ПОРИСТЫЕ ЧАСТИЦЫ ГИДРОКСИАПАТИТА В КАЧЕСТВЕ НОСИТЕЛЕЙ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/14 A61K9/18 A61K31/275 A61K31/44 A61K38/55 

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей пористые неорганические частицы, соединенные со значительными количествами жирных, маслянистых или клейких (жирных/маслянистых/клейких) веществ, отличающейся тем, что она является сухой и проста в обработке, а также обладает свойствами быстрого высвобождения.

Предпосылки изобретения
Во многих терапевтических областях существует необходимость включения усилителей абсорбции (например, сложных эфиров глицерина для увеличения абсорбции гепарина или фрагментов гепарина или его производных, как описано в WO 95/00152, Фармация), солюбилизирующих агентов (таких как полиэтоксилированные гидрированные касторовые масла для фелодипина, как описано в ЕР 0249587, АВ Hassle), суспендирующих агентов (например, соевого масла или фракционированного кокосового масла для 1,2,4-бензотриазиноксида, как описано в патенте США 5597582, Sanofi) или им подобных средств в лекарственные формы для доставки лекарств.

С давних пор известно, что включение в фармацевтические лекарственные формы больших количеств жирных, маслянистых или клейких веществ вызывает технические проблемы. Одна из таких проблем заключалась в получении фармацевтически приемлемых сухих материалов, которые просты в обработке и использовании как таковые или при использовании в последующих стадиях переработки.

Прежние пути преодоления указанной проблемы включают в себя заполнение жирными/маслянистыми/клейкими веществами как таковыми мягких желатиновых капсул, как описано, например, в патенте США 5589455 (Han Mi Pharm), в котором раскрыт концентрат для заполнения мягких желатиновых капсул, содержащий циклоспорин и масляный компонент (улучшающий биологическую доступность).

Многие исследователи в течение ряда лет описывали преимущества использования в качестве лекарственной формы множества маленьких гранул (составная единица) в отношении их поведения in vivo, а именно в отношении их свойств по содействию опорожнению желудка, см., например, Bogentoft et al., J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351-5.

Другим путем преодоления указанной проблемы, в соответствии с упомянутыми выше данными, является использование микроинкапсулирования. Однако этот метод является дорогостоящим, поскольку он включает в себя много стадий, а также часто связан с трудностями при крупномасштабном производстве. Указанный метод описан, например, Luzzi в J.Pharm.Sci, 1970, 59, (10), 1367-76.

Уровень техники
Описаны (WO 94/23703 (Kabi Pharmacia AB)) изготовление пористых целлюлозных матриц и препарат в виде составной единицы, включающий в себя биоактивное вещество, содержащее частицы пористых целлюлозных матриц. Однако эта ссылка не касается проблемы манипулирования жирными, маслянистыми или клейкими веществами и не касается неорганических матриц.

Известен (ЕР 294206 (Unilever NV)) пористый сфероидальный кремнезем, обладающий определенными характеристиками, содержащий до 50% от массы SiО₂ включаемого материала, такого как, например, терапевтические агенты. Однако эта ссылка не касается проблемы манипулирования жирными/маслянистыми или клейкими веществами и не демонстрирует какого-либо достижения свойств быстрого высвобождения.

Описание изобретения
Установлено, что система доставки лекарства для перорального введения в твердой сухой форме жирного, маслянистого или клейкого вещества (веществ) и фармацевтически активного вещества (веществ) или фармацевтически активного вещества (веществ), которое само по себе является (которые сами по себе являются) жирным(и), маслянистым(и) или клейкими(и), отличающаяся тем, что она содержит пористые неорганические частицы небольшого размера, соединенные со значительными количествами жирных, маслянистых или клейких веществ, и обладает свойствами быстрого высвобождения, способна устранить недостатки, характерные для предшествующих методов. Таким образом, настоящее изобретение предлагает принцип новой лекарственной формы для включения жирных, маслянистых или клейких материалов в частицы небольшого размера, делая тем самым возможным создание для них систем в виде составной единицы. Установлено, что для достижения этой цели выгодными для использования являются высокопористые неорганические частицы.

