ГРАНУЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1999 года по МПК A61K9/16 A61K9/50 A61K31/415 

Данное изобретение относится к новой композиции противогрибковых препаратов, обладающих низкой растворимостью в водных средах, к способу получения указанной композиции и к фармацевтическим лекарственным формам для перорального применения, которые содержат указанную новую композицию.

Разработка эффективных фармацевтических композиций азольных противогрибковых препаратов, таких как, например, итраконазол и саперконазол, значительно затруднено тем, что указанные противогрибковые препараты очень плохо растворимы в воде. Растворимость и биологическую доступность указанных соединений можно увеличить путем образования комплексов с циклодекстринами или их производными, как описано в WO 85/02767 и US -4.764.604. Тем не менее, все еще существует важная необходимость в композициях противогрибковых препаратов с хорошей биологической доступностью для перорального применения.

Итраконазол, или (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил-) -2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] -метокси]фенил] -1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3H-1,2,4-триазол -3-он, является противогрибковым соединением широкого спектра, разработанным для перорального, парентерального и местного применения, и описан в US-4.267.179. Его дифторзамещенныйаналог,саперконазол,или(±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил-) -2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] -метокси]фенил] -1-пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-2-(1-метоксипропил)-3H-1,2,4- триазол-3-он, обладает улучшенной активностью по отношению к Aspergillus spp. и описан в US-4.916.134.

Неожиданно было обнаружено то, что введение плохорастворимых противогрибковых препаратов в гидрофильные полимеры и нанесение этой смеси в виде покровной пленки на множество малых гранул приводит к композиции с хорошей биологической доступностью, которую удобно производить и которая пригодна для получения фармацевтических лекарственных форм для перорального применения.

В частности, настоящее изобретение касается гранул, включающих (а) центральное ядро округлой или сферической формы, (б) покрывающую пленку из гидрофильного полимера и противогрибкового препарата и (в) слой уплотняющего полимерного покрытия, и отличающихся тем, что ядро имеет диаметр от около 600 до около 700 мкм (25 - 30 меш).

Гранулы, которые можно получить из ядер размером 25 - 30 меш, включают по весу на основе общего веса ядра приблизительно: (а) 20 - 60% материала ядра, (б) 25 - 50% гидрофильного полимера, (в) 10 - 25% противогрибкового препарата и (г) 2 - 5% полимера, образующего уплотняющее покрытие.

Существенно важен конкретный размер ядер. С одной стороны, если ядра слишком большие, для наложения лекарственного покрывающего слоя доступна меньшая площадь поверхности, что приводит к более толстым покрывающим слоям. Это обстоятельство вызывает проблемы в процессе производства, поскольку для уменьшения содержания остатков растворителя в покрывающем слое требуется интенсивная стадия осушки. Условия интенсивной осушки могут отрицательно влиять на растворение лекарства из гранул и поэтому должны чрезвычайно хорошо контролироваться во время процесса производства. С другой стороны, малые ядра обладают большей суммарной поверхностью, доступной для покрытия, что приводит к более тонким покрывающим слоям. Вследствие этого для уменьшения остаточного содержания растворителя можно использовать гораздо менее интенсивную стадию осушки. Однако слишком маленькие ядра, то есть с размером 30 - 35 меш, обладают тем недостатком, что они проявляют значительную склонность к агломерации во время процесса нанесения покрытия. Поэтому оптимальным является размер ядер 25 - 30 меш, при котором процесс производства не затруднен ни агломерацией, ни стадией интенсивной осушки.

Для использования в качестве ядер гранул по настоящему изобретению подходят много материалов, при условии, что они фармацевтически приемлемы и обладают надлежащими размерами (около 25 - 30 меш) и твердостью. Примерами таких материалов являются полимеры, например пластические смолы, неорганические вещества, например кремнезем, стекло, гидроксиапатит, соли (хлорид натрия или калия, карбонат кальция или магния) и т.п., органические вещества, например активированный уголь, кислоты (лимонная, фумаровая, винная, аскорбиновая и т.п.), а также сахариды и их производные. Особенно подходящими материалами являются сахариды, такие как сахара, олигосахариды, полисахариды и их производные, например глюкоза, рамноза, галактоза, лактоза, сахароза, маннит, сорбит, декстрин, мальтодекстрин, целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, крахмалы (маисовый, рисовый, картофельный, пшеничный, тапиоковый) и подобные сахариды.

