество и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, или (2) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое фармацевтически активное вещество, отличающаяся тем, что эта композиция представлена в форме множества гранул, содержащих полимерную матрицу, состоящую из полиэтиленгликоля или смеси полиэтиленгликолей, являющихся твердыми при температуре окружающей среды, причем указанная композиция обладает свойствами быстрого высвобождения и содержит от 15 до 70 мас. % компонента (1) или (2), и где фармацевтически активным веществом является пептидное лекарство, ингибирующее тромбин, дигидропиридиновое лекарство или алендронат. 2. Композиция для доставки лекарства по п. 1, где полимерная матрица состоит из полиэтиленгликоля, имеющего мол. м. от 4000 до 20000. 3. Композиция для доставки лекарства по п. 1, где полимерная матрица состоит из смеси полиэтиленгликолей, имеющих мол. м. от 4000 до 100000. 4. Композиция для доставки лекарства по п. 1, где полимерная матрица состоит из смеси полиэтиленгликолей, имеющих мол. м. от 400 до 100000, при условии, что они взяты в таких пропорциях, что полученные в результате гранулы с полиэтиленгликолевой матрицей становятся твердыми при температуре окружающей среды. 5. Композиция для доставки лекарства по любому из пп. 1-4, где гранулы с полиэтиленгликолевой матрицей имеют размер частиц 0,1-10 мм. 6. Композиция для доставки лекарства по любому из пп. 1-5, где гранулы с полиэтиленгликолевой матрицей имеют размер частиц 0,25-3 мм. 7. Композиция для доставки лекарства по любому из пп. 1-6, где содержание жирного, маслянистого и/или клейкого вещества находится в пределах от 40 до 70 мас. %. 8. Композиция для доставки лекарства по любому из пп. 1-7, где фармацевтически активное вещество имеет мол. м. менее 1000 Да. 9. Композиция для доставки лекарства по п. 8, где фармацевтически активным веществом является мелагатран. 10. Композиция для доставки лекарства по п. 9, где фармацевтически активным веществом является фелодипин. 11. Способ приготовления сухой твердой композиции для доставки лекарства, обладающей свойствами быстрого высвобождения, включающей в себя: (1) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое вещество и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, или (2) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое фармацевтически активное вещество, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически активного вещества используют пептидное лекарство, ингибирующее тромбин, дигидропиридиновое лекарство или алендронат, при этом полиэтиленгликоль или смесь полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при температуре окружающей среды и которые будут образовывать матрицу для гранул, превращают из твердого в жидкое состояние, добавляют компонент (1) или компонент (2) в количестве от 15 до 70 мас. % и готовят эмульсию/суспензию полученной смеси, после чего подходящие аликвотные пробы/капли полученной полимерной эмульсии/суспензии превращают во множество гранул в твердом состоянии.