НОВАЯ САМОЭМУЛЬГИРУЮЩАЯСЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/216 A61K9/107 A61P29/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции в форме эмульсионного предварительного концентрата, к стандартной лекарственной форме, содержащей указанную композицию, к ее применению в терапии, а также к способу ее приготовления.

Предшествующий уровень техники

Нестероидные противовоспалительные лекарства, обычно сокращенно обозначаемые как НСПВЛ, представляют собой хорошо известные лекарства для лечения боли и воспаления. Один из основных недостатков НСПВЛ заключается в том, что они имеют тяжелые побочные действия на желудочно-кишечный тракт. Пациенты, подвергающиеся лечению НСПВЛ, такими как напроксен, в течение более длительного периода времени часто имеют проблемы, связанные с побочными действиями на желудок в желудочно-кишечном тракте.

Недавно обнаружено, что соединения НСПВЛ, высвобождающие окись азота (в дальнейшем NO-высвобождающие НСПВЛ), имеют улучшенный профиль в плане побочного действия, см., например, WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 и WO 95/30641.

NO-высвобождающие НСПВЛ представляют собой липофильные соединения с плохой растворимостью в воде. Они могут быть отнесены к классу 2 в соответствии с Биофармацевтической Системой Классификации (Biopharmaceutical Classification System), предложенной Амидоном и др. (Amidon et al., Pharm. Res. 12 (1995) pp.413-420). Лекарства этого класса характеризуются низкой растворимостью в воде, но достаточно хорошей проницаемостью. Биофармацевтическая проблема, связанная с этими соединениями, состоит в том, что их абсорбция из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может быть ограничена скоростью растворения, приводя к плохой биодоступности при пероральном введении.

В WO 95/08983 описана самоэмульгирующаяся композиция для перорального введения, которая образует микроэмульсию in situ при контакте с биологическими жидкостями. Эта композиция может быть охарактеризована как самомикроэмульгирующаяся система доставки лекарств (self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS) и содержит, по меньшей мере:

- активное соединение,

- липофильную фазу, состоящую из смеси глицеридов и сложных эфиров жирных кислот,

- поверхностно-активное вещество,

- вторичное поверхностно-активное вещество и

- гидрофильную фазу, которая образуется после приема внутрь под действием физиологической жидкости пищеварительной среды.

Настоящее изобретение отличается по нескольким аспектам от WO 95/08983 и других SMEDDS. В то время как композиции, раскрытые в WO 95/08983, образуют микроэмульсию in situ, композиции по настоящему. изобретению образуют эмульсию. SMEDDS из WO 95/08983 требует присутствия липофильной фазы для солюбилизации активного соединения. Такая липофильная солюбилизирующая фаза не требуется для настоящего изобретения, поскольку активное соединение, NO-высвобождающее НСПВЛ, способно самостоятельно составить масляную фазу эмульсии in situ. Композиции WO 95/08983 содержат inter alia вторичное поверхностно-активное вещество в дополнение к поверхностно-активному веществу. Наличие вторичного поверхностно-активного вещества не является необходимым для композиций по настоящему изобретению, что снижает токсикологическую проблему до минимума.

В ЕР 274870 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарство (НСПВЛ) и поверхностно-активное вещество, которая при пероральном введении образует мицеллы, содержащие НСПВЛ. Обнаружено, что эти мицеллы представляют собой особенно подходящую форму для введения НСПВЛ перорально, смягчая их неблагоприятные действия на желудочно-кишечный тракт. Мицеллы представляют собой агрегаты, в которых молекулы поверхностно-активного вещества, как правило, располагаются в виде сферической структуры с гидрофобной областью внутри, отгороженной в водном растворе от воды покровом из внешних гидрофильных областей. Обычно лекарство солюбилизировано в поверхностно-активном веществе. Мицеллы следует сопоставить в плане их структуры с эмульсиями, которые образуют композиции по настоящему изобретению. В то время как мицеллы представляют собой термодинамически стабильные однофазные системы (согласно правилу фаз Гиббса), в которых агрегаты обычно имеют диаметр, равный приблизительно двум длинам молекулы поверхностно-активного вещества, образующей его, то есть порядка от нескольких десятков до сотен Ангстрем, эмульсии представляют собой гораздо более крупные агрегаты, порядка от нанометров до микрометров в диаметре, состоящие из маслянистой внутренней части, которая окружена одним или несколькими слоями поверхностно-активных веществ. Эмульсии представляют собой, как правило, двухфазные системы и они термодинамически нестабильны (но могут быть кинетически стабильными). Другим основным различием между композициями из ЕР 274870 и настоящего изобретения является природа активного соединения. В то время как НСПВЛ по своей природе являются кристаллическими порошками, NO-высвобождающие НСПВЛ или смеси NO-высвобождающих НСПВЛ, используемые в настоящем изобретении, находятся в масляной форме или представляют собой терморазмягчающееся полутвердое вещество. Более того, для мицелл обычно требуется гораздо более высокое соотношение лекарство:поверхностно-активное вещество в сравнении с соотношением масло:поверхностно-активное вещество, требующимся для образования эмульсии.

