СОСТАВЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ АГОНИСТОВ КАППА-ОПИОИДНОГО РЕЦЕПТОРА Российский патент 2025 года по МПК A61K38/07 A61K38/08 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к составу для пероральной доставки терапевтического средства. Состав включает терапевтическое средство в виде активного фармацевтического ингредиента (API), среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты. Подходящие активные фармацевтические ингредиенты включают агонисты каппа-опиоидного рецептора, такие как пептидамиды D-аминокислот.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам профилактики или лечения заболеваний и патологических состояний, ассоциированных с каппа-опиоидным рецептором, у пациента-человека или другого млекопитающего, при этом способ включает введение пациенту или млекопитающему состава для перорального применения согласно настоящему изобретению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Агонисты каппа-опиоидного рецептора являются новым классом терапевтических средств, которые обладают уникальными физико-химическими свойствами, что обуславливает необходимость в новых составах для эффективной доставки и достаточной степени биодоступности для эффективных профилактики или лечения заболеваний и патологических состояний, ассоциированных с каппа-опиоидным рецептором. Новые антагонисты каппа-опиоидного рецептора включает в себя синтетические пептидамиды, раскрытые в патентах США №№7402564, 7713937 и 7842662, выданные Schteingart et al., и азимадолин (N-[(1S)-2-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1-фенилэтил]-N-метил-2,2-дифенилацетамид), а также налфурафин ((2E)-N-[(5α,6β)-17-(циклопропилметил)-3,14-дигидрокси-4,5-эпоксиморфинан-6-ил]-3-(3-фурил)-N-метилакриламид).

Фармацевтические составы могут быть специально приспособлены к разным путям доставки, таким как внутривенные или внутримышечные инъекции, местное нанесение или для перорального введения. Каждый из этих составов должен соответствовать особенным требованиям к стабильности, которые обеспечат хранение в течение периода времени от изготовления и до введения пациенту. При определенных обстоятельствах разные компоненты составов могут с течением времени взаимодействовать друг с другом, что приводит к сокращению долгосрочной стабильности. Подходящие составы и добавки для максимального увеличения биодоступности конкретных агонистов каппа-опиоидного рецептора не поддаются предсказанию.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предусматривает состав для пероральной доставки терапевтического средства, который включает агониста каппа-опиоидного рецептора и вещество, усиливающее абсорбцию. В одном варианте осуществления состав согласно настоящему изобретению включает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты в качестве веществ, усиливающих абсорбцию, подходящих для оптимизации поглощения агониста каппа-опиоидного рецептора из желудочно-кишечного тракта и тем самым повышая его биологическую активность. В одном альтернативном решении настоящее изобретение предусматривает состав для перорального применения, включающий среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и не включающий глицерид среднецепочечной жирной кислоты. В другом альтернативном решении настоящее изобретение предусматривает состав для перорального применения, включающий глицерид среднецепочечной жирной кислоты и не включающий среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает биоактивную композицию, которая включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид, с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид. Биологически активным пептидом может быть любой подходящий биологически активный пептид, например, такой как включающий одну или несколько D-аминокислот биологически активный пептид. В одном варианте осуществления биологически активный пептид, который включает одну или несколько D-аминокислот, является агонистом каппа-опиоидного рецептора. Являющийся агонистом каппа-опиоидного рецептора биологически активный пептид, который включает одну или несколько D-аминокислот, может быть любым подходящим являющимся агонистом каппа-опиоидного рецептора биологически активным пептидом, который включает одну или несколько D-аминокислот, таким как, например, и без ограничения любой из пептидов-агонистов каппа-опиоидного рецептора, раскрытых в патенте США №7402564. В одном варианте осуществления биологически активным пептидом-агонистом каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, является (D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH), также известный как CR845, раскрытый и идентифицированный как соединение 2 в патенте США №7402564.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения состав для пероральной доставки терапевтического средства, который взаимозаменяемо упоминается в данном документе как состав для перорального применения согласно настоящему изобретению, включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, который содержит одну или несколько D-аминокислот и среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты в качестве веществ, усиливающих абсорбцию. Пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, который содержит одну или несколько D-аминокислот, может быть любым подходящим пептидамидом, содержащим по меньшей мере одну D-аминокислоту, таким как, например, без ограничения любой из синтетических пептидамидов, раскрытых в патентах США №№7402564, 7713937 и 7842662 у Schteingart et al., полное раскрытие которых включено в данный документ посредством ссылки.

В другом варианте осуществления биоактивная композиция включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид, где олигомерный сахарид предусматривает дисахарид. Дисахарид может быть любым подходящим дисахаридом, таким как, например, дисахарид, включающий один или несколько глюкозных мономеров. В одном варианте осуществления дисахарид предусматривает трегалозу, димер глюкозы, соединенной 1,1-α-гликозидной связью. В конкретном варианте осуществления дисахарид может состоять целиком из трегалозы.

