СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА Российский патент 2003 года по МПК A61K38/21 A61K31/713 A61P1/16 

Настоящее изобретение относится к препарату, содержащему по меньшей мере одну двухцепочную РНК (дцРНК) в ассоциации по меньшей мере с одним антивирусным средством, предпочтительно интерфероном, и предназначенному для одновременного, раздельного или разнесенного во времени терапевтического применения при лечении вирусного заболевания. Такой препарат может применяться, в частности, при лечении вирусного гепатита.

Заявителем было установлено, что ассоциация, состоящая из дцРНК и антивирусного средства, в частности интерферона, обеспечивает неожиданный синергический эффект в терапии вирусных заболеваний, в частности вирусного гепатита.

Таким образом, предметом изобретения является препарат, содержащий по меньшей мере одну дцРНК в ассоциации по меньшей мере с одним антивирусным средством для одновременного, раздельного или разнесенного во времени терапевтического применения при лечении вирусного заболевания.

Под дцРНК подразумевается преимущественно полиадениловая кислота в комплексе с полиуридиловой кислотой, обозначаемая также как poly(A)-poly(U) или Poly-adenur^®. В изобретении могут применяться и другие дцРНК, в частности комплекс из полиинозиновой кислоты и полицитидиловой кислоты, который известен также под обозначением poly(I)-poly(С), а также эти же комплексы, модифицированные введением уридиловой кислоты в цепь полицитидиловой кислоты, такой, как препарат Ampligen^® компании "HЕMISPHERx" (описание этих препаратов см. , в частности, в заявке на европейский патент 0300680). Применяемая дцРНК может представлять собой, например, смесь дцРНК, таких, как описаны выше. Предпочтительно дцРНК получают способом, описанным в патенте Франции 2622586.

Под антивирусным средством в настоящей заявке понимается как средство, непосредственно воздействующее на вирус, такое как, например, рибавирин или ламивудин, так и иммуномодулирующее средство, т.е. средство, которым ослабляются или усиливаются иммунозащитные свойства, такое как циклоспорин или интерферон. Антивирусные средства, ассоциированные с дцРНК, могут выбираться, например, из интерферона, такого как интерфероны α, β и γ, или консенсусных интерферонов, в частности интерферона α (IFN-α), других лимфокинов, например интерлейкинов, таких как IL 6 иди IL 9, ганцикловир, кумермицин А1, ламивудин, рибавирин, видарабин, дидеок-сиинозин, азатиоприн, преднизолон и циклоспорин. Предпочтительно антивирусное средство, ассоциированное с дцРНК, представляет собой интерферон.

Под α-интерфероном подразумевается один или несколько разных α-интерферонов, такие как, например, интерфероны α-2а, α-2b, α-2c, α-n₁, α-n₃, или любой другой аналогичный интерферон, обладающий сопоставимыми иммунологическими свойствами. Под консенсусными интерферонами понимаются, например, интерфероны IFN-con1, IFN-con2 и IFN-соn3 (такие консенсусные интерфероны описаны, например, в патенте США 5372808 или в заявке на патент WO 93/21229).

Выражение "одновременное терапевтическое применение" означает в рамках данной заявки введение нескольких активных веществ одинаковым способом и одновременно. Под "раздельным применением" понимается, в частности, введение нескольких активных веществ практически одновременно, но разными путями. Под "терапевтическим разнесенным во времени применением" понимается введение нескольких активных веществ в разные моменты, в частности способ приема, при котором введение всего количества одного из активных веществ производится до того, как будет приниматься другое или другие активные вещества. Таким образом, можно принимать одно из активных веществ в течение нескольких месяцев до начала приема другого или других активных веществ. В этом случае не имеет места одновременное лечение.

Под вирусным заболеванием подразумевается, в частности, вирусный гепатит, в особенности гепатит В или С. Эти вирусные заболевания печени, при лечении которых используется препарат согласно изобретению, могут быть хронического или острого характера. Предпочтительно препарат согласно изобретению применяется при хронических гепатитах.

Следовательно, изобретение относится, в частности, к препарату, отличающемуся тем, что он содержит:
i) дцРНК в ассоциации с
(ii) антивирусным средством
для терапевтического разнесенного во времени применения при лечении вирусного заболевания. Предпочтительно применение дцРНК предшествует применению антивирусного средства.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения последнее относится к препарату, отличающемуся тем, что он содержит:
i) дцРНК в ассоциации с
(ii) интерфероном
для терапевтического разнесенного во времени применения при лечении вирусного заболевания. Предпочтительно применение дцРНК предшествует применению интерферона. Предпочтительным интерфероном является α-интерферон.

Согласно частному варианту осуществления изобретения препарат содержит по меньшей мере одну дцРНК в ассоциации по меньшей мере с одним антивирусным средством, которым может служить иммуномодулирующий агент, и отличается тем, что он содержит, кроме того, по меньшей мере одно антивирусное средство, непосредственно воздействующее на вирусы, при одновременном или раздельном применении с иммуномодулирующим средством или средствами при лечении вирусного заболевания. Предпочтительно иммуномодулирующим средством или средствами являются интерфероны.

