Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 217 437

(13)

(51)

МПК

C07K5/10(2000-01-01)

A61K38/07(2000-01-01)

A61P25/04(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

2000119773/04, 1998-12-22

(24)

Дата начала отсчета патента

1998-12-22

(22)

дата подачи заявки

1998-12-22

(45)

опубликовано

2003-11-27

(72)

авторы

Жюньен Жан ЛуиРивьер Пьер Ж. М.Штейнгарт Клаудио Д.Диас Хавьер СуэйрасТройнар Ежи А.Вандера Тодд В.

(73)

патентообладатели

Ферринг Б.В.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

US 5367053 А, 22.11.1994

ПЕПТИДЫ-АГОНИСТЫ K-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2003 года по МПК C07K5/10 A61K38/07 A61P25/04

Описание патента на изобретение RU2217437C2

Таблицып

Иллюстрации к изобретению RU 2 217 437 C2

Реферат патента 2003 года ПЕПТИДЫ-АГОНИСТЫ K-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Изобретение относится к синтетическому амиду опиоидного пептида или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим аффинностью в отношении κ-опиоидного рецептора, которая по меньшей мере в 1000 раз превышает его же аффинность в отношении μ-опиоидного рецептора, и который проявляет долговременное действие при введении in vivo, причем этот пептид имеет следующую формулу:
H-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q,
где Xaa₁ представлен (A)D-Phe, D-Tyr, D-Tic или D-Ala (циклопентил или тиенил), причем А - Н, NO₂, F, Cl или СН₃; Xaa₂ - (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr или D-Trp, где А' - А или 3,4Cl₂; Хаа₃ - D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe или D-Ala (циклопентил), причем В - Н или C_αMe; Хаа₄ представляет собой D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg (Et₂), D-Har(Et₂), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn или D-Ior; a Q - NR₁R₂, морфолинил, тиоморфолинил, (С)пиперидинил, пиперазинил, 4-одно- или 4,4-двузамещенный пиперазинил или ε-лизил, где R₁ является низшим алкилом, замещенным низшим алкилом, бензилом, замещенным бензилом, аминоциклогексилом, 2-тиазолилом, 2-пиколилом, 3-пиколилом, 4-пиколилом, ω-(ациламино)-полиметиленовой или 4-полиоксиэтиленовой группой, a R₂ является Н или низшим алкилом; С - Н, 4-гидрокси или 4-оксо. Технический результат - повышение аффинности в отношении κ-опиоидных рецепторов, долговременная обезболивающая активность in vivo. 3 с. и 20 з.п. ф-лы, 9 табл.

Формула изобретения RU 2 217 437 C2

1. Синтетический амид опиоидного пептида или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие аффинностью в отношении κ-опиоидного рецептора, которая по меньшей мере в 1000 раз превышает его же аффинность в отношении μ-опиоидного рецептора, и который проявляет долговременное действие при введении in vivo, причем этот пептид имеет следующую формулу:

H-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q,

где Хаа₁ представлен (A)D-Phe, (CαMe)D-Phe, D-Tyr, D-Tic или D-Ala (циклопентил или тиенил), причем А - Н, NO₂, F, Cl или СН₃;

Хаа₂ представляет собой (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr или D-Trp, где А' - А или 3,4Cl₂;

Хаа₃ представляет собой D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe или D-Ala (циклопентил), причем В - Н или СαМе;

Xaa₄ представляет собой D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg (Et₂), D-Har(Et₂), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn или D-Ior;

Q - NR₁R₂, морфолинил, тиоморфолинил, (С)пиперидинил, пиперазинил, 4-одно- или 4,4-двузамещенный пиперазинил или ε-лизил, где R₁ является низшим алкилом, замещенным низшим алкилом, бензилом, замещенным бензилом, аминоциклогексилом, 2-тиазолилом, 2-пиколилом, 3-пиколилом, 4-пиколилом, ω-(ациламино)-полиметиленовой или 4-полиоксиэтиленовой группой, a R₂ является Н или низшим алкилом; С - Н, 4-гидрокси или 4-оксо.

2. Синтетический пептид по п.1, причем Хаа₂ представляет собой D-Phe, Хаа₃ - D-Leu или D-Nle, а Хаа₄ - D-Arg или D-Orn.

3. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q NHR₁, a R₁ является этилом, пропилом, бутилом, циклопропилом или циклобутилом.

4. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q является морфолинилом или тиоморфолинилом.

5. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q представляет собой NHR₁, где R₁ - 4-пиколил.

6. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q представляет собой N(Et)₂, NH(Aeb), Ppz или Pcp.

7. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q представляет собой NHR₁, где R₁ - Аао, Аоо, Hoh, Ghx или Gao.

8. Синтетический пептид по любому из пп.1-7, причем Xaa₁ - D-Phe, D-Аlа(2-тиенил) или D-4Fpa.

9. Синтетический пептид по п.1, причем Хаа₄ - D-Gmf.

10. Синтетический пептид по п.1, причем Хаа₂ - D-4Cpa или D-3,4Сра.

11. Синтетический пептид по п.1, характеризующийся значением WT-ED₅₀ приблизительно 0,5 мг/кг или меньше, причем данный пептид характеризуется следующей формулой:

H-Xaa₁ -Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q,

где Xaa₁ представляет собой D-Phe (незамещенный или замещенный СαМе, 2F, 4F или 4Сl) или D-Ala (циклопентил или тиенил);

Xaa₂ - (A')D-Phe, D-lNal, D-2Nal или D-Trp, где А' - Н, 4F, 4Сl, 4NO₂ или 3,4Сl₂;

Хаа₃ - D-NIe, D-Leu, D-CML, D-Met или D-Acp;

Хаа₄ - D-Arg, D-Arg(Et₂), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et₂), D-nArg, D-Orn, D-Ior, D-Dbu, D-Amf и D-Gmf;

Q - NR₁R₂, Моr, Tmo, Pip, 4-HyP, ОхР или Ppz, где R₁ представляет собой Me, Et, Pr, Bu, hEt, Сур, Bzl или 4-пиколил, a R₂ - Н или Et.

12. Синтетический пептид по п.11, причем Хаа₂ - D-Phe, D-4Сра или D-3,4Cpa; Хаа₃ - D-Leu или D-Nle; Хаа₄ - D-Arg, D-Orn или D-Gmf.

13. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q представляет собой NHR₁, где R₁ является Et, hEt, Pr или 4-пиколилом.

14. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - N(Еt₂) или NН(Аеb).

15. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - морфолинил или тиоморфолинил.

16. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - NHR₁, где R₁ является этилом или 4-пиколилом.

17. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - Ppz, Рср или NH(Hoh).

18. Синтетический пептид по любому из пп.11-17, причем Xaa₁ - D-Phe или D-Аlа(2-тиенил) или D-Fpa.

19. Синтетический пептид по п.1, характеризующийся одной из следующих формул:

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-морфолинил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-пиколил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr,

Н-D-Рhе-D-Рhе-D-Nlе-D-Аrg-тиоморфолинил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-Net₂,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe,

Н-D-Рhе-D-Рhе-D-Lеu-D-Оrn-морфолинил,

H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-пиколил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-циклопропил,

H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-морфолинил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-морфонилил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb),

Н-D-Рhе-D-Рhе-D-Lеu-D-Lуs-морфолинил,

H-D-Phe-D-Phe-D -Nle-D-Arg-пиперазинил, и

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh).

20. Синтетический пептид по п.1, характеризующийся значением ED₅₀ приблизительно 0,5 мг/кг или меньше, причем данный пептид характеризуется следующей формулой:

H-Xaa₁ -Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q,

где Xaa₁ - D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp или D-Ala(2Thi);

Хаа₂ - (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal или D-Trp, где А является 4F или 4Сl;

Хаа₃ - D-Nle, D-Met или D-Leu;

Xaa₄ - D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-On или D-Gmf;

Q - NHR₁, Моr, Tmo, Pip или Ppz, причем R₁ представляет собой Et, Pr или 4 Pic.

21. Синтетический пептид по п.1, характеризующийся значением ED₅₀ приблизительно 0,5 мг/кг или меньше, причем данный пептид характеризуется следующей формулой:

H-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q,

где Xaa₁ представляет собой D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa или D-Ala(2Thi);

Xaa₂ - (A)D-Phe, D-lNal, D-2Nal или D-Trp, где А - 3,4Сl₂ или 4Сl;

Хаа₃ - D-Nle или D-Leu;

Xaa₄ - D-Arg, D-Orn или D-Gmf;

Q -NHR₁, Моr, Tmo, Рср, Ppz или N(Et)₂, причем R₁ - Et, Pr, Сур, 4Pic, Aeb или Hoh.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов, которая содержит обезболивающее количество синтетического пептида, охарактеризованного в любом из пп.1-21, и фармацевтически приемлемый жидкий или твердый носитель.

23. Способ лечения висцеральных болей, ревматоидного артрита, симптомов после операций на брюшной полости или острых или хронических болей, отличающийся тем, что указанный способ предусматривает введение обезболивающего количества фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.22.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2217437C2

ПЕПТИД И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ	1994	Дейгин Владислав Исакович Ярова Елена Петровна	RU2067000C1
Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания	1917	Латышев И.И.	SU96A1
US 5367053 А, 22.11.1994
УСТРОЙСТВО ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ УРОВНЯ ВОДЫ В ПАРОГЕНЕРАТОРЕ АТОМНОЙ ЭЛЕКТРОСТАНЦИИ	1991	Козлов Ю.В. Рябов Г.А.	RU2013689C1

RU 2 217 437 C2

Авторы

Жюньен Жан Луи

Ривьер Пьер Ж. М.

Штейнгарт Клаудио Д.

Диас Хавьер Суэйрас

Тройнар Ежи А.

Вандера Тодд В.

Даты

2003-11-27—Публикация

1998-12-22—Подача

название	год	авторы	номер документа
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДНЫЕ АМИДЫ И ИХ ДИМЕРЫ	2007	Счтеингарт Клаудио Д. Мензагхи Фредерике Джанг Гуангченг Александер Роберта Вецца Суеирас-Диаз Джавиер Спенсер Роберт Н. Чалмерс Дерек Т. Луо Жийонг	RU2510399C2
СПОСОБЫ ПОДАВЛЕНИЯ ГЛЮКАГОНА	2000	Янг Эндрю Гедулин Бронислава	RU2247575C9
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ РАССТРОЙСТВ	2004	Карри Марк Дж Махаджан-Миклос Шалин Норман Теа Милн Тодд Дж	RU2543350C2
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДНЫЕ АМИДЫ	2007	Счтеингарт Клаудио Д. Мензагхи Фредерике Джанг Гуангченг Александер Роберта Вецца Суеирас-Диаз Джавиер Спенсер Роберт Н. Чалмерс Дерек Т. Луо Жийонг	RU2500685C2
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ РАССТРОЙСТВ	2004	Карри Марк Дж. Махаджан-Миклос Шалин Норман Теа Милн Тодд Дж.	RU2353383C2
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ РАССТРОЙСТВ	2014	Карри Марк Дж. Махаджан-Миклос Шалин Норман Теа Милн Тодд Дж.	RU2763796C2
КОНЪЮГАТЫ АНТАГОНИСТА ПЕПТИДА АНАЛОГА БОМБЕЗИНА	2009	Хельмут Мэкке Жан Клод Рёби Розальба Манси	RU2523531C2
ПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ СВОЙСТВАМИ АМИЛИНА (ВАРИАНТЫ), И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ)	2005	Суарес Кристофер Дж. Хэнли Майкл Р. Льюис Даяна Ивон Паркес Дэвид Джефри Йодка Каролин Мари Прикетт Кэтрин С. Гош Сумитра С. Мэк Кристин М. Лин Куинг	RU2385878C2
ГУМАНИЗИРОВАННОЕ АНТИТЕЛО К АМИЛОИДУ БЕТА	2007	Пфайфер Андреа Пильгрен Мария Мус Андреас Уоттс Райан	RU2498999C2
Соединения и способы для подавления транспорта фосфатов	2014	Чармот Доминик Льюис Джейсон Г. Джейкобс Джеффри В. Лангсетмо Ингрид Каррерас Кристофер	RU2771808C2