В одном варианте осуществления биоактивная композиция включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид, где олигомерный сахарид повышает стабильность биологически активного пептида в течение по меньшей мере года при 25°C.

В другом варианте осуществления состава для перорального применения согласно настоящему изобретению состав для перорального применения включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора и одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию, где пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора характеризуется структурой, соответствующей нижеследующей формуле

Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-(G) формула I.

В другом варианте осуществления состава для перорального применения согласно настоящему изобретению состав для перорального применения включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора и одно или несколько веществ, усиливающих абсорбцию, где пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора представляет собой CR845, имеющий структуру, соответствующую следующей формуле

D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH.

В еще одном варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, и вещество, усиливающее абсорбцию; где синтетический пептидамид, включающий одну или несколько D-аминокислот, представляет собой CR845, и вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает среднецепочечную жирную кислоту или фармацевтически приемлемую соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы применения состава для пероральной доставки терапевтического средства, включающего агонист каппа-опиоидного рецептора и вещество, усиливающее абсорбцию, для профилактики или лечения заболеваний и патологических состояний, ассоциированных с каппа-опиоидным рецептором, у пациента-человека или другого млекопитающего, при этом способ включает введение пациенту или млекопитающему состава для перорального применения согласно настоящему изобретению. В одном варианте осуществления состав согласно настоящему изобретению включает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты в качестве веществ, усиливающих абсорбцию, подходящих для оптимизации поглощения агониста каппа-опиоидного рецептора из желудочно-кишечного тракта и тем самым повышая его биологическую активность.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг. 1. Биодоступность CR845 после перорального введения собакам (n=8) состава, содержащего (1) 1,6 мг высушенного распылением CR845.HCl в 90% Miglyol^® 812, 10% капрата натрия; (2) 1,6 мг кристаллизованного CR845.HCl в 90% Miglyol^® 812, 10% капрата натрия; (3) 1,6 мг высушенного распылением CR845.HCl в 90% Miglyol^® 812, 10% каприновой кислоты; (4) 1,6 мг высушенного распылением CR845.HCl в 70% Miglyol^® 812, 30% каприновой кислоты.

Фиг. 2. Профиль растворения состава 1, содержащего 1,6 мг высушенного распылением CR845.HCl в 90% Miglyol^® 812, 10% капрата натрия, на шкале 0-300 мин.

Фиг. 3. Профиль растворения состава 2, содержащего 1,6 мг высушенного распылением CR845.HCl в 90% Miglyol^® 812, 10% каприновой кислоты, на шкале 0-300 мин.

Фиг. 4. Профиль растворения состава 3, содержащего 1,6 мг высушенного распылением CR845.HCl в 70% Miglyol^® 812, 30% каприновой кислоты, на шкале 0-300 мин.

Фиг. 5. Профиль растворения состава 4, содержащего 1,6 мг кристаллизованного CR845.HCl в 90% Miglyol^® 812, 10% капрата натрия, на шкале 0-300 мин.

Фиг. 6. Профиль концентраций в плазме крови состава 5, содержащего 4,0 мг CR845.HCl, 20% каприновой кислоты в Miglyol^® 812.

Фиг. 7. Профиль концентраций в плазме крови состава 6, содержащего 4,0 мг CR845.HCl, 10% каприновой кислоты в Miglyol^® 812.

Фиг. 8. Профиль концентраций в плазме крови состава 7, содержащего 4,0 мг CR854, 5% каприновой кислоты в Miglyol^® 812.

Фиг. 9. Суспензии CR845.HCl с 0% или 10% капрата натрия или 0% или 10% капрата натрия плюс EDTA после отстаивания и 30 переворачиваний емкости после I месяца хранения при 40°C. На микрофотоснимках изображены соответствующие размеры частиц спустя 1 месяц или 2 месяца хранения при 40°C.

Фиг. 10. Профиль концентраций в плазме крови состава 8, содержащего 2,0 мг высушенного распылением CR845.HCl (21% вес./вес.), трегалозу (70% вес./вес.), 9% (вес./вес.) EDTA, суспендированные в 10% каприновой кислоте в Miglyol^® 812.

Фиг. 11. Профиль концентраций в плазме крови состава 9, содержащего 2,0 мг высушенного распылением CR845.HCl (19% вес./вес.), трегалозу (62% вес./вес.), капрат натрия (14% вес./вес.), EDTA (5% вес./вес.) в Miglyol^® 812.

Фиг. 12. Профиль концентраций в плазме крови состава 10, содержащего 2,0 мг высушенного распылением CR845.HCl (18% вес./вес.), трегалозу (60% вес./вес.), капрат натрия (13% вес./вес.), EDTA (9% вес./вес.) в Miglyol^® 812.