Одной из уникальных особенностей NO-высвобождающих НСПВЛ является то, что многие из этих соединений представляют собой масла или терморазмягчающиеся полутвердые вещества, которые практически нерастворимы в воде. При высокой дозе NO-высвобождающих НСПВЛ, например когда доза выше, чем приблизительно 350 мг, трудно приготовить препарат в виде таблетки приемлемого размера с большим количеством масла или полутвердого вещества. Однако липофильные NO-высвобождающие НСПВЛ могут быть приготовлены в препарате в виде эмульсий типа масло-в-воде, где такое соединение составляет масляную фазу или представляет собой часть масляной фазы, которая эмульгирована в воде с помощью одного или более чем одного поверхностно-активного вещества.

В фармакокинетических исследованиях на животных неожиданно было обнаружено, что такие эмульсии NO-высвобождающих НСПВЛ типа масло-в-воде показывают гораздо лучшую биодоступность по сравнению с неэмульгированным веществом. Однако существует проблема, связанная с эмульсиями, которая состоит в том, что они являются термодинамически нестабильными и имеют низкую стабильность при длительном хранении, поскольку часто проявляют тенденцию к коалесценции, расслоению/осаждению или разделению фаз. Кроме того, они не являются удобной лекарственной формой для перорального введения, поскольку зачастую для включения одной дозы требуются большие объемы, и главной проблемой может быть неприятный горький или мыльный вкус. Наполнить эмульсиями типа масло-в-воде желатиновые капсулы inter alia невозможно, поскольку большое содержание воды в такой эмульсии несовместимо с оболочкой капсулы и могло бы растворить ее.

Сущность изобретения

Проблемы, упомянутые выше, были разрешены путем предложения новой самоэмульгирующейся системы доставки лекарств, обычно известной как SEDDS, подходящей для перорального введения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения, в форме эмульсионного предварительного концентрата, содержащей

(1) соединение формулы (I)

(2) одно или более чем одно поверхностно-активное вещество;

(3) возможно масло или полутвердый жир;

при этом указанная композиция образует in situ эмульсию типа масло-в-воде при контакте с водными средами, такими как желудочно-кишечные жидкости.

Композиция по настоящему изобретению возможно может содержать один или более чем один спирт с короткой цепью.

Данная композиция образует in situ при контакте с желудочно-кишечными жидкостями эмульсию типа масло-в-воде в виде небольших капель размером от нанометров до микронов, причем составной частью этих капель является соединение формулы (I), упомянутое выше, образующее внутреннюю часть капли, которая покрыта одним или несколькими слоями поверхностно-активного вещества. Образованная in situ эмульсия типа масло-в-воде будет обеспечивать хорошую биодоступность соединения формулы (I) при пероральном введении. Проблемы стабильности эмульсии при хранении не возникает, поскольку эмульсия не образуется до тех пор, пока предварительный концентрат не принят внутрь пациентом, то есть раньше момента введения. Возможно неприятный вкус предварительного концентрата не является проблемой, когда концентрат заключен в капсулы.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой эмульсионный предварительный концентрат во время введения пациенту. Эмульсионным предварительным концентратом могут быть наполнены разовые стандартные лекарственные формы, такие как капсулы, ампулы для питья и дозированные подушки, или он может быть альтернативно сформирован в виде других подходящих лекарственных форм, таких как жевательные мягкие пилюли и жевательные лепешки.

