ПРОТИВОГРИБКОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИТРАКОНАЗОЛ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/496 A61K31/4196 A61K33/42 A61K9/48 A61P31/10 

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции итраконазола для перорального введения, обладающей улучшенной биодоступностью итраконазола, и к способу получения такой композиции.

Предпосылки изобретения
Итраконазол, представляющий собой соединение триазола, как известно, обладает отличной противогрибковой активностью. Однако биодоступность перорально вводимого итраконазола очень низкая, поскольку он имеет очень низкую растворимость в воде, менее 1 мкг/мл, и остается неионизированным в желудочном соке из-за его значения рКа, равного 3,7. Кроме того, известно, что степень биодоступности перорально вводимого итраконазола широко варьирует у разных индивидуумов и зависит от других факторов, таких как употребленных в пищу продуктов.

В международной публикации РСТ WO 85/02767 и патенте США 4764604 раскрывается способ повышения растворимости итраконазола путем применения соединения итраконазола, включающего циклодекстрин. Однако недостатками этого способа являются то, что возрастающее повышение растворимости итраконазола является только маргинальным и необходимы различные сложные препаративные процедуры.

В недавно опубликованной международной патентной заявке РСТ WO 94/05263 раскрыт препарат в форме шариков с покрытием, где сердцевину, выполненную из фармацевтически инертных или нейтральных сахарозы, декстрина, крахмала и т. п. , покрывают смесью итраконазола и гидрофильного полимера, а затем на полученные гранулы снова наносят полимерное покрытие, например, из полиэтиленгликоля. Такой препарат в форме шариков с покрытием коммерчески доступен от Janssen Pharmaceutica (Beerse, Belgium) под торговой маркой Sporanox^® в форме капсул. Однако способ получения указанного препарата является очень сложным из-за того, что шарики со средним размером лишь 600-700 мкм имеют тенденцию к агломерации в процессе изготовления.

В международной публикации РСТ WO 97/44014 раскрыта твердая дисперсия итраконазола в водорастворимом полимере, которую получают, подвергая смесь итраконазола и водорастворимого полимера экструзии в расплаве при температуре в пределах от 245 до 265^oС. Такую твердую дисперсию описывают как обладающую улучшенной биодоступностью итраконазола, не зависящей от принятой пищи, и она является коммерчески доступной от Janssen Pharmaceutica (Beerse, Belgium) под торговой маркой Sporanox^® в форме таблеток. Однако способ получения твердой дисперсии затруднен тем, что имеются трудности контроля различных переменных процесса, и биодоступность итраконазола in vivo, достигаемая с такой дисперсией, все же остается низкой.

Следовательно, существует потребность в разработке пероральной композиции итраконазола, обладающей улучшенной биодоступностью in vivo.

Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения, следовательно, является обеспечение улучшенной композиции для перорального введения, включающей итраконазол.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения указанной композиции для перорального введения.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечивается противогрибковая композиция для перорального введения, включающая полученную расплавом смесь итраконазола и фосфорной кислоты, фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество.

Краткое описание чертежей
Указанные выше и другие объекты и характерные признаки настоящего изобретения будут очевидными из представленного ниже описания изобретения со ссылкой на прилагаемый чертеж, который демонстрирует биодоступность препарата итраконазола по изобретению и коммерчески доступного препарата итраконазола.

Подробное описание изобретения
Повсеместно в данном описании твердое вещество, полученное путем осуществления стадий сплавления итраконазола с фосфорной кислотой с образованием расплава и охлаждения этого расплава, будет называться полученной расплавом смесью итраконазола и фосфорной кислоты. Такая смесь имеет температуру плавления, которая намного ниже температуры плавления итраконазола, и растворимость итраконазола из такой смеси в водном растворе значительно повышается в сравнении с твердым итраконазолом, с последующим повышением биодоступности итраконазола in vivo.

Весовое соотношение итраконазола и фосфорной кислоты в полученной расплавом смеси по настоящему изобретению находится в пределах от 1:0,1 до 1:10, предпочтительно от 1:0,5 до 1:5.

Композиция по изобретению, включающая полученную расплавом смесь итраконазола и фосфорной кислоты, может содержать фармацевтически приемлемый носитель, такой как лактоза, декстрин, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, гидрооксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись кремния, гидроталькит, силикат алюминия-магния, гидроксид алюминия, силикат алюминия, метасиликат алюминия-магния, бентонит и их смесь.

Противогрибковая композиция для перорального введения по настоящему изобретению может дополнительно включать поверхностно-активное вещество, которое способствует смачиванию полученной расплавом смеси итраконазола и фосфорной кислоты в водной среде. Примеры поверхностно-активных веществ включают:
(1) полиоксиэтилен гликолированные натуральные или гидрированные растительные масла, такие как полиоксиэтилен гликолированное натуральное или гидрированное касторовое масло (Cremophor^®, BASF),
(2) сложные эфиры полиоксиэтилена-сорбитана-жирной кислоты, где жирная кислота является моно- или трилауриновой, пальмитиновой, стеариновой или олеиновой кислотой (Tween^®, ICI),
(3) сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, такие как сложные эфиры полиоксиэтилена и стеариновой кислоты (Myrj, ICI),
(4) блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена (Poloxamer^®, BASF),
(5) диоктилсульфосукцинат натрия или лаурилсульфат натрия,
(6) фосфолипиды,
(7) сложные эфиры пропиленгликоля и моно- или ди-жирной кислоты, такие как пропиленгликольдикаприлат, пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат, сложный диэфир пропиленгликоля и каприловой-каприновой кислоты (Miglyol^® 840, ls),
(8) продукты переэтерификации триглицеридов натуральных растительных масел и полиалкиленовых многоатомных спиртов (Labrafil^® , M, Gattefosse),
(9) моно-, ди- или моно/диглицериды, такие как моно- и диглицериды каприловой/каприновой кислоты (Imwitor^®, ls) и
(10) сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты, такие как монолауриловый, монопальмитиловый и моностеариловый сложные эфиры сорбитана (Span^®, ICI).

Из вышеуказанных ПАВ в настоящем изобретении предпочтительно используют полиоксиэтилен гликолированные натуральные или гидрированные растительные масла, сложные эфиры полиоксиэтилена-сорбитана-жирной кислоты и блок-сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена.

Кроме того, в соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения, обеспечивается способ получения композиции по изобретению, включающий (а) смешивание итраконазола и фосфорной кислоты, (b) нагревание смеси до температуры в пределах 100-170^oС с получением гомогенной расплавленной смеси, (с) добавление к полученной смеси фармацевтически приемлемого носителя и ПАВ, (d) охлаждение полученной смеси с получением твердого вещества и (е) измельчение полученного твердого вещества в порошок.

Альтернативно, композицию по изобретению можно получить с использованием органического растворителя, например, этанола, метиленхлорида и хлороформа. Конкретно, итраконазол смешивают с фосфорной кислотой и к полученной смеси добавляют небольшое количество органического растворителя для получения раствора. Затем добавляют фармацевтически приемлемый носитель и ПАВ и полученный раствор нагревают для выпаривания растворителя, а затем охлаждают с получением твердого вещества, которое затем измельчают в порошок.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть представлена в виде различных фармацевтических препаратов, например, в виде порошка, гранул, таблеток, препарата с покрытием и жидкого препарата, используя для этого обычные процедуры. Например, твердые капсулы можно получить путем добавления к фармацевтической композиции смазывающего вещества и других фармацевтических добавок, переработки смеси в порошок или гранулы и заполнения этим порошком или гранулами твердых желатиновых капсул; таблетки - путем добавления к фармацевтической композиции подходящей добавки и таблетирования смеси; жидкий препарат - путем растворения фармацевтической композиции в воде и препарат с покрытием - путем нанесения раствора фармацевтической композиции в виде покрытия на частицы в виде сахарных шариков, таких как Nonpareil^® (Edward Mendell Co., UK).

Как описано выше, композиция по изобретению, включающая полученную расплавом смесь итраконазола и фосфорной кислоты, обеспечивает замечательно высокую биодоступность итраконазола in vivo. Кроме того, способ по изобретению получения противогрибковой композиции по изобретению, включающей итраконазол, обладает преимуществами по сравнению со способами предшествующего уровня техники, которые заключаются в том, что при более низкой температуре процесса получают более высокую производительность.

Приведенные ниже примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.

Указанные ниже проценты, определяющие содержание твердого вещества в твердой смеси, жидкого вещества в жидкости и твердого вещества в жидкости, даны в расчете мас./мас., об./об. и мас./об., соответственно, если не указано иное.

Пример 1: Получение твердых капсул
Твердые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов:
- Количество (мг/капсула)
Итраконазол - 100
Фосфорная кислота 85% - 150
Poloxamer^® 407 - 30
Cremophor^® RH40 - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 20
Гидроталькит - 70
Двуокись кремния - 20
Итраконазол и фосфорную кислоту смешивают и смесь нагревают до 160^oС с получением расплавленной смеси. Смеси дают охладиться и в это время добавляют другие ингредиенты, за исключением двуокиси кремния. Затем полученную смесь охлаждают до комнатной температуры с получением полученного расплавом твердого вещества. Это твердое вещество смешивают с двуокисью кремния, размельчают в порошок и заполняют им твердые желатиновые капсулы.

Пример 2: Получение твердых капсул
Твердые капсулы получают при помощи процедуры Примера 1, используя следующие ингредиенты:
- Количество (мг/капсула)
Итраконазол - 100
Фосфорная кислота 85% - 100
Poloxamer^® 407 - 30
Tween^® 80 - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 20
Гидроталькит - 70
Двуокись кремния - 20
Пример 3: Получение твердых капсул
Твердые капсулы получают при помощи процедуры Примера 1, используя следующие ингредиенты:
- Количество (мг/капсула)
Итраконазол - 100
Фосфорная кислота 85% - 100
Poloxamer^® 407 - 30
Cremophor^® RH40 - 10
Гидроталькит - 100
Двуокись кремния - 20
Пример 4: Получение твердых капсул
Твердые капсулы получают при помощи процедуры Примера 1, используя следующие ингредиенты:
- Количество (мг/капсула)
Итраконазол - 100
Фосфорная кислота 85% - 150
Tween^® 80 - 20
Cremophor^® RH40 - 10
Гидроталькит - 70
Двуокись кремния - 20
Пример 5: Получение твердых капсул
Твердые капсулы получают при помощи процедуры Примера 1, используя следующие ингредиенты:
- Количество (мг/капсула)
Итраконазол - 100
Фосфорная кислота 85% - 50
Poloxamer^® 407 - 40
Cremophor^® RH40 - 20
Гидроталькит - 70
Двуокись кремния - 20
Пример 6: Получение твердых капсул
Твердые капсулы получают при помощи процедуры Примера 1, используя следующие ингредиенты:
- Количество (мг/капсула)
Итраконазол - 100
Фосфорная кислота 85% - 150
Poloxamer^® 407 - 30
Cremophor^® RH40 - 10
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 20000 - 150
Двуокись кремния - 20
Пример 7: Получение твердых капсул
Твердые капсулы получают, используя следующие ингредиенты:
- Количество (мг/капсула)
Итраконазол - 100
Фосфорная кислота 85% - 100
Этанол - 500
Poloxamer^® 407 - 100
Cremophor^® RH40 - 50
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 20000 - 200
Итраконазол и фосфорную кислоту смешивают и добавляют к полученной смеси этанол для получения раствора. Добавляют другие ингредиенты и полученный раствор нагревают до 100^oС для выпаривания этанола и затем охлаждают до комнатной температуры с получением твердого вещества. Твердое вещество измельчают в порошок и заполняют им твердые желатиновые капсулы.

Пример 8: Препарат твердых капсул, содержащих шарики с покрытием
Твердые капсулы, содержащие шарики с покрытием, получают, используя следующие ингредиенты:
- Количество (мг/капсула)
Итраконазол - 100
Фосфорная кислота 85% - 200
Этанол - 500
Poloxamer^® 407 - 100
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 20000 - 100
Cremophor^® RH40 - 20
Сахарные шарики - 400
Смесь, содержащую другие ингредиенты, помимо этанола, получают в соответствии с процедурой Примера 7 с использованием половины необходимого количества ПЭГ 20000. Полученной смесью равномерно покрывают сахарные шарики, а затем их покрывают оставшейся частью ПЭГ 20000. Полученными таким путем сахарными шариками с покрытием заполняют твердые желатиновые капсулы.

Сравнительный пример: Получение твердых капсул
Твердые капсулы получают с использованием процедуры Примера 1, за исключением того, что не используют фосфорную кислоту, а используют следующие ингредиенты:
- Количество (мг/капсула)
Итраконазол - 100
Poloxamer^® 407 - 30
Cremophor^® RH40 - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 20
Гидроталькит - 70
Двуокись кремния - 20
Пример испытания 1: Испытание растворимости
Определяли скорость растворения итраконазола для препаратов по изобретению, указанных в Примерах 1-3; препарата Сравнительного Примера; капсул Sporanox^®; и таблеток Sporanox^® (Janssen Korea), в соответствии с методом испытания растворимости II (метод смешивания при помощи лопастного устройства), описанным в главе "Общие методы испытаний" Фармакопеи Кореи, при условиях, перечисленных ниже:
Прибор для испытания: Erweka DT80 (Erweka, Germany).

Растворы для испытания: 900 мл 0,1 н. НСl.

Температура растворов для испытания: 37±0,5^oC.

Скорость вращения: 100±4 об/мин.

Аналитический метод: жидкостная хроматография
- колонка: Cosmosil C18 (150 мм • 4,6 мм; Nacalai tesque, Japan),
- подвижная фаза:ацетонитрил/фосфатный буфер (рН 7,0)=60:40,
- скорость потока: 1,2 мл/мин,
- детектор: УФ 255 нм,
- вводимый объем: 10 мкм.

Количество растворенного итраконазола представлено в виде кумулятивного количества итраконазола, элюированного в течение 45 мин, и результаты показаны в таблице.

Как можно видеть из таблицы, препараты по примерам 1-3 демонстрируют значительно более высокие уровни итраконазола, который был растворен, по сравнению с препаратами Сравнительного Примера и капсулами Sporanox^®. Эти результаты доказывают, что солюбилизация итраконазола в воде значительно повышается с использованием представленной в данном изобретении полученной расплавом смеси итраконазола и фосфорной кислоты.

Кроме того, несмотря на то, что таблетки Sporanox^® демонстрируют высокий уровень растворенного итраконазола, сопоставимый с уровнем растворимости Примеров 1-3, способ получения препаратов по изобретению значительно проще и имеет более высокую производительность по сравнению со способом получения таблеток Sporanox^®. Кроме того, биодоступность итраконазола in vivo в таблетках Sporanox^® значительно ниже в сравнении с композицией по настоящему изобретению, как это показано в Примере испытания 2.

Пример испытания 2: Испытание абсорбции in vivo
Для исследования биодоступности итраконазола, содержащегося в препаратах по настоящему изобретению, испытания абсорбции in vivo осуществляли следующим путем.

Тридцать крыс Sprague-Dawly возраста 14-15 недель, каждая весом около 300 г голодали в течение 48 ч, в то же время они получали свободный доступ к воде, а затем их разделяли на две группы по 10 крыс в каждой.

Двум группам крыс перорально вводили препарат по Примеру 1 настоящего изобретения и таблетки Sporanox^®,, соответственно, при дозе 20 мг итраконазола/кг веса тела крысы. Образцы крови брали непосредственно из сердца крыс перед введением препарата и через 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения и отделяли от них сыворотку.

К каждому образцу сыворотки объемом 500 мкл добавляли 50 мкл внутреннего стандартного раствора (метанольный раствор, содержащий 500 мкг/мл нитрата эконазола) и 200 мкл 1М карбонатного буфера (рН 10,0). Добавляли 7 мл растворителя для экстракции (н-гептан:изоамиловый спирт=9:1) и полученную смесь встряхивали при скорости 80 об/мин с получением экстракта. Экстракт центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин, и растворитель выпаривали в атмосфере азота при температуре 50^oС. К полученному остатку добавляли 200 мкл 0,05%-ного раствора триэтиламина и 65%-ного водного ацетонитрила и полученную смесь подвергали ВЭЖХ при следующих условиях:
- колонка: Inertsil ODS2 (250 мм • 4,6 мм; 5 мкм; GL science, Japan);
- подвижная фаза: 65% водный раствор ацетонитрила, содержащий 0,05% триэтиламина;
- детектор: УФ 258 нм;
- скорость потока: 1,2 мл/мин;
- вводимый объем: 100 мкм.

Результат, представленный на чертеже, показывает, что биодоступность итраконазола, наблюдаемая для препарата по настоящему изобретению, намного выше в сравнении с таблетками Sporanox^®..

Хотя изобретение было описано со ссылкой на его конкретные воплощения, как указано выше, необходимо понимать, что специалисты в данной области могут осуществлять различные модификации и изменения настоящего изобретения, которые также входят в объем настоящего изобретения, как это определено прилагаемой формулой изобретения.

Композиция включает полученную расплавом смесь итраконазола и фосфорной кислоты, фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество. Массовое соотношение итраконазола и фосфорной кислоты в полученной расплавом смеси составляет 1:0,1 - 1:10. Композиция обеспечивает повышенную растворимость итраконазола в водном растворе из полученной расплавом смеси по сравнению с твердым итраконазолом с последующим повышением биодоступности итраконазола in vivo. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

1. Противогрибковая композиция для перорального введения, включающая полученную расплавом смесь итраконазола и фосфорной кислоты, фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество, при этом массовое соотношение итраконазола и фосфорной кислоты в полученной расплавом смеси составляет 1: 0,1-1: 10. 2. Противогрибковая композиция по п. 1, в которой фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, включающей лактозу, декстрин, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись кремния, гидроталькит, силикат алюминия-магния, гидроксид алюминия, силикат алюминия, метасиликат алюминия-магния, бентонит и их смесь. 3. Противогрибковая композиция по п. 1, в которой поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей полиоксиэтилен гликолированные натуральные или гидрированные растительные масла, сложные эфиры полиоксиэтилена-сорбитана-жирной кислоты, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирной кислоты, блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурилсульфат натрия, фосфолипиды, сложные эфиры пропиленгликоля и моно- или дижирной кислоты, продукты переэтерификации триглицеридов натуральных растительных масел и полиалкиленовых многоатомных спиртов, моноглицериды, диглицериды, моно/диглицериды и сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты. 4. Способ получения противогрибковой композиции по п. 1, включающий (а) смешивание итраконазола и фосфорной кислоты, (b) нагревание смеси до температуры в пределах от 100 до 170^oС с получением гомогенной расплавленной смеси, (с) добавление к полученной смеси фармацевтически приемлемого носителя и поверхностно-активного вещества, (d) охлаждение расплавленной смеси с получением твердого вещества, (е) измельчение твердого вещества в порошок.