Фиг. 13. Профиль концентраций в плазме крови состава 11, содержащего 2,0 мг высушенного распылением CR845.HCl (18% вес./вес.), трегалозу (60% вес./вес.), капрат натрия (22% вес./вес.) в Miglyol^® 812.

Фиг. 14. Профиль концентраций в плазме крови состава 12, содержащего 2,0 мг высушенного распылением CR845.HCl (23% вес./вес.), трегалозу (77% вес./вес.), суспендированные в 10% каприновой кислоте, Miglyol^® 812.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает терапевтическое средство, содержащее пептид, и по меньшей мере одно вещество, усиливающее абсорбцию, при этом вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты, где среднецепочечная жирная кислота или соль среднецепочечной жирной кислоты предусматривает каприновую кислоту или соль каприновой кислоты.

В другом варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает пептид-агонист каппа-опиоидного рецептора и по меньшей мере одно вещество, усиливающее абсорбцию, при этом вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты, где среднецепочечная жирная кислота или соль среднецепочечной жирной кислоты предусматривают каприновую кислоту или соль каприновой кислоты.

В другом варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, который содержит одну или несколько D-аминокислот, и по меньшей мере одно вещество, усиливающее абсорбцию, при этом вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты, где среднецепочечная жирная кислота или соль среднецепочечной жирной кислоты предусматривает каприновую кислоту или соль каприновой кислоты. Солью каприновой кислоты может быть любая подходящая соль каприновой кислоты, такая как, например, капрат натрия.

В другом варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, который содержит одну или несколько D-аминокислот, и по меньшей мере одно вещество, усиливающее абсорбцию, при этом вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты, где глицерид среднецепочечной жирной кислоты предусматривает триглицерид среднецепочечной жирной кислоты. Среднецепочечный триглицерид может быть любым подходящим триглицеридом среднецепочечной жирной кислоты, таким как, например, и без ограничения один или несколько из Miglyol® 810 (среднецепочечные триглицериды 70% каприловой кислоты, 30% каприновой кислоты), Miglyol® 812 (среднецепочечные триглицериды 55% каприловой кислоты, 45% каприновой кислоты), Miglyol® 812N (среднецепочечные триглицериды каприловой кислоты и каприновой кислоты, соотношение примерно 60:40%, и глицерин растительного происхождения), Capmul^® MCM (среднецепочечные триглицериды 81-87% каприловой кислоты и 13-19% каприновой кислоты), Neobee^® 1053 (среднецепочечные триглицериды 55% каприловой кислоты, 44% каприновой кислоты) или Neobee^® M5 (среднецепочечные триглицериды 66% каприловой кислоты, 32% каприновой кислоты).

В одном альтернативном решении могут быть включены подходящие дополнительные вещества, усиливающие абсорбцию, такие как липофильные поверхностно-активные вещества, например, пропиленгликольмоно-/дикаприлат/-капрат, например Capmul^® PGMC; пропиленгликольдикапрат, такой как Captex^® 100, или пропиленгликольдикаприлат/-капрат, такой как Captex^® 200, для того, чтобы дополнить триглицерид(ы) среднецепочечной жирной кислоты в составах с агонистами каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению.

В еще одном альтернативном решении подходящими дополнительными веществами, усиливающими абсорбцию, которые могут быть включены, могут быть гидрофильные поверхностно-активные вещества, такие как, например, Tween^® 80 (полиоксиэтилен 20 сорбитанмоноолеат), Tween^® 60 (полиоксиэтилен 20 сорбитанмоностеарат), Lubrasol^® ALF (PEG-8-каприловые/каприновые глицериды), Kolliphor^® EL (PEG-35 глицерил рицинолеат), Kolliphor^® HS 15 (PEH-15 гидроксистеарат) и Gelucare^® 44/14 (моно-/ди-/триглицериды лауроил PEG-32), могут быть добавлены для того чтобы дополнить триглицерид(ы) среднецепочечной жирной кислоты в составах с агонистами каппа-опиоидного рецептора.

В одном варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, и вещество, усиливающее абсорбцию, где вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% (вес./вес.) агониста каппа-опиоидного рецептора, такого как CR845; от приблизительно 25% до приблизительно 92% (вес./вес.) Miglyol^® 812 и от приблизительно 5% до приблизительно 50% (вес./вес.) каприновой кислоты.

В другом варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, и вещество, усиливающее абсорбцию, где вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% (вес./вес.) агониста каппа-опиоидного рецептора, такого как CR845; от приблизительно 60% до приблизительно 90% (вес./вес.) Miglyol^® 812 и от приблизительно 10% до приблизительно 40% (вес./вес.) каприновой кислоты.

В другом варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, и вещество, усиливающее абсорбцию, где вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает 0,5% (вес./вес.) агониста каппа-опиоидного рецептора, такого как CR845; приблизительно 70% (вес./вес.) Miglyol^® 812 и 30% (вес./вес.) каприновой кислоты.