Одним из отличительных признаков настоящего изобретения является небольшой размер пористых частиц. Этот размер находится в диапазоне от 5 до 150 мкм, предпочтительно от 20 до 100 мкм.

Другим отличительным признаком настоящего изобретения является значительное количество жирного, маслянистого или клейкого вещества. Под значительным количеством в данном описании подразумевается от 15 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 40 мас.%, наиболее предпочтительно от 30 до 40 мас. %.

Включаемыми жирными, маслянистыми или клейкими веществами могут быть, но не ограничиваться только ими, фармацевтически активные вещества, такие как алмокалант или витамин А; фармацевтически активные вещества, такие как фелодипин, мелагатран или иногатран, которые сами по себе не являются жирными, маслянистыми или клейкими, но вместе с жирным, маслянистым или клейким веществом особенно пригодны для включения в препарат; усилители абсорбции, которые являются жирными, маслянистыми или клейкими и выбраны из числа моно-, ди- или триглицеридов или их смесей, такие как Akoline^® MCM, Imvitor 308, Imvitor 742, Imvitor 928, Imvitor 988, glycerol de caprylate^®; солюбилизаторы, такие как полутвердые или жидкие неионогенные поверхностно-активные вещества, например содержащие полиэтиленгликоли, такие как сложные эфиры или простые эфиры, которые выбираются из полиэтоксилированных жирных кислот, гидроксилированных жирных кислот и жирных спиртов, и особенно из группы полиэтоксилированного касторового масла, полиоксизтиленированных гидрированных касторовых масел (Cremophors), полиэтоксилированной жирной кислоты из касторового масла или полиэтоксилированной жирной кислоты из гидрированного касторового масла, и которые известны под такими торговыми наименованиями как Cremophor^®, Myrj, Polyoxol 40 стеарат, Emerest 2675, Lipal 395 и НСО 50.

Система доставки лекарства согласно изобретению отличается также наличием свойств быстрого высвобождения, когда в тесте на растворение in vitro высвобождение в течение 30 минут или более короткого периода составляет не менее 60% (предпочтительно 70 мас.%) фармацевтически активного вещества и жирных/маслянистых/клейких веществ или лекарства, когда это лекарство представляет собой жирное, маслянистое или клейкое вещество.

Для этих жирных, маслянистых или клейких веществ скорость растворения определяют с помощью аппарата Фармакопеи США 2 (лопастного), эксплуатируемого при 100 об/мин. Среда для растворения имеет температуру 37^o. Кроме того, имеется требование относительно количества и состояния среды для растворения, которое состоит в том, что она должна обеспечивать для всей тестируемой дозы беспрепятственное гомогенное распределение высвобождаемого жирного/маслянистого/клейкого вещества в пределах этой среды.

Для конкретных жирных, маслянистых или клейких веществ, представленных в примерах, целесообразной является среда, описываемая в каждом примере.

Для лекарственных веществ скорость растворения определяют с помощью аппарата Фармакопеи США 2 (лопастного), эксплуатируемого при 100 об/мин. Среда для растворения имеет температуру 37^oС. Кроме того, имеется требование относительно количества и состояния среды для растворения, которое состоит в том, что она должна обеспечивать для всей тестируемой дозы беспрепятственное гомогенное распределение высвобождаемого лекарства в пределах этой среды (условия оседания).

Для конкретных лекарств, представленных в примерах, целесообразной является среда, описываемая в каждом примере.

Следует отметить, что если в препарате присутствует жирное, маслянистое или клейкое вещество и фармацевтически активное вещество, то в зависимости от того, какое из них будет тестироваться, для одного и того же препарата могут быть выбраны различные среды для растворения в зависимости от свойств тестируемых веществ.

Материалом пористых неорганических частиц, используемым в данном изобретении, является керамический гидроксиапатит.

Керамический гидроксиапатит отличается тем, что он имеет размер диаметра частиц в диапазоне между 5-150 мкм, предпочтительно между 20-80 мкм, номинальный диаметр пор между 5-100 мкм, предпочтительно 50-100 мкм, а площадь поверхности - между 40-50 м²/г. Керамический гидроксиапатит выпускается промышленностью, например BIO-RAD Laboratories под торговым наименованием Macro-Prep^®.

Загрузка пористых частиц
Включение жирных, маслянистых или клейких материалов в частицы может осуществляться с помощью обычных известных методов. Один из них заключается в растворении масла в подходящем растворителе и затем смешивании с материалом в виде пористых частиц и просушивании. В ином случае масло можно непосредственно смешивать с материалами в виде пористых частиц. Другой способ заключается в использовании фазового выделения из раствора, содержащего частицы, посредством добавления нерастворителя.

Пористость этих частиц составляет 50-70 (об.%), предпочтительно 62 (об. %).

При использовании в системе доставки лекарства загруженные пористые частицы могут использоваться как таковые, или ими могут заполняться капсулы, они могут прессоваться в таблетки или покрываться хорошо известными в этой области способами. Заполнение в капсулы, прессование в таблетки или покрытие должны осуществляться таким образом, чтобы свойства быстрого высвобождения существенно не изменялись. Если требуется быстрое высвобождение в тонком кишечнике, загруженные пористые частицы могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой.

Рабочие примеры
Пример 1. Частицы гидроксиапатита, содержащие фелодипин и 19,5% Cremophor^® RH 40.

Жирное/маслянистое вещество Cremophor^® RH 40 (312 мг) расплавляли при температуре приблизительно 30^oС и использовали для растворения в нем фелодипина (88 мг). Раствор выливали на 1200 мг частиц гидроксиапатита, имеющих средний диаметр 80 мкм (Macro Prep^® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories), при умеренном ручном перемешивании и перемешивание продолжали до достижения гомогенности.

Полученные частицы анализировали в отношении растворения фелодипина, используя аппарат для растворения Фармокопеи США 2 (лопастной), эксплуатируемый при 100 об/мин. Используемой средой для растворения, имеющей температуру 37^oС, являлся фосфатный буфер с рН 6,5, содержащий 0,4% бромида цетилтриметиламмония. Количество высвобожденного фелодипина определяли с помощью УФ-спектрометрии.

Через 30 минут количество растворенного фелодипина составляло 84% (в среднем, n=2) от установленного содержания.

Пример 2. Частицы гидроксиапатита, содержащие мелагатран и 37% Akoline^®.

Жирное/маслянистое вещество Akoline^® (779 мг) расплавляли при приблизительно 30^oС и использовали для растворения мелагатрана (21 мг).

Этот раствор выливали на частицы гидроксиапатита (1200 мг), имеющие средний диаметр частиц 80 мкм (Macro Prep^® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories), при умеренном перемешивании и перемешивание продолжали до достижения гомогенности.

Полученные частицы анализировали в отношении растворения Akoline^® МСМ и мелагатрана, используя аппарат для растворения 2 Фармакопеи США (лопастной), эксплуатируемый при 100 об/мин. Используемой средой для растворения, имеющей температуру 37^oС, являлся фосфатный буфер с рН 6,8 с добавками 2 мМ лецитина и 5 мМ таурохолата для того, чтобы сделать поглощение образцов гомогенным. Компоненты образца разделяли посредством жидкостной хроматографии. Количество высвобожденного Akoline определяли, используя светорассеивающий детектор, а количество высвобожденного мелагатрана определяли с помощью УФ-спектрометрии.

Через 20 минут количество растворенного Akoline^® МСМ составляло 71% (среднее, n= 2) от установленного содержания. Количество мелагатрана, растворенного через 20 минут, составляло 94% (среднее, n=2) от установленного содержания.

Пример 3. Частицы гидроксиапатита, содержащие 33,3% апмокаланта.

Маслянистое/клейкое вещество алмокалант (0,6 г при комнатной температуре) выливали на частицы гидроксиапатита (1200 мг), имеющие средний диаметр 80 мкм (Macro Prep^® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Labaratories), при умеренном ручном перемешивании и перемешивание продолжали до достижения гомогенности.

Полученные частицы анализировали в отношении растворения алмокаланта, используя аппарат для растворения Фармакопеи США 2 (лопастной), эксплуатируемый при 100 об/мин. Используемой средой для растворения, имеющей температуру 37^oС, являлся фосфатный буфер с рН 6,8. Количество высвобожденного алмокаланта определяли с помощью УФ-спектрометрии.

Через 30 минут количество растворенного алмокаланта составляло 100% (среднее, n=2) от установленного содержания.

Пример 4. Частицы гидроксиапатита, содержащие 17,4% алмокапанта.

Маслянистое/клейкое вещество алмокалант (0,35 г при комнатной температуре) выливали на частицы гидроксиапатита (1,7 г), имеющие средний диаметр 80 мкм (Macro Prep^® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories), при умеренном ручном перемешивании и перемешивание продолжали до достижения гомогенности.

Полученные частицы анализировали в отношении растворения алмокаланта, используя аппарат для растворения Фармакопеи США 2 (лопастной), эксплуатируемый при 100 об/мин. Используемой средой для растворения, имеющей температуру 37^oС, являлся фосфатный буфер с рН 6,8. Количество высвобожденного алмокаланта определяли с помощью УФ-спектрометрии.

Через 30 минут количество растворенного алмокаланта составляло 80% (среднее, n=2) от установленного содержания.

Пример 5.

Частицами, полученными в примере 1, заполняли твердые желатиновые капсулы размера 3. Каждую капсулу заполняли 190 мг частиц фелодипин/гидроксиапатит.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию новых лекарственных форм для перорального применения. Композиция, содержащая (1) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое вещество и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, или (2) по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, которое само по себе является жирным, маслянистым или клейким, находится в форме множества пористых неорганических частиц, состоящих из керамического гидроксиапатита, имеющих диаметр 20-150 мкм, номинальный диаметр пор 5-100 мкм и пористость 50-70 об.%, в которые включены указанные вещества, причем содержание компонента (1) или (2) составляет 15-40 мас.%, а молекулярная масса фармацевтически активного вещества составляет менее 1000 дальтон. Способ приготовления такой композиции заключается в смешивании 15-40 мас.% компонента (1) или (2) и указанного множество пористых неорганических частиц, состоящих из керамического гидроксиапатита. Композиция является сухой, проста в обработке и обладает свойствами быстрого высвобождения. 2 с. и 5 з.п.ф-лы.

1. Твердая композиция для доставки лекарства, обладающая свойствами быстрого высвобождения, которая содержит (1) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое вещество и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, или (2) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое фармацевтически активное вещество, отличающаяся тем, что эта композиция находится в форме множества пористых неорганических частиц, состоящих из керамического гидроксиапатита, имеющих диаметр от 20 до 150 мкм, номинальный диаметр пор от 5 до 100 мкм и пористость от 50 до 70 об.%., в которые включены указанные вещества, причем указанная композиция включает в себя от 15 до 40 мас.% компонента (1) или (2), где фармацевтически активное вещество имеет молекулярную массу менее 1000 дальтон.2. Композиция для доставки лекарства по п.1, где керамический гидроксиапатит имеет размер частиц 20-80 мкм.3. Композиция для доставки лекарства по любому из пп.1 и 2, где фармацевтически активным веществом является пептидное лекарство, ингибирующее тромбин.4. Композиция для доставки лекарства по любому из пп.1-3, где фармацевтически активным веществом является мелагатран.5. Композиция для доставки лекарства по пп.1-3, где фармацевтически активным веществом является фелодипин.6. Композиция для доставки лекарства по пп.1-3, где фармацевтически активным веществом является алмокалант.7. Способ приготовления твердой композиции для доставки лекарства, обладающей свойствами быстрого высвобождения, которая содержит (1) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое вещество и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, или (2) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое фармацевтически активное вещество, отличающийся тем, что эта композиция находится в форме множества пористых неорганических частиц, состоящих из керамического гидроксиапатита, имеющих диаметр от 20 до 150 мкм, номинальный диаметр пор от 5 до 100 мкм и пористость от 50 до 70 об.%, в которые включены указанные вещества, причем указанная композиция включает в себя от 15 до 40 мас.% компонента (1) или (2), где фармацевтически активное вещество имеет молекулярную массу менее 1000 дальтон, при этом смешивают от 15 до 40 мас.% компонента (1) или (2) и указанное множество пористых неорганических частиц, состоящих из керамического гидроксиапатита.