При контакте с водной средой, такой как желудочно-кишечные жидкости, эмульсионный предварительный концентрат превращается в эмульсию типа масло-в-воде. Таким образом, данная композиция будет образовывать in situ в желудочно-кишечном тракте (ЖК-тракте) эмульсию типа масло-в-воде. Скорость высвобождения лекарства из такой композиции определяется размером капель эмульсии in situ и полярностью капель эмульсии, причем последнее обуславливается гидрофильно-липофильным балансом (HLB) смеси лекарство/поверхностно-активное вещество, и концентрацией поверхностно-активного вещества. Как правило, малый размер капель и высокая полярность приводят к высокой скорости высвобождения лекарства (N.H.Shah et at., Int. J.Pharm. 106 (1994), pp.15-23).

Соединение формулы (I), упомянутое выше, состоит из напроксена, бутилового спейсера (spacer) и NO-высвобождающей группировки, причем указанные три составляющие связаны вместе в одну молекулу. По своей природе напроксен существует в форме порошка, тогда как вышеприведенный NO-высвобождающий напроксен формулы (I) обуславливает, благодаря спейсеру, соединение в форме масла как такового при комнатной температуре. Эта уникальная особенность дает то преимущество, что нет необходимости добавлять к эмульсионному предварительному концентрату липофильную масляную или полутвердую основу извне, поскольку это свойство присуще указанному лекарству. Вдобавок, к фармацевтической композиции могут быть добавлены фармакологически инертные масло или полутвердый жир посредством наполнителя или регулятора вязкости. Наполнитель может требоваться, чтобы увеличить точность дозировки для низких доз. Регулятор вязкости может требоваться для того, чтобы подогнать вязкость, оптимальную для наполнения композицией, например, капсул. В частности, высокоскоростное наполнение капсул жидкостью требует тщательной подгонки вязкости в пределах такого интервала, для которого на конце, соответствующем низкой вязкости, предотвращается разбрызгивание, а на конце, соответствующем высокой вязкости, предотвращается нитеобразование. Кроме того, этот интервал вязкости должен быть выбран так, чтобы дать препарат, годный для перекачки насосом. Для наполнения капсул жидкостью необходимый интервал вязкости обычно составляет от 0,1 до 25 Па·с.

Общее количество соединения формулы (I), используемое в композиции по данному изобретению, предпочтительно находится в интервале 50-1500 мг на стандартную дозу. Еще в одном предпочтительном воплощении количество соединения формулы (I), используемое в данной композиции, составляет 125-500 мг на стандартную дозу.

Выражение "стандартная доза" определено как количество активного соединения, введенное в одной капсуле с разовой дозой или растворенное в одном стакане воды.

Выражением "поверхностно-активное вещество" определены поверхностно-активные амфифильные соединения, такие как блоксополимеры. Предпочтительными поверхностно-активными веществами в соответствии с настоящим изобретением являются неионогенные поверхностно-активные вещества, например те, которые содержат полиэтиленгликольные (ПЭГ) цепи, в особенности блоксополимеры, такие как полоксамеры.

Примерами подходящих полоксамеров являются Полоксамер 407 (Pluronic F127^®); Полоксамер 401 (Pluronic L121^®); Полоксамер 237 (Pluronic F87^®); Полоксамер 338 (Pluronic F138^®); Полоксамер 331 (Pluronic L101^®); Полоксамер 231 (Pluronic L81^®); тетрафункциональный полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый блоксополимер этилендиамина, известный как Полоксамин 908 (Tetronic 908^®); Полоксамин 1307 (Tetronic 1307^®); Полоксамин 1107; полиоксиэтилен-полиоксибутиленовый блоксополимер, известный как Polyglycol BM45^®. Этот перечень предназначен только для того, чтобы дать примеры поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, и его не следует никоим образом рассматривать как исчерпывающий или ограничивающий данное изобретение.