В еще одном варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, и вещество, усиливающее абсорбцию, где вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает 0,5% (вес./вес.) агониста каппа-опиоидного рецептора, такого как CR845; приблизительно 90% (вес./вес.) Miglyol^® 812 и 10% (вес./вес.) каприновой кислоты.

В другом варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, и вещество, усиливающее абсорбцию, где вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% (вес./вес.) агониста каппа-опиоидного рецептора, такого как CR845; от приблизительно 60% до приблизительно 95% (вес./вес.) Miglyol^® 812 и от приблизительно 1% до приблизительно 20% (вес./вес.) капрата натрия.

В еще одном варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, и вещество, усиливающее абсорбцию, где вещество, усиливающее абсорбцию, предусматривает приблизительно 0,5% (вес./вес.) агониста каппа-опиоидного рецептора, такого как CR845; приблизительно 90% (вес./вес.) Miglyol^® 812 и приблизительно 10% (вес./вес.) капрата натрия.

В одном варианте осуществления агонист каппа-опиоидного рецептора может быть необязательно встроен в матрицу частицы из олигомерного сахарида, такого как, например, трегалоза.

Состав согласно настоящему изобретению, включающий агонист каппа-опиоидного рецептора, который включает одну или несколько D-аминокислот, и по меньшей мере одно вещество, усиливающее абсорбцию, при этом вещество, усиливающее абсорбцию предусматривает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты, может быть в форме геля или капсулы, где состав дополнительно включает один или один из фармацевтически приемлемых разбавителей, вспомогательных веществ или носителей. В одном варианте осуществления капсула представляет собой капсулу с энтеросолюбильным покрытием или капсулу, обладающую по своей природе энтеросолюбильными свойствами.

В одном варианте осуществления состав согласно настоящему изобретению включает агонист каппа-опиоидного рецептора, такой как без ограничения азимадолин (N-[(1S)-2-[(3S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил]-1-фенилэтил]-N-метил-2,2-дифенилацетамид) или налфурафин ((2E)-N-[(5α,6β)-17-(циклопропилметил)-3,14-дигидрокси-4,5-эпоксиморфинан-6-ил]-3-(3-фурил)-N-метилакриламид), и по меньшей мере одно вещество, усиливающее абсорбцию, при этом вещество, усиливающее абсорбцию предусматривает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты.

В другом варианте осуществления состав для перорального применения согласно настоящему изобретению включает терапевтическое средство, содержащее пептид, и по меньшей мере одно вещество, усиливающее абсорбцию, при этом вещество, усиливающее абсорбцию предусматривает среднецепочечную жирную кислоту или соль среднецепочечной жирной кислоты и глицерид среднецепочечной жирной кислоты, где среднецепочечная жирная кислота или соль среднецепочечной жирной кислоты содержит каприновую кислоту или соль каприновой кислоты, где состав не содержит в своем составе стабилизатор, такой как поливинилпиролидон (PVP). Неожиданно, составы согласно настоящему изобретению были признаны эффективными без применения PVP или других подобных стабилизаторов.

Также предусмотрен способ лечения или предупреждения заболеваний или патологических состояний, ассоциированных с каппа-опиоидным рецептором, у млекопитающих. Способ включает введение в организм млекопитающих композиции, которая содержит эффективное количество вышеописанного состава согласно настоящему изобретению.

Термин "среднецепочечные жирные кислоты", применяемый в данном описании, относится к одной или нескольким жирным кислотам с неразветвленной цепью, включая капроновую кислоту (C₆-жирную кислоту), каприловую кислоту (C₈-жирную кислоту) и каприновую кислоту (C₁₀-жирную кислоту).

Термин "среднецепочечный триглицерид", применяемый в данном документе, относится к сложному эфиру глицериду одной или нескольких среднецепочечных жирных кислот, которые определены выше. Среднецепочечным триглицеридом может быть любой среднецепочечный триглицерид, такой как триглицерид капроновой кислоты (C₆-жирная кислота), триглицерид каприловой кислоты (C₈-жирная кислота) или триглицерид каприновой кислоты (C₁₀-жирная кислота). В качестве альтернативы, среднецепочечный триглицерид может быть триглицеридом, включающим смесь капроновой кислоты и каприловой кислоты; смесь капроновой кислоты и каприновой кислоты или смесь каприловой кислоты и каприновой кислоты. В другом альтернативном решении среднецепочечный триглицерид может быть триглицеридом, включающим смесь всех трех среднецепочечных жирных кислот, т.е. капроновой кислоты, каприловой кислоты и каприновой кислоты.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения агонист каппа-опиоидного рецептора может быть суспендирован в Miglyol^® или приблизительно 90% Miglyol^® и приблизительно 10% капрата натрия. В качестве альтернативы, агонист каппа-опиоидного рецептора может быть суспендирован в приблизительно 95% Miglyol^® и приблизительно 5% каприновой кислоты. Необязательно, такие составы могут включать от приблизительно 5% до приблизительно 10% EDTA.

Применяемая для описания пептидов и пептидов D-аминокислот из составов согласно настоящему изобретению номенклатура приведена в Schroder & Lubke, The Peptides, Academic Press, 1965, где, в соответствии с традиционным представлением, N-конец обозначается левым и C-конец обозначается правым. В случаях, где аминокислотный остаток имеет изомерные формы, предполагается, что охватываются как L-изомерные, так и D-изомерные формы аминокислот, если не указано иное. Аминокислоты в данном документе обычно обозначаются с помощью стандартного трехбуквенного кода. D-изомер аминокислоты указывают приставкой "D-", как в "D-Phe", который представляет собой D-фенилаланин, D-изомер фенилаланина. Подобным образом, L-изомер указывают приставкой "L-" как в "L-Phe". Пептиды, в соответствии с общепринятой условностью, представлены в данном документе как аминокислотные последовательности, идущие слева направо от N-конца к C-концу, если не указано иное.

Применяемый в данном документе D-Arg обозначает D-аргинин, D-Har обозначает D-гомоаргинин, который имеет боковую цепь на одну метиленовую группу длиннее, чем D-Arg, и D-Nar обозначает D-нораргинин, который имеет боковую цепь на одну метиленовую группу короче, чем D-Arg. Подобным образом, D-Leu означает D-лейцин, D-Nle означает D-норлейцин, и D-Hle обозначает D-гомолейцин. D-Ala означает D-аланин, D-Tyr означает D-тирозин, D-Trp означает D-триптофан, и D-Tic означает D-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту. D-Val означает D-валин, и D-Met означает D-метионин. D-Pro означает D-пролин, Pro-амид означает D- или L-форму амида пролина. D-Pro-амид представляет собой D-пролин с амидной группой, образованной на его карбоксильном конце, где азот амидной группы может быть алкилзамещенным, как в -NR_aR_b, где каждый из R_a и R_b независимо представляет собой C₁-С₆алкильную группу, или один из R_a и R_b представляет собой -H. Gly означает глицин, D-Ile означает D-изолейцин, D-Ser означает D-серин, и D-Thr означает D-треонин. (E)D-Ala означает D-изомер аланина, который замещен заместителем (E) при β-атоме углерода. Примеры таких замещающих (E) групп включают в себя трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фурил, пиридил, тиенил, тиазолил и бензотиенил. Таким образом, циклопентил-D-Ala означает D-изомер аланина, который замещен циклопентилом при β-атоме углерода. Подобным образом, D-Ala(2-тиенил) и (2-тиенил)D-Ala взаимозаменяемы, и оба обозначают D-изомер аланина, замещенный при β-атоме углерода тиенилом, который присоединен в положении 2 кольца.

Применяемый в данном документе D-Nal обозначает D-изомер аланина, замещенный нафтилом при β-атоме углерода. D-2Nal обозначает замещенный нафтилом D-аланин, где нафталин присоединен в положении 2 циклической структуры, и D-1Nal обозначает замещенный нафтилом D-аланин, где нафталин присоединен в положении 1 циклической структуры. Под (A)(A')D-Phe подразумевается D-фенилаланин, замещенный на фенильном кольце одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, нитрогруппы, метила, галоидметила (например, такого как трифторметил), пергалоидметила, циано и карбоксамида. Под D-(4-F)Phe подразумевается D-фенилаланин, замещенный атомом фтора в положении 4 фенильного кольца. Под D-(2-F)Phe подразумевается D-фенилаланин, замещенный атомом фтора в положении 2 фенильного кольца. D-(4-Cl)Phe обозначает D-фенилаланин, замещенный атомом хлора в положении 4 фенильного кольца. (α-Me)D-Phe обозначает D-фенилаланин, замещенный метилом при альфа-атоме углерода. (α-Me)D-Leu обозначает D-лейцин, замещенный метилом при альфа-атоме углерода.

Обозначения (B)₂D-Arg, (B)₂D-Nar и (B)₂D-Har представляют D-аргинин, D-нораргинин и D-гомоаргинин, соответственно, каждый из которых содержит две замещающие (B) группы в боковой цепи. D-Lys обозначает D-лизин, и D-Hlys обозначает D-гомолизин. ζ-(B)D-Hlys, ε-(B)D-Lys и ε-(B)₂-D-Lys представляют D-гомолизин и D-лизин, каждый из которых содержит в боковой цепи аминогруппу, замещенную одной или двумя замещающими (B) группами, как указано. D-Orn обозначает D-орнитин, и δ-(B)α-(B')D-Orn обозначает D-орнитин, замещенный с помощью (В') при альфа-атоме углерода и замещенный с помощью (B) в боковой цепи δ-аминогруппы.

D-Dap обозначает D-2,3-диаминопропионовую кислоту. D-Dbu представляет D-изомер альфа, гамма-диаминомасляной кислоты, и (B)₂D-Dbu представляет альфа, гамма-диаминомасляную кислоту, замещенную двумя замещающими (B) группами в гамма-аминогруппе. Если не указано иное, то каждая из групп (B) таких дважды замещенных остатков независимо выбрана из Н- и C₁-C₄-алкила. Применяемый в данном документе D-Amf обозначает D-(NH₂CH₂-)Phe, т.е. D-изомер фенилаланина, замещенный аминометилом в фенильном кольце, и D-4Amf представляет конкретный D-Amf, в котором аминометил присоединен в положении 4 кольца. D-Gmf обозначает D-Amf (амидино), который представляет собой D-Phe, где фенильное кольцо замещено -CH₂NHC(NH)NH₂. Amd представляет собой амидино,-C(NH)NH₂, и обозначения (Amd)D-Amf и D-Amf(Amd) также равнозначно применяются для D-Gmf. Обозначения Ily и Ior, соответственно, применяются для обозначения изопропил-Lys и изопропил-Orn, где аминогруппа боковой цепи алкилирована изопропильной группой.

Алкил обозначает алкановый радикал, который может представлять собой неразветвленную, разветвленную и циклическую алкильную группу, такую как без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, циклопентил, гексил, циклогексил, циклогексилэтил. C₁-С₈алкил обозначает алкильные группы, содержащие от одного до восьми атомов углерода. Подобным образом, C₁-С₆алкил обозначает алкильные группы, содержащие от одного до шести атомов углерода. Аналогично, C₁-С₄алкил обозначает алкильные группы, содержащие от одного до четырех атомов углерода. Под низшим алкилом подразумевается C₁-С₆алкил. Me, Et, Pr, Ipr, Bu и Pn используются взаимозаменяемо для представления распространенных алкильных групп: метил, этил, пропил, изопропил, бутил и пентил соответственно. Хотя соединение для алкильной группы находится обычно на одном конце алкильной цепи, соединение может быть расположено где-либо в другом месте цепи, например 3-пентил, который может также быть обозначен как этилпропил или 1-этилпроп-1-ил. Алкилзамещенный, такой как C₁-С₆алкилзамещенный амидино, показывает, что соответствующий фрагмент замещен одной или несколькими алкильными группами.

Где указанный фрагмент не определен, фрагмент отсутствует и если указывается, что такой фрагмент присоединен к двум другим фрагментам, такие два других фрагмента соединены одной ковалентной связью. Где соединительный фрагмент показан в данном документе как присоединенный к кольцу в каком-либо положении кольца и присоединенный к двум другим фрагментам, таким как R₁ и R₂, в случае, когда указано, что соединительный фрагмент не определен, тогда каждый из фрагментов R₁ и R₂ может быть независимо присоединен в каком-либо положении на кольце.

Термины "гетероцикл", "гетероциклическое кольцо" и "гетероциклил" используются взаимозаменяемо в данном документе и обозначают кольцо или кольцевой фрагмент, содержащий по меньшей мере один не углеродный атом в кольце, также называемый гетероатомом, который может представлять собой атом азота, атом серы или атом кислорода. Где указано, что в кольце присутствует определенное количество членов, количество определяет число атомов в кольце без обозначения каких-либо заместителей или атомов водорода, присоединенных к атомам кольца. Гетероциклы, гетероциклические кольца и гетероциклильные фрагменты могут включать несколько гетероатомов, независимо выбранных из атома азота, серы или кислорода в кольце. Кольца могут быть замещены в любом доступном положении. Например, без ограничения 6- и 7-членные кольца часто замещены в положении 4 кольца, и 5-членные кольца обычно замещены в положении 3, где кольцо присоединено к цепи пептидамида в положении 1 кольца.

Термин "насыщенный" обозначает отсутствие двойных или тройных связей, и использование термина в контексте колец обозначает кольца, не содержащие двойных или тройных связей в пределах кольца, но не исключает возможности присутствия двойных или тройных связей в заместителях, присоединенных к кольцу. Термин "неароматический" в контексте конкретного кольца относится к отсутствию ароматичности в таком кольце, но не исключает присутствия двойных связей в пределах кольца, в том числе двойных связей, которые являются частью ароматического кольца, конденсированного с рассматриваемым кольцом. Также не исключается присутствие двойной связи между атомом кольца насыщенного гетероциклического кольцевого фрагмента и атомом за пределами кольца, таким как, например, атом серы в кольце, связанный двойной связью с атомом кислорода заместителя. Применяемые в данном документе гетероциклы, гетероциклические кольца и гетероциклильные фрагменты также включают в себя насыщенные, частично ненасыщенные и гетероароматические кольца, а также конденсированные бициклические кольцевые структуры, если не определено иное. Гетероцикл, гетероциклическое кольцо или гетероциклильный фрагмент может быть конденсирован со вторым кольцом, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцом, которое может представлять собой гетероцикл или карбоцикл. Где это указано, два заместителя необязательно могут быть взяты вместе с образованием дополнительного кольца. Кольца могут быть замещены в любом доступном положении. Гетероцикл, гетероциклическое кольцо и гетероциклильный фрагмент, где это указано, может быть необязательно замещенным в одном или нескольких положениях кольца одним или несколькими независимо выбранными заместителями, такими как, например, C₁-С₆алкил, C₃-С₈циклоалкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеноалкил, необязательно замещенный фенил, арил, гетероциклил, оксо, -OH, -Cl, -F, -NH₂, -NO₂, -CN, -COOH и амидино. Подходящие необязательные заместители фенильного заместителя включают в себя, например, без ограничения одну или несколько групп, выбранных из C₁-С₃алкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеноалкила, оксо, -OH, -Cl, -F, -NH₂, -NO₂, -CN, -COOH и амидино.

D-Phe и замещенный D-Phe представляют собой примеры подходящей аминокислоты для остатка Xaa₁ в формуле I. Фенильное кольцо может быть замещено в любом из положений 2, 3 и/или 4. Конкретные примеры разрешенных замен включают в себя, например, атомы хлора или фтора в положениях 2 или 4. Также атом углерода в альфа-положении может быть метилирован. Другие равноценные остатки, которые представляют консервативные замены для D-Phe, также могут быть использованы. К ним относятся D-Ala(циклопентил), D-Ala(тиенил), D-Tyr и D-Tic. Остаток во втором положении, Xaa₂, также может представлять собой D-Phe или замещенный D-Phe с такими заменами, включая заместитель при атоме углерода в положении 4 фенильного кольца или как в положении 3, так и в положении 4. В качестве альтернативы, Xaa₂ может представлять собой D-Trp, D-Tyr или D-аланин, замещенный нафтилом. Остаток в третьем положении, Xaa₃, может представлять собой любой неполярный остаток аминокислоты, такой как, например, D-Nle, D-Leu, (α-Ме)D-Leu, D-Hle, D-Met или D-Val. Однако, D-Ala(циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или D-Phe могут также использоваться в качестве Xaa₃. Остаток в четвертом положении, Xaa₄, может представлять собой любой положительно заряженный остаток аминокислоты, например D-Arg и D-Har, который может быть необязательно замещен низшими алкильными группами, такими как одна или две этильные группы. В качестве альтернативы, могут использоваться D-Nar и любые другие равноценные остатки, такие как, например, D-Lys или D-Orn (любой из которых может быть алкилирован при ω-аминогруппе, например метильными или изопропильными группами, или метилирован по атому углерода в α-положении). Кроме того, D-Dbu, D-4-Amf (который может быть необязательно замещен амидино) и D-Hlys также являются подходящими аминокислотами для данного положения.

Пептиды D-аминокислот согласно настоящему изобретению содержат один или несколько хиральных центров, каждый из которых имеет два возможных трехмерных пространственных расположения (конфигурации) четырех заместителей вокруг центрального атома углерода. Они известны как "стереоизомеры", и, более конкретно, как "энантиомеры" (все хиральные центры в обратной конфигурации) или "диастереоизомеры" (два или более хиральных центров, по меньшей мере один хиральный центр в такой же конфигурации). В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения аминокислоты, которые составляют тетрапептидный остов, Xaa₁Xaa₂Xaa₃Xaa₄, пептидамидов-агонистов каппа-опиоидного рецептора, являются D-аминокислотами, т.е. их конфигурация противоположна обычно встречаемой у млекопитающих. Ссылка на стереоизомеры синтетических пептидамидов согласно настоящему изобретению касается хиральных центров, кроме альфа-атомов углерода D-аминокислот, которые составляют Xaa₁-Xaa₄. Таким образом, стереоизомеры синтетических пептидамидов, которые являются вариантами осуществления настоящего изобретения, где указано, что каждый из Xaa₁-Xaa₄ представляет собой D-аминокислоты, не включают L-аминокислоты или рацемические смеси аминокислот в данных положениях. Подобным образом, ссылка на рацематы в данном документе касается центров за исключением альфа-атомов углерода D-аминокислот, которые составляют Xaa₁-Xaa₄. Хиральные центры в синтетических пептидамидах согласно настоящему изобретению, для которых стереоизомер может находиться в R или S конфигурация, включают хиральные центры во фрагменте, присоединенном к карбокси-концу Xaa₄, а также хиральные центры в любых заместителях боковой цепи аминокислот Xaa₁-Xaa₄.

Пептидамиды-агонисты каппа-опиоидного рецептора, применимые на практике согласно настоящему изобретению, описанные в данном документе, могут применяться или быть получены в альтернативных формах. Например, многие аминосодержащие соединения могут применяться или быть получены в виде кислой соли. Часто такие соли улучшают выделение и свойства соединения в процессе обращения с ним. Например, в зависимости от реагентов, условий реакции и т.п. соединения, такие как пептидамиды, описанные в данном документе, могут применяться или быть получены, например, в виде хлористоводородных или тозилатных солей. Изоморфные кристаллические формы, все хиральные и рацемические формы, N-оксиды, гидраты, сольваты и гидраты кислых солей также попадают в объем настоящего изобретения.

Определенные кислотные или основные пептидамиды-агонисты каппа-опиоидного рецептора применимые на практике согласно настоящему изобретению, могут существовать в форме цвиттер-ионов. Предполагается, что все формы таких пептидамидов-агонистов каппа-опиоидного рецептора, включая свободную кислоту, свободное основание и цвиттер-ионы, попадают в объем настоящего изобретения. В уровне техники хорошо известно, что соединения, содержащие как амино-, так и карбоксильные группы, часто существуют в равновесии с их цвиттер-ионными формами. Таким образом, должно быть понятно, что для любого соединения, описанного в данном документе, которое содержит, например, как амино-, так и карбоксильные группы, включен соответствующий цвиттер-ион.

Применяемое в данном документе химическое обозначение "тетрапептид-[ω(4-амино-пиперидин-4-карбоновая кислота)]" используется для обозначения аминоацильного фрагмента пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению, полученного из 4-аминопиперидин-4-карбоновой кислоты, где атом азота пиперидинового кольца соединен с C-концевым карбонильным атомом углерода тетрапептидного фрагмента, если не указано иное.

В другом варианте осуществления, амидный фрагмент амида D-аминокислот (обозначенный как "G" в структурной формуле I и формуле III, ниже) подлежит выбору из следующий групп:

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, где каждая Xaa₁ представляет собой D-Phe, каждая Xaa₂ представляет собой D-Phe, каждая Xaa₃ представляет собой D-Leu, и каждая Xaa₄ представляет собой D-Lys. В другом варианте осуществления каждая Xaa₁ представляет собой D-Ala(2-тиенил), каждая Xaa₂ представляет собой D-Phe, каждая Xaa₃ представляет собой D-Nle, и каждая Xaa₄ представляет собой D-Arg.

В другом варианте осуществления каждая Xaa₄ выбрана из ε(B)₂D-Lys, (B)₂D-Arg и δ-(B)₂D-Orn. В еще одном конкретном аспекте каждая Xaa₄ выбрана из D-Arg, (Et)₂D-Arg и δ-(B)D-Orn, причем (B) представляет собой H, Me, iPr или Bu.

В другом варианте осуществления W отсутствует, и G представляет собой

.

В другом варианте осуществления W представляет собой -N-(CH₂)_b, где b равняется 0, 1, 2, 3 или 4. В одном аспекте b равняется нулю, и Y представляет собой атом углерода. В другом аспекте b равняется 1 или 2, и Y представляет собой атом азота. В другом варианте осуществления W представляет собой -N-(CH₂)_c-O-. В одном конкретном аспекте c равняется 1 или 2. В другом аспекте кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой четырех- или пятичленное кольцом, и Y представляет собой атом азота. В другом варианте осуществления кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой четырех- или пятичленное кольцо, и Y представляет собой атом углерода.

В другом варианте осуществления кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой шести- или семичленное кольцо, Y представляет собой атом азота, и Z представляет собой атом углерода. В другом альтернативном решении кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой шестичленное кольцо. В одном аспекте кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой шестичленное кольцо. В еще одном аспекте кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой шести- или семичленное кольцо, и как Y, так и Z представляет собой атом азота.

В другом варианте осуществления e равняется нулю, и R₁ и R₂ связаны непосредственно с одним и тем же атомом кольца. В одном аспекте e равняется нулю, R₂ представляет собой -H, и R₁ связан непосредственно со смежным с Z атомом углерода кольца. В другом аспекте R₁ представляет собой H, амидино, C₁-С₃алкилзамещенный амидино, C₁-С₃алкил, дигидроимидазол, D-Pro, амид D-Pro или -CONH₂, и где e равняется нулю, и R₂ представляет собой -H. В другом аспекте R₁ представляет собой -H, амидино или метиламидино. В одном аспекте кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой пятичленное кольцо, e равняется нулю, и R₁ представляет собой -COOH.

В другом варианте осуществления G представляет собой

и Xaa₁ представляет собой D-Phe, Xaa₂ представляет собой D-Phe, Xaa₃ представляет собой D-Leu, Xaa₄ представляет собой ε(B)₂D-Lys или δ-(B)₂D-Orn, где (B) представляет собой -H, метил или изопропил; кроме того, где W отсутствует, кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой шести- или семичленное кольцо, Y представляет собой атом азