ТИЕНОПИРИМИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ДЕЙСТВИЕМ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ V Российский патент 2003 года по МПК C07D495/04 A61K31/519 A61P15/10 A61P9/04 A61P9/00 C07D495/04 C07D333/00 C07D239/00 

Таблицы5

Изобретение относится к новым тиенопиримидинам формулы I, их фармацевтически приемлемым солям, обладающим действием ингибиторов фосфодиэстеразы V, которые могут быть использованы для борьбы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и для лечения и/или терапии нарушения потенции, для получения фармацевтической композиции в форме, пригодной для лечения. Изобретение также относится к способу получения тиенопиримидинов формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтической композиции на их основе. В тиенопиримидинах формулы I R¹ и R² оба вместе обозначают алкилен с 3-5 С-атомами, R³ и R⁴ каждый независимо - Н, А, ОА или Hal; R³ и R⁴ вместе обозначают также алкилен с 3-5 С-атомами, -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-О-; Х - однозамещенный заместителем R⁷, R⁵ либо R⁶; R⁵ - линейный либо разветвленный алкилен с 1-10 С-атомами; R⁶ - циклоалкилалкилен с 6-12 С-атомами; R⁷ - СООН, СООА, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ или CN; А - алкил с 1-6 С-атомами; Hal - F, Cl, Br или I; m = 1 или 2; n = 1, 2 или 3. Способ получения соединений формулы I, а также их солей заключается во взаимодействии соединения формулы II, где R¹, R² и X имеют указанные выше значения, a L - Сl, Br, ОН, SCH₃ или реакционноспособная этерифицированная ОН-группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, где R³, R⁴ и n имеют указанные выше значения, с последующим при необходимости превращением в полученных соединениях формулы I одного остатка X в другой остаток X, например, путем гидролиза сложноэфирной группы до СООН-группы, или путем превращения СООН-группы в амид либо в цианогруппу, и/или переводом соединения формулы I в одну из его фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно соединение формулы I и /или одну из его физиологически приемлемых солей. 3 с. и 4 з.п. ф-лы.

1. Соединения формулы I

где R¹ и R² оба вместе - алкилен с 3-5 С-атомами;

R³ и R⁴ каждый независимо - Н, А, ОА или Hal, R³ и R⁴ оба вместе - также алкилен с 3-5 С-атомами, -O-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -O-СН₂-СН₂-O-;

Х - однозамещенный заместителем R⁷, R⁵ либо R⁶,^{где R5 - линейный либо разветвленный алкилен с 1-10 С-атомами, R6 - циклоалкилалкилен с 6-12 С-атомами, R7 - СООН, СООА, CONH₂, CONHA, CON(А)₂ или CN;}

А - алкил с 1-6 С-атомами;

Hal - F, С1, Вr или I;

m = 1 или 2;

n = 1, 2 или 3,

а также их физиологически приемлемые соли.

(а)3-[4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]пропионовая кислота;

(б)4-[4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]масляная кислота;

(в)7-[4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]гептановая кислота;

(г)7-[4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]гептановая кислота;

(д)5-[4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]валериановая кислота;

(е)2-{4-[4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]циклогексил-1-ил}уксусная кислота;

а также их физиологически приемлемые соли.

а) соединение формулы II

где R¹, R² и X имеют указанные выше значения;

L - С1, Вr, ОН, SСН₃ или реакционноспособная этерифицированная ОН-группа,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где R³, R⁴ и n имеют указанные выше значения,

с последующим при необходимости превращением в полученных соединениях формулы I одного остатка X в другой остаток X, например путем гидролиза сложноэфирной группы до СООН-группы, или путем превращения СООН-группы в амид либо в цианогруппу, и/или переводом соединения формулы I в одну из его фармацевтически приемлемых солей.