Все поверхностно-активные вещества, описанные выше, имеются в продаже, например, у BASF, Dow Chemicals и Gattefossé.

Общее количество поверхностно-активных(ого) веществ(а) в соответствии с данным изобретением может находиться в пределах интервала 12,5-6000 мг, предпочтительно 100-500 мг. Соотношение NO-высвобождающее НСПВЛ:поверхностно-активное вещество может варьировать от 1:0,1 до 1:10, предпочтительно от 1:0,3 до 1:3.

Если к фармацевтической композиции добавляется дополнительное масло, то оно может быть любым маслом, если только оно является инертным и совместимым с материалом капсулы, а также приемлемым для использования в фармацевтических препаратах. Специалисту в данной области техники понятно, какое масло следует выбирать для планируемой цели. Примерами подходящих масел, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, являются растительные масла, такие как кокосовое масло, кукурузное масло, соевое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло и касторовое масло. Кроме того, для целей настоящего изобретения пригодными являются животные масла, такие как рыбий жир и триглицериды.

Если в качестве наполнителя для фармацевтической композиции используется полутвердый жир, он предпочтительно может быть выбран из моно-, ди- и триглицеридов, спиртов жирных кислот, таких как стеариловый спирт, Gelucires 33/01^®, 39/01^®, 43/01^®, глицерилпальмитостеарата, такого как Precirol АТ05^®. Gelucire представляет собой смесь, полученную в результате смешивания моно-, ди- и триэфиров глицерина, моно- и диэфиров ПЭГ или свободного ПЭГ.

Если в фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением используется масло или полутвердый жир, они могут служить в качестве наполнителя или регулятора вязкости.

Выражением "спирты с короткой цепью", используемым в соответствии с настоящим изобретением, в материалах данного описания определены моно-, ди- или трехатомные спирты с линейной или разветвленной цепью, имеющие 1-6 углеродных атомов. Примерами таких спиртов с короткой цепью, полезных в соответствии с данным изобретением, являются этанол, пропиленгликоль и глицерин.

Если в фармацевтическую композицию по изобретению добавлен спирт с короткой цепью, то это приводит к повышению растворимости и к тому, что требуется меньшее количество поверхностно-активного вещества.

Фармацевтической композицией по настоящему изобретению наполняют разовые лекарственные формы, пригодные для перорального введения, такие как капсулы, ампулы для питья и дозированные подушки, либо их могут приготовить в виде других подходящих пероральных лекарственных форм, таких как жевательные мягкие пилюли и жевательные лепешки.

В предпочтительном воплощении данного изобретения фармацевтической композицией наполняют твердые желатиновые капсулы, однако также могут быть использованы и капсулы из альтернативных материалов, такие как оболочки на основе метилцеллюлозы, и мягкие желатиновые капсулы.

В альтернативном воплощении данного изобретения фармацевтическая композиция может быть растворена, например, в стакане воды, что дает возможность предварительному концентрату образовать эмульсию, которая может быть принята как пероральный раствор. Композициями, предназначенными для растворения перед введением, могут быть наполнены, например, мягкие желатиновые капсулы, пластиковые или алюминиевые подушки либо пластиковые или стеклянные ампулы. В частности, эта особенность полезна для композиций, содержащих большую дозу, для которых потребовалась бы большая капсула, для пациентов, испытывающих трудности при глотании капсул, и для детей.

В предпочтительном воплощении фармацевтической композицией по настоящему изобретению наполняют капсулы. Предпочтительными капсулами являются желатиновые капсулы, которые могут быть мягкими или твердыми. Твердые желатиновые капсулы состоят из двух частей, крышечки и тела - одна подогнана под внутреннюю часть другой. Твердые желатиновые капсулы изготавливают пустыми и наполняют на отдельной операционной стадии. Мягкая желатиновая капсула представляет собой капсулу, которую изготавливают и наполняют за одну однократную операцию.

Как упомянуто выше, эмульсионный предварительный концентрат в результате контакта с жидкостями желудочно-кишечного тракта трансформируется в эмульсию типа масло-в-воде, посредством чего высвобождается активное лекарство. Таким образом, композиция будет образовывать in situ эмульсию типа масло-в-воде в желудочно-кишечном тракте (ЖК-тракте).

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно полезна при лечении боли и воспаления. Подразумевается, что термин "боль" включает ноцицептивную и невропатическую боль или их комбинации; острую, прерывистую и хроническую боль; боль при раке; мигрень и головные боли схожего происхождения, но не ограничивается этим. Подразумевается, что термин "воспаление" включает ревматоидный артрит, остеоартрит и ювенильный артрит, но не ограничивается этим.

Способы приготовления

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена главным образом следующими альтернативными способами:

I. Смешивание

Ia) Маслянистое соединение формулы (I) помещают в сосуд, добавляют твердое поверхностно-активное вещество и твердый/маслянистый жир (не обязательно). Смесь нагревают до температуры, соответствующей точке плавления эксципиентов, делая препарат текучим, тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально) и этим предварительным концентратом наполняют капсулы, подходящие для перорального введения.

Iб) Альтернативно, маслянистое соединение формулы (I) помещают в сосуд и добавляют текучее поверхностно-активное вещество. Смесь тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально) и этим предварительным концентратом наполняют капсулы, подходящие для перорального введения.

Iв) Согласно еще одному альтернативному способу, маслянистое соединение формулы (I) помещают в сосуд, добавляют тонко размолотое (размер частиц <177 мкм) твердое поверхностно-активное вещество. Жидкую смесь тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально) и этим предварительным концентратом наполняют капсулы, подходящие для перорального введения.

Iг) Согласно еще одному альтернативному способу, полутвердое/твердое поверхностно-активное вещество(а) помещают в сосуд и добавляют один или более чем один спирт. Смесь нагревают до температуры, соответствующей точке плавления эксципиентов, делая препарат текучим, и тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Добавляют маслянистое соединение формулы (I) и смесь тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Предварительным концентратом наполняют капсулы, подходящие для перорального введения.

Iд) В соответствии с еще одним альтернативным способом жидкое поверхностно-активное вещество(а) помещают в сосуд и добавляют один или более чем один спирт. Смесь тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Добавляют маслянистое соединение формулы (I) и смесь тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Этим предварительным концентратом наполняют капсулы, подходящие для перорального введения.

Для того чтобы наполнить состоящую из двух частей капсулу или мягкую желатиновую капсулу жидкостью, вязкость препарата должна находиться в определенных пределах, как определено производителем, при температуре наполнения, подходящей для процесса. Для состоящих из двух частей капсул максимальная температура наполнения составляет приблизительно 70°С. Вязкость препарата, как правило, должна лежать в интервале 50-1000 сантипуаз (=0,05-1 Па·с) при выбранной для процесса наполнения температуре. Для наполнения препаратом мягких желатиновых капсул не допускается, чтобы температура превышала 30-40°С (точная температура зависит от производителя). Препарат должен быть жидким и иметь вязкость, которая позволяет перекачивать его насосом при температуре наполнения. Для того чтобы сделать препарат жидким и имеющим приемлемую вязкость можно использовать различные добавки, например Cremophor EL^®.

II. Наполнение

Для процедуры наполнения требуется, чтобы композиция находилась в жидкой форме при температуре наполнения. Наполнение полутвердыми терморазмягчающимися композициями ввиду этого производят при температуре выше температуры разжижения. Мягкие желатиновые капсулы изготавливают и наполняют за одну операцию и они могут быть заполнены при температурах вплоть до 40°С, в то время как твердые желатиновые капсулы могут быть наполнены при температурах вплоть до 70°С. Твердые желатиновые капсулы, наполненные композициями, которые остаются жидкими при температуре хранения, требуют герметизации, например, путем нанесения желатиновой полоски, для предотвращения вытекания. Процессы наполнения жидкостью твердых желатиновых капсул и требования к продукту описаны, например, в W.J.Bowtle, Pharmaceutical Technology Europe, October 1998; V.M.Young, Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer, March 1999 и Е.Т.Coole, Pharmaceutical Technology International, September/October 1989. Использование капсул, состоящих из двух частей, позволяет загружать в одну капсулу более чем одну фазу, что может быть желательно для высвобождения би- или мультифазного лекарства (W.J.Bowtle et al., Int. J.Pharm. 141 (1996), pp.9-16). Несколько фаз загустевающего материала могут быть загружены на отдельных стадиях. Последняя фаза может быть жидкой, если требуется. Количество фаз ограничено только размером капсулы и объемом отдельных фаз. Кроме того, эта частная особенность может делать возможным регулируемое высвобождение или разделение разных лекарственных субстанций, включенных в состав препарата в одной и той же капсуле. Кроме того, капсулы могут быть подвергнуты дополнительной обработке, например нанесению энтеросолюбильного покрытия.

III. Характеристика препаратов

Для того чтобы охарактеризовать препараты, определяют время, необходимое для того, чтобы препарат образовал эмульсию типа масло-в-воде в результате контакта с жидкостью, имитирующей желудочную жидкость (simulated gastric fluid, SGF), (без ферментов) и получают характеристики образовавшейся эмульсии. SGF содержит 7 миллилитров концентрированной соляной кислоты, 2 грамма хлорида натрия и дистиллированную воду, в результате чего получается раствор с общим объемом 1 л. "Тест на образование эмульсии" проводят в пробирках (химическом стакане) с перемешиванием с использованием магнитной мешалки. Пробирку, содержащую маленький магнит, наполняют 12,5 мл SGF без ферментов, что соответствует одной десятой от среднего объема желудочной жидкости у людей, и добавляют препарат в количестве, соответствующем одной десятой от дозы активного соединения формулы (I).

Время образования эмульсии будет варьировать от 30 секунд до 15 минут в зависимости от состава препарата. Если добавлен один или более чем один спирт с короткой цепью, то время образования эмульсии будет варьировать между 2-3 секундами и 3-4 минутами. Кроме этого, с помощью лазерной дифракции (Laser Diffraction, LD) или корреляционной спектроскопии фотонов (Photon Correlation Spectroscopy, PCS) исследуют средний размер частиц образовавшейся эмульсии.

В зависимости от размера частиц может быть использован любой из двух методов.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение теперь будет описано более подробно с помощью следующих примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие данное изобретение.

Готовят следующие эмульсионные предварительные концентраты.

Пример 1

 количество [г](1) Соединение формулы (I)1000(2) Pluronic F127^®1000

Полутвердый препарат получают путем плавления 1 кг Pluronic F127^® (Полоксамер 407) нагреванием до 62°С. Расплавленное вещество тщательно перемешивают, чтобы обеспечить отсутствие каких-либо твердых частиц. К расплавленному Pluronic F127^® добавляют 1 кг соединения формулы (I) и этой смеси дают возможность достичь температуры 62°С. Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Полученным в результате жидким препаратом затем наполняют твердые желатиновые капсулы. Препарат становится полутвердым при охлаждении (в капсуле).

Характеристика

150 миллиграмм препарата помещают в 12,5 миллилитра SGF (без ферментов) и перемешивают с использованием магнитной мешалки. Получают следующие результаты:

Время образования эмульсии13 минутСредний размер частиц2-3 мкм

Вязкость измеряют с помощью плоскоконического вискозиметра Stress Tech, измерительная система С 40 4 PC, при скорости сдвига 20 с^-1. Течение является более или менее ньютоновским.

Пример 2

 количество [г](1) Соединение формулы (I)1000(2) Pluronic L121^®1000

Жидкий препарат готовят путем смешивания 1 кг жидкого поверхностно-активного вещества Полоксамер 401 с 1 кг соединения формулы (I) при комнатной температуре. Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Полученным в результате жидким препаратом затем наполняют твердые желатиновые капсулы.

Характеристика

150 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают с помощью магнитной мешалки. Получают следующие результаты:

Время образования эмульсии20 секундСредний размер частиц11 мкм

Пример 3

 количество [г](1) Соединение формулы (I)1000(2) Polyglycol BM 45^®1000(3) Натрия додецилсульфат40

Препарат получают в результате смешивания 1 кг Polyglycol BM 45^® (Полоксамин 1107), 40 граммов натрия додецилсульфата, действующего как вторичное поверхностно-активное вещество, и 1 кг соединения формулы (I). Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (проверяется визуальным контролем). Полученным в результате жидким препаратом затем наполняют твердые желатиновые капсулы.