Особенно предпочтительный материал, пригодный для использования как ядра гранул по настоящему изобретению, представляют сахарные шарики размером 25 - 30 меш (NE XVII, p 1989), которые состоят на 67,5 - 91,5% (в/в) из сахарозы, а остаток представляет крахмал и, возможно, декстрины и которые являются фармацевтически инертными или нейтральными.

Покрывающий лекарственный слой предпочтительно включает гидрофильный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (MethoceI^®, Pharmacoat^®), метакрилат (EudragitE^®), гидроксипропилцеллюлоза (KIuceI^®) или поливидон. Предпочтительно используют гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости, т. е. около 5 мПа•с, например гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 5 мПа•с. Предпочтительными противогрибковыми средствами для использования в качестве лекарства в покрывающем лекарственном слое являются липофильные азольные противогрибковые средства, в частности итраконазол и саперконазол. Оптимальные результаты по растворению получаются, когда используют отношение (в/в) лекарство: полимер от около 1:1 до около 1:2, предпочтительно около 1:1,5. В покрывающем лекарственном слое лекарственное вещество присутствует в твердом диспергированном или растворенном состоянии, что можно подтвердить дифференциальной сканирующей калориметрией.

Слой полимерного уплотняющего покрытия наносят на покрытые лекарством ядра для предотвращения слипания гранул, что может иметь нежелательный эффект сопутствующего уменьшения скорости растворения и биологической доступности. Предпочтительно в качестве слоя полимерного уплотняющего покрытия использовать тонкий слой полиэтиленгликоля (ПЭГ), в частности полиэтиленгликоля 20000.

Предпочтительные гранулы содержат приблизительно : (а) 26 - 38% сахара, (б) 32 - 33% гидроксипропилмитилцеллюлозы 2910 5 мПа•с, (в) 21 - 22% итраконазола или саперконазола и (г) 3 - 4% полиэтиленгликоля 20000.

Кроме того, гранулы по настоящему изобретению могут дополнительно содержать различные добавки, такие как загустители, смазки, поверхностно-активные вещества, консерванты, комплексообразующие и хелатирующие агенты, электролиты или иные активные ингредиенты, например противовоспалительные средства, антибактериальные средства, дезинфицирующие средства или витамины.

Гранулы по настоящему изобретению могут быть удобно переведены в различные фармацевтические лекарственные формы. Подходящие лекарственные формы содержат эффективное по противогрибковому действию количество вышеописанных гранул. Предпочтительно гранулами заполняют капсулы из жесткого желатина так, чтобы из одной лекарственной формы было доступно, например, 50 или 100 мг активного ингредиента. Например, капсулы из жесткого желатина размера 0 пригодны для использования гранул, содержащих по весу 20 - 25% интраконазола или саперконазола, что эквивалентно около 100 мг активного ингредиента.

Гранулы по настоящему изобретению удобно получать следующим образом. Приготовляют раствор для покрытия лекарством путем растворения надлежащих количеств противогрибкового средства и гидрофильного полимера в подходящей системе растворителей. Подходящая система растворителей включает смесь хлористого метилена и спирта, предпочтительно этанола, который может быть денатурирован, например, бутаноном. Указанная смесь должна содержать не менее 50% по весу хлористого метилена, который выступает в качестве растворителя для лекарственного вещества. Поскольку гидроксипропилцеллюлоза не растворяется в хлористом метилене полностью, необходимо добавить по меньшей мере 10% спирта. Предпочтительно в растворе для нанесения покрытия использовать относительно низкое отношение хлористый метилен/спирт, например, в диапазоне от 75/25 (в/в) до 55/45 (в/в), в особенности около 60/40 (в/в). Количества твердых веществ, то есть противогрибкового средства и гидрофильного полимера, в растворе для нанесения лекарственного покрытия могут быть в диапазоне от 7 до 10% (в/в) и предпочтительно составлять около 8%.

Удобно проводить процесс нанесения лекарственного покрытия на ядра с размером 25 - 30 меш в грануляторе с псевдоожиженным слоем (например, типа Глатта WSG-30), оборудованным вставкой для придонного распыления (например, 18-дюймовой вставкой Вюрстера). Очевидно то, что параметры процесса будут зависеть от используемого оборудования.

Скорость распыления следует внимательно регулировать. Слишком малая скорость распыления может вызвать определенную распылительную сушку раствора для покрытия лекарством и привести к потере продукта. Слишком высокая скорость распыления вызовет излишнее смачивание с последующей агломерацией. Поскольку агломерация является наиболее серьезной проблемой, вначале можно использовать более низкие скорости распыления, которые увеличивают по мере протекания процесса нанесения покрытия и увеличения размеров гранул.

Давление распыляющего воздуха, с помощью которого наносится раствор для покрытия лекарством, также влияет на проведение нанесения покрытия. Низкое давление распыляющего воздуха приводит к образованию более крупных капель и к повышенной тенденции к агломерации. Высокое давление распыляющего воздуха могло бы, как думается, вызвать риск распылительной сушки раствора лекарства, однако было найдено, что это не является проблемой. Следовательно, давление распыляющего воздуха может быть установлено на почти максимальных уровнях.

Объем псевдоожижающего воздуха можно контролировать с помощью воздушного вентиля аппарата и следует устанавливать таким образом, чтобы достичь оптимальную циркуляцию гранул. Слишком малый объем воздуха приведет к недостаточному псевдоожижению гранул, слишком большой объем воздуха будет мешать циркуляции гранул вследствие противоточных воздушных потоков, развивающихся в аппарате. В данном процессе оптимальные условия были получены путем открывания выходного воздушного вентиля до примерно 50% от его максимального пропускания и постепенного увеличения его отверстия до около 60% от максимума по мере протекания процесса нанесения покрытия.

Выгодно проводить процесс нанесения покрытия с использованием температуры поступающего воздуха в диапазоне от около 50^oC до около 55^oC. Более высокие температуры могут ускорить процесс, но не выгодны тем, что растворители испаряется так быстро, что жидкость для покрытия не распределяется равномерно на поверхности гранул, что приводит к образованию лекарственного покрывающего слоя с высокой степенью пористости. Поскольку насыпной объем покрытия гранул увеличивается, растворение лекарства может значительно уменьшиться до неприемлемых уровней. Очевидно, то, что оптимальная температура процесса будет, кроме того, зависеть от используемого оборудования, природы ядра и противогрибкового препарата, загружаемого объема, растворителя и скорости распыления.

Установки параметров для оптимальных результатов нанесения покрытия более подробно описаны в последующем примере. Было найдено, что проведение процесса нанесения покрытия при этих условиях приводит к хорошо воспроизводимым результатам.

Для того, чтобы уменьшить остаточное содержание растворителя в лекарственном покрывающем слое, покрытые лекарством ядра можно удобно высушить в любом пригодном высушивающем устройстве. Можно получить хорошие результаты, если использовать вакуумный барабанный сушильный аппарат, работающий при температуре от около 60^oC до около 90^oC, предпочтительно около 80^oC, при пониженном давлении в диапазоне от около 150 - 400 мбар (15 - 40 кПа), предпочтительно при 200 - 300 мбар (20 - 30 кПа), в течение не менее 24 часов, предпочтительно около 36 часов. Вакуумный барабанный сушильный аппарат удобно вращать с минимальной скоростью, например 2 - 3 об/мин. После сушки ядра, покрытые лекарством, можно просеять.

Слой полимерного уплотняющего покрытия наносится на покрытые лекарством ядра в грануляторе с псевдоожиженным слоем, снабженным вставкой Вюрстера для придонного распыления. Раствор для нанесения уплотняющего слоя можно приготовить путем растворения надлежащего количества полимера для уплотняющего покрытия в подходящей системе растворителей. Такой системой, например, является смесь хлористого метилена и спирта, предпочтительно этанола, который может быть денатурирован, например, бутаноном. Используемое соотношение хлористый метилен/спирт может быть таким же, как соотношение, используемое в процессе нанесения лекарственных покрытий, и, таким образом, лежать в диапазоне от около 75/25 (в/в) до около 55/45 (в/в), и в особенности около 60/40 (в/в). Количество полимера для уплотняющего покрытия в растворе для распыления уплотняющего покрытия может лежать в диапазоне от 7 до 12% (в/в) и предпочтительно составляет около 10%. Раствор для распыления уплотняющего покрытия желательно перемешивать во время нанесения уплотняющего покрытия. Установка параметров для проведения этой последней стадии в основном такая же, как и при проведении процесса нанесения лекарственного покрытия. Соответствующие условия более подробно описаны в последующем примере.

После нанесения слоя полимерного уплотняющего покрытия может потребоваться дополнительная стадия осушки. Избыток растворителей можно легко удалить во время работы аппарата при использованных параметрах в течение примерно 5 - 15 минут после завершения распыления.

Как процесс нанесения лекарственного покрытия, так и процесс нанесения уплотняющего покрытия предпочтительно проводить в инертной атмосфере, например, азота. Предпочтительно, чтобы оборудование для нанесения покрытия было заземлено и оборудовано надлежащей системой регенерации растворителя, содержащей эффективную систему конденсации.

Покрытые лекарством и покрытые уплотняющим слоем гранулы можно внести в капсулы из жесткого желатина с использованием стандартных автоматических машин для заполнения капсул. Для предотвращения образования электростатических зарядов можно выгодно использовать подходящее заземляющее и деионизирующее оборудование.

Скорость заполнения капсул может влиять на весовое распределение и его нужно контролировать. Хорошие результаты получаются, когда оборудование работает со скоростью, составляющей примерно 75 - 85% от максимальной, и во многих случаях при работе с полной скоростью.

При использовании описанных выше параметров процесса можно осуществить удобный, воспроизводимый метод производства для получения гранул, содержащих ядро размером 25 - 30 меш, лекарственный покрывающий слой из противогрибкового препарата и гидрофильного полимера, а также тонкий слой уплотняющего полимерного покрытия. Фармакокинетические исследования показали, что полученные таким образом гранулы обладают превосходными свойствами по растворению и биологической доступности.

Пример.

а) Раствор для распыления итраконазола
В сосуд из нержавеющего материала через фильтр (5 мкм) внесли хлористый метилен (375 кг) и денатурированный этанол (250 кг). При перемешивании добавляли итраконазол (21,74 кг) и гидроксипропилцеллюлозу 2910 5 мПа•с (32,61 кг). Перемешивание продолжали до достижения полного растворения (с использованием идентичной методики был получен подходящий раствор для распыления саперконазола).

б) Раствор для распыления уплотняющего покрытия
При перемешивании в сосуд из нержавеющего материала внесли хлористый метилен (21,13 кг) и полиэтиленгликоль 20000 (Macrogol 20000) (3,913 кг). Добавили денатурированный этанол (14,09 кг) и раствор перемешивали до достижения гомогенного состояния.

в) Процесс нанесения лекарственного покрытия
Гранулятор с псевдоожиженным слоем (Glаtt, тип WSG 30), оборудованный 18-дюймовой вставкой Вюрстера (придонное распыление), загружали сахарными шариками размером 25 - 30 меш (600 - 700 мкм) (41,74 кг). Шарики нагревали сухим воздухом с температурой 50 - 55^oC. Объем псевдоожижающего воздуха регулировали путем открывания выходного вентиля на приблизительно 50% от максимума в начале и увеличивали до 60% в конце процесса распыления. После этого на шарики, движущиеся в аппарате, распыляли ранее приготовленный раствор для распыления итраконизола. Раствор распыляли с начальной скоростью расхода около 600 - 700 г/мин при давлении распыляющего воздуха около 3,5 кг/см² (0,343 МПа). После расходования примерно 30% раствора для распыления скорость расхода увеличивали до 700 - 800 г/мин.

Когда процесс распыления был завершен, покрытые шарики сушили около 15 минут дополнительной подачей сухого воздуха с температурой 50 - 55^oC. После этого покрытые шарики оставляли остывать в аппарате путем подачи сухого воздуха с температурой 20 - 25^oC в течение примерно 10 - 20 минут. Аппарат опорожняли и собирали покрытые шарики.

г) Промежуточная просушка
Для сведения к минимуму остаточного содержания растворителя покрытые шарики затем подвергали стадии просушки. Покрытые шарики вносили в вакуумную барабанную сушилку и просушивали в течение по меньшей мере 24 часов, предпочтительно около 36 часов, при температуре около 80^oC при давлении около 200 - 300 мбар (20 - 30 кПа). Барабанная сушилка работала с минимальной скоростью вращения (2 - 3 об/мин). Просушенные покрытые шарики просеивали через сито (Sweco S24C: ширина ячеек сита 1,14 мм).

д) Процесс нанесения уплотняющего покрытия
Высушенные покрытые шарики снова вводили в гранулятор с псевдоожиженным слоем, оборудованный вставкой Вюрстера, и нагревали сухим воздухом с температурой 50 - 55^oC. Затем на покрытые шарики, движущиеся в аппарате, распыляли ранее приготовленный раствор для распыления уплотняющего покрытия. Раствор распыляли со скоростью расхода около 400 - 500 г/мин при давлении распыляющего воздуха около 2,5 бар (0,25 МППа). Когда процессе распыления был завершен, гранулы просушивали дополнительной подачей сухого воздуха с температурой 50 - 55^oC в течение 10 минут. После этого покрытые шарики оставляли охлаждаться в аппарате при подаче сухого воздуха с температурой 20 - 25^oC в течение 5 - 15 минут. Гранулы извлекали из аппарата и помещали в подходящие контейнеры.