Согласно другому варианту осуществления изобретения препарат, содержащий по меньшей мере одну дцРНК в ассоциации по меньшей мере с одним антивирусным средством, предпочтительно интерфероном, отличается тем, что он содержит, кроме того, по меньшей мере одно антивирусное средство для терапевтического, разнесенного во времени применения, предшествующего применению дцРНК, при лечении вирусного заболевания. Из других антивирусных средств, применяемых в этом особом варианте осуществления изобретения, можно указать лимфокины, иные, чем интерфероны, такие как интерлейкины, например, IL 6 или IL 9, ганцикловир, кумермицин А1, ламивудин, рибавирин, видарабин, дидеоксиинозин, азатиоприн, преднизолон и циклоспорин.

В частности, изобретение касается препарата, отличающегося тем, что он содержит:
i) антивирусное средство в ассоциации с
(ii) дцРНК
и (iii) интерфероном, при необходимости ассоциированным одновременно или раздельно с антивирусным средством, непосредственно воздействующим на вирусы, для раздельного по времени приема, осуществляемого в описанной выше последовательности при лечении вирусного заболевания, в частности вирусного гепатита.

Возможны разные последовательности приема дцРНК и антивирусного средства. Согласно частному способу осуществления изобретения дцРНК и антивирусное средство принимаются не одновременно. Предпочтительно дцРНК вводят раньше ассоциированного антивирусного средства. Предпочтительно также лечение с помощью дцРНК является протяженным во времени (от 1 до 12 месяцев и больше), например 6 месяцев, с последующим введением антивирусного средства в течение эквивалентного или иного времени.

Предметом изобретения яляются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного вещества препарат согласно изобретению, т.е. препарат, содержащий по меньшей мере одну дцРНК в ассоциации по меньшей мере с одним антивирусным средством, предпочтительно интерфероном, в ассоциации с соответствующими наполнителями или носителями для одновременного, раздельного или разнесенного во времени терапевтического применения при лечении вирусных заболеваний.

Предпочтительно вирусное заболевание, при лечении которого применяют препараты и фармацевтические композиции согласно изобретению, является вирусным гепатитом, таким, как гепатит А, В, С или G или гепатиты "не-А", "не-В", "не-С", "не-G", т.е. иного типа, чем гепатиты А, В, С или G. Препараты и фармацевтические композиции согласно изобретению предназначены в первую очередь для лечения гепатита В или С. Вместе с тем вирусные гепатиты, при лечении которых применяют препараты и фармацевтические композиции согласно изобретению, могут быть вирусными гепатитами в острой или хронической форме, предпочтительно в хронической форме. Из вирусных гепатитов, при лечении которых применяют препараты и фармацевтические композиции согласно изобретению, особо предпочтительными являются хронические гепатиты В и С.

Фармацевтические композиции, содержащие препарат согласно изобретению, могут находиться в твердой форме, например в форме порошков, гранул, таблеток, капсул, липосом или суппозиториев. Твердыми носителями могут служить, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метиловая целлюлоза, натриевая карбоксиметиловая целлюлоза, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие препарат согласно изобретению, могут иметь жидкую форму, например форму растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Пригодными жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в воде в разных пропорциях.

Наконец изобретение касается применения препарата согласно изобретению, т.е. препарата, содержащего по меньшей мере одну дцРНК и по меньшей мере одно антивирусное средство, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вирусных заболеваний, в частности вирусного гепатита. Предпочтительно вирусное заболевание, при лечении которого применяют препарат согласно изобретению, является гепатитом В или С. Предпочтительно также, антивирусное средство, ассоциированное с дцРНК, представляет собой интерферон. Особо предпочтительным является α-интерферон (IFN-α).

Способ введения препарата согласно изобретению может выбираться из традиционных способов. Так, дцРНК может применяться, например, наружно, вводится перорально, парентерально или внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекцией. Такими же способами могут вводиться и антивирусные средства. Для каждого из этих соединений специалист должен выбрать наиболее подходящий способ введения.

Доза вводимого лекарственного средства согласно изобретению составляет от 0,1 мг до 10 г при разовом приеме и зависит от вида применяемого активного соединения.

ДцРНК, в частности, poly(A)-poly(U), может применяться предпочтительно при дозировке от 10 мг до 3 г за один прием. Препарат может вводиться ежедневно иди несколько раз в неделю. Например, можно вводить 15 мг-1,5 г, предпочтительно 50-300 мг два или три раза в неделю.

Доза интерферона, в принципе, соответствует дозам, обычно применяемым специалистом, и составляет предпочтительно 0,5-60 миллионов международных единиц за один прием. Прием IFN-α может составлять, например, 1-50 миллионов единиц, предпочтительно 1-10, в частности 3-6 миллионов единиц. При этом можно выбрать ежедневный прием или несколько раз в неделю. В частности можно выбрать прием дважды иди трижды в неделю. Например, можно принимать 3-6 миллионов единиц дважды или трижды в неделю.