Характеристика

150 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают с помощью магнитной мешалки. Получают следующие результаты:

Время образования эмульсии15 минутСредний размер частиц0,7 мкм

Пример 4

 количество [г](1) Соединение формулы (I)1000(2) Pluronic F127^®500(3) Cremophor EL^®500

Для наполнения полутвердым препаратом мягких желатиновых капсул температура процесса должна быть ниже 30-40°С (конкретная температура зависит от производителя). Это означает, что препарат должен быть текучим и годным для перекачки насосом при температуре ниже 30-40°С. Для получения текучего при такой температуре препарата некоторую часть поверхностно-активного вещества заменяют на Cremophor EL^®.

Расплавленное вещество готовят, как описано в Примере 1, за исключением того, что заменяют 0,5 кг поверхностно-активного вещества на то же самое количество Cremophor EL^®.

Характеристика

150 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают магнитной мешалкой. Получают следующие результаты:

Время образования эмульсии9 минутСредний размер частиц4-5 мкм

Пример 5

 количество [г](1) Соединение формулы (I)1250(2) Pluronic F127^®1500(3) Фракционированное кокосовое масло1880

Для того чтобы обеспечить хорошую точность наполнения для небольших доз препарата и свести к минимуму количество присутствующего воздуха при наполнении капсул определенного объема, активное соединение может быть доведено до объема с помощью аликвоты кокосового масла. Полутвердый препарат получают путем плавления 1,500 кг Pluronic F127^® (Полоксамер 407) нагреванием до 62°С. Расплав тщательно перемешивают, обеспечивая отсутствие каких-либо твердых частиц. К расплавленному Pluronic F127^® добавляют 1,250 кг соединения формулы (I) и 1,880 кг фракционированного кокосового масла и смеси дают достичь температуры 62°С. Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Получающимся в результате жидким препаратом затем наполняют твердые желатиновые капсулы.

Характеристика

Одну десятую часть препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают магнитной мешалкой. Получают следующие результаты:

Время образования эмульсии10 минутСредний размер частиц5 мкм

Пример 6

 количество [г](1) Соединение формулы (I)62,5(2) Полоксамер 407375(3) Фракционированное кокосовое масло312,5

Препарат готовят, как описано в Примере 5.

Характеристика

Определяют характеристики препарата, как описано в Примере 5. Получают следующие результаты:

Время образования эмульсии10 минутСредний размер частиц36 мкм

Пример 7

 количество [г](1) Соединение формулы (I)62,5(2) Полоксамер 407375(3) Фракционированное касторовое масло312,5

Препарат готовят, как описано в Примере 5.

Характеристика

Определяют характеристики препарата, как указано в Примере 5. Получают следующие результаты:

Время образования эмульсии10 минутСредний размер частиц81 мкм

Пример 8

 количество [г](1) Соединение формулы (I)3(2) Pluronic L127^®0,843(3) сорбитанмонолаурат0,282(4) глицерин0,375

Полутвердый препарат получают в результате плавления 0,843 грамма Pluronic F127^® (Полоксамер 407), 0,282 грамма сорбитанмонолаурата и 0,375 грамма глицерина путем нагревания до 62°С. Расплав тщательно перемешивают, чтобы обеспечить отсутствие каких-либо твердых частиц. К смеси добавляют 3 грамма соединения формулы (I). Смеси дают достичь температуры 62°С. Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Полученному в результате этого жидкому препарату дают охладиться до температуры 30°С и затем им наполняют мягкие желатиновые капсулы. Препарат становится полутвердым при охлаждении (в капсуле).

Характеристика

112 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают магнитной мешалкой. Получают следующий результат:

Время образования эмульсии2,5-3,5 минуты

Пример 9

 количество [г](1) Соединение формулы (I)3(2) Pluronic F127^®0,843(3) сорбитанмонолаурат0,282(4) пропиленгликоль0,375

Полутвердый препарат получают в результате плавления 0,843 грамма Pluronic F127^® (Полоксамер 407), 0,282 грамма сорбитанмонолаурата и 0,375 грамма пропиленгликоля путем нагревания до 62°С. Расплав тщательно перемешивают, чтобы обеспечить отсутствие каких-либо твердых частиц. К смеси добавляют 3 грамма соединения формулы (I). Смеси дают возможность достичь температуры 62°С. Жидкий препарат перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). Полученному в результате этого препарату дают охладиться до температуры 30°С и затем им наполняют мягкие желатиновые капсулы. Препарат остается жидким при охлаждении (в капсуле).

Характеристика

112 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают магнитной мешалкой. Получают следующий результат:

Время образования эмульсиив пределах 20 секунд

Пример 10

 количество [г](1) Соединение формулы (I)3(2) Pluronic L101^®0,506(3) сорбитанмонолаурат0,169(4) этанол0,225

Готовят жидкий препарат. Раствор из 0,506 грамма Pluronic L101^® (Полоксамер 331), 0,169 грамма сорбитанмонолаурата и 0,225 грамма этанола перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). К смеси добавляют 3 грамма соединения формулы (I) при комнатной температуре. Полученным в результате жидким препаратом наполняют мягкие желатиновые капсулы.

Характеристика

97 миллиграммов препарата помещают в 12,5 миллилитров SGF (без ферментов) и перемешивают магнитной мешалкой. Получают следующий результат:

Время образования эмульсиив пределах 20 секунд

Исследование препаратов in vivo на мини-свинках

Исследование биодоступности препаратов по настоящему изобретению проводят после перорального введения голодным мини-свинкам.

В данном исследовании используют 6 самцов мини-свинок Göttingem SPF. В начале акклиматизационного периода возраст животных составляет 4 месяца, а вес - от 7,7 до 10,1 кг. Животным не дают есть в течение 12 часов перед лечением и до тех пор, пока через 4 часа после лечения не отберут образец крови. Также, ежедневно дают в качестве корма автоклавированное сено. Дважды в день животным предлагают питьевую воду бытового качества.

Каждому животному вводят фармацевтическую композицию по изобретению, загруженную в подходящую стандартную лекарственную форму в соответствии с данным изобретением. Уровни доз составляют приблизительно 15 мкмоль/кг массы тела. Для облегчения проглатывания капсулы или соответствующей стандартной дозы дают 10 мл водопроводной воды.

Ежедневно регистрируют все видимые признаки болезненности или любые изменения поведения. Любые отклонения от нормы регистрируют в плане времени начала, продолжительности и серьезности. В ежедневное обследование здоровья включены наблюдения за консистенцией фекалий. Всех животных взвешивают по прибытии и в первый день каждого лечения.

В пробирки Vacutainer, содержащие гепарин, производят отбор образцов крови (5 мл) из яремной вены. Отбор образцов крови производят перед лечением (0) и в моменты времени 15, 30 и 45 минут, 1, 1,5, 2, 4, 7 и 24 часа после лечения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения, в форме предварительного эмульсионного концентрата, содержащей соединение формулы (I)

наряду с одним или более чем одним неионогенным поверхностно-активным веществом; при этом указанная композиция образует in situ эмульсию типа масло-в-воде при контакте с водными средами, такими как желудочно-кишечные жидкости; также данное изобретение относится к стандартной лекарственной форме, заполненной данной фармацевтической композицией, к эмульсии для перорального введения, содержащей данную фармацевтическую композицию, а также к способам лечения боли и воспаления, включающим введение пациенту данной фармацевтической композиции. Полученная композиция обладает высокой биодоступностью активного начала и превосходными самоэмульгирующими свойствами, без дополнительного добавления масляного компонента и в присутствии только небольших количеств поверхностно-активного вещества. 5 н. и 23 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения, в форме эмульсионного предварительного концентрата, содержащая

(1) соединение формулы (I)

(2) одно или более чем одно неионогенное поверхностно-активное вещество;

при этом указанная композиция образует in situ эмульсию типа масло-в-воде в виде небольших капель размером от нанометров до микрометров при контакте с водными средами, такими как желудочно-кишечные жидкости.