е) Заполнение гранул
Покрытые лекарством гранулы вносили в капсулы из жесткого желатина (размер 0) с использованием стандартных автоматических машин для заполнения капсул (например, модель GFK-1500, Hoff Iiger and Karg, Германия). Для получения капсул с хорошим весовым распределением скорость заполнения капсул была уменьшена до примерно 75 - 85% от максимальной скорости. В каждую капсулу было введено приблизительно 460 мг гранул, что эквивалентно около 100 мг итраконазола. При использовании вышеописанных параметров процесса были получены капсулы из жесткого желатина, содержащие 100 мг итраконазола, которые удовлетворяли всем требованиям, в частности техническим условиям по растворению. Проводя вышеописанные процедуры и используя раствор для распыления саперконазола, можно было получить капсулы из жесткого желатина, содержащие 100 мг саперконазола.

Изобретение может быть использовано в медицине для борьбы с грибковыми заболеваниями. Предложенные гранулы и содержащая их композиция обладают повышенной биодоступностью и растворимостью, что повысит эффективность лечения. Гранула содержит центральное ядро, округлое или сферическое с диаметром 25-30 меш, покрывающую ее пленку из гидрофильного полимера и противогрибкового агента, и слой полимерного уплотняющего покрытия. Предпочтительный состав гранулы, мас.%: 20-60 - материал ядра, 25-50 - гидрофильный полимер, 10-25 - противогрибковый агент и 2-5 - полимер, образующий уплотняющее покрытие. Фармацевтическая композиция содержит эффективное по противогрибковому действию количество гранул. Композиция может быть в виде капсул из желатина, содержащих интраконизол или саперконазол в форме гранул. Способ получения гранул включает 3 стадии: 1. Покрытие ядер 25-30 меш путем распыления раствора противогрибкового агента и гидрофильного полимера в органическом растворителе, который содержит хлористый метилен и этанол, в грануляторе с псевдоожиженным слоем, оборудованным вставкой Вюрстера (придонное распыление). 2. Просушка полученных покрытых ядер в вакуумной барабанной сушилке. 3. Нанесение на высушенные ядра уплотняющего покрытия путем распыления раствора полимера, образующего покрытие, в органическом растворителе. Этот раствор содержит хлористый метилен и этанол. Нанесение осуществляют в грануляторе с псевдоожиженным слоем, оборудованным вставкой Вюрстера (придонное распыление). 3 с. и 6 з.п.ф-лы.

1. Гранула, содержащая центральное округлое или сферическое ядро, с диаметром 25 - 30 меш, покрывающую пленку из гидрофильного полимера и противогрибкового агента и слой полимерного уплотняющего покрытия. 2. Гранула по п.1, содержащая, мас.%: 20 - 60 - материала ядра, 25 - 50 - гидрофильного полимера, 10 - 25 - противогрибкового агента и 2 - 5 - полимера, образующего уплотняющее покрытие. 3. Гранула по п.2, в которой материал ядра является сахарным шариком с размером 25 - 30 меш, гидрофильным полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза, а противогрибковым агентом - интраконазол или саперконазол. 4. Гранула по п.3, в которой соотношение противогрибковый агент : гидрофильный полимер составляет от 1 : 1 до 1 : 2 (мас/мас). 5. Гранула по п.2, в которой полимер, образующий покрытие, является полиэтиленгликолем. 6. Гранула по п.2, которая содержит, мас.%: 41 - 42 сахарного шарика, 32 - 33 - гидроксипропилметилцеллюлозы с динамической вязкостью 2910 5 МПа • с, 21 - 22 - интраконазола или саперконазола и 3 - 4-полиэтиленгликоля 20000. 7. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное по противогрибковому действию количество гранул по любому из пп.1 - 6. 8. Композиция по п.7, представляющая собой капсулу из жесткого желатина, которая содержит противогрибковый агент интраконазол или саперконазол, в форме гранул по любому из пп.1 - 6. 9. Способ получения гранул, охарактеризованных в любом из пп.1 - 6, включающий покрытие ядер размером 25 - 30 меш путем распыления раствора противогрибкового агента и гидрофильного полимера в органическом растворителе, который содержит хлористый метилен и этанол, в грануляторе с псевдоожиженным слоем, оборудованным вставкой Вюстера (придонное распыление); просушку полученных покрытых ядер в вакуумной барабанной сушилке; нанесение на высушенные ядра уплотняющего покрытия путем распыления раствора полимера, образующего уплотняющее покрытие, в органическом растворителе, содержащем хлористый метилен и этанол, в грануляторе с псевдоожиженным слоем, который оборудован вставкой Вюстера (придонного распыления).