Согласно другому варианту осуществления изобретения лечению с помощью дцРНК может предшествовать лечение антивирусным средством. Например, в течение начального периода можно вводить интерферон, ламивудин или рибавирин, во время второго периода - дцРНК и, наконец, в третьем периоде - интерферон при необходимости в ассоциации по меньшей мере с одним антивирусным средством, таким как рибавирин или ламивудин. Предпочтительно используемым при лечении интерфероном является IFN-α.
Для выбора способов введения и доз специалисту полезно будет также ознакомиться со статьей (и с приведенными там ссылками): Daniel DHUMЕAUX, La revue du praticien (журнал практикующего врача), 45, с. 2519-2522, 1995 г.

Если научно-технические термины, использованные в данном описании, не объяснены особо, то все они имеют то же значение, что и в повседневной практике специалиста в области, к которой относится данное изобретение. Также все публикации, заявки на патент, патенты и все остальные источники, упомянутые в этом описании, включены сюда в качестве ссылок.

Клинические свойства препаратов согласно изобретению
Пример 1
Группа из 10 больных гепатитом С проходила курс лечения с применением последовательно poly(A)-poly(U) и затем интерферона.

Лечение проводилось следующим образом:
- на начальном этапе больным внутривенно вводилась доза в количестве 150 мг poly(A)-poly(U) два раза в неделю в течение 24 недель;
- по окончании этого этапа больным вводили внутривенно интерферон в количестве 3 миллионов единиц три раза в неделю на протяжении 24 недель.

После такого двойного курса лечения отмечена ремиссия у 6 пациентов, после ремиссии имел место рецидив у седьмого пациента, лечение не дало эффекта только троим больным.

Для сравнения: лечение с применением только интерферона сопровождалось ремиссией лишь в 20-30% всех случаев (см. Daniel DHUMEAUX, La revue du praticien, 45, с. 2519-2522, 1995 г.).

Пример 2
Две группы больных хроническим гепатитом В в активной форме, из которых одна группа насчитывала 42 пациента (группа А) и вторая - 44 пациента (группа В), начали проходить в один и тот же день следующий курс лечения:
- больным группы А два раза в неделю и на протяжении 24 недель внутривенно вводили poly(A)-poly(U) в количестве 150 мг, после этого подкожно вводили три раза в неделю в течение последующих 24 недель IFN-α в количестве 6 миллионов единиц;
- больные группы В не проходили никакого лечения в течение первых 24 недель, затем подкожно им вводили IFN-α в количестве 6 миллионов единиц три раза в неделю на протяжении последующих 24 недель.

Было обнаружено присутствие ДНК вируса гепатита В и сероконверсия НВе через 24, 48 и 72 недели с даты начала возможного лечения препаратом poly(A)-poly(U). Результаты, выраженные через процентное количество пациентов с реакцией на лечение, приведены в нижеследующей таблице.

Вывод: у пациентов, страдающих хроническим гепатитом В в активной форме, предварительное лечение препаратом poly(A)-poly{U), предшествовавшее лечению с применением IFN-α, имело результатом повышение реакции на лечение с применением IFN-α в течение 6 месяцев и снизило количество рецидивов по окончании этого лечения.

Изобретение относится к способу лечения вирусного гепатита путем разнесенного во времени терапевтического применения по меньшей мере одной двухцепочечной РНК (дцРНК) и по меньшей мере одного интерферона, при этом введение всего количества дцРНК осуществляют перед началом введения интерферона. Технический результат - разнесенное во времени терапевтическое применение по меньшей мере одной двухцепочечной РНК (дцРНК) и по меньшей мере одного антивирусного средства, в частности интерферона, обеспечивает неожиданный синергический эффект при лечении вирусного гепатита. 9 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения вирусного гепатита путем разнесенного во времени терапевтического применения по меньшей мере одной двухцепочечной РНК (дцРНК) и по меньшей мере одного интерферона, при этом введение всего количества дцРНК осуществляют перед началом введения интерферона.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дцРНК представляет собой комплекс полиадениловой кислоты с полиуридиловой кислотой.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что дцРНК представляет собой комплекс полиинозиновой кислоты с полицитидиловой кислотой.4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что интерферон выбирают из интерферонов α, β, γ или соответствующих консенсуссных интерферонов.5. Способ по п.4, отличающийся тем, что интерферон представляет собой α интерферон (IFN-α).6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что дополнительно использую по меньшей мере один другой противовирусный агент, предшествующий введению дцРНК при терапевтическом введении, разнесенном во времени для лечения вирусного гепатита.7. Способ по п.6, отличающийся тем, что используют противовирусный агент, дцРНК и интерферон, возможно ассоциированный одновременно или раздельно с противовирусным агентом, непосредственно воздействующим на вирусы, при разделенном во времени введении, осуществляемом в указанном выше порядке при лечении вирусного гепатита.8. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что вирусным гепатитом является хронический вирусный гепатит.9. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что вирусным гепатитом является гепатит В.10. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что вирусным гепатитом является гепатит С.

Приоритеты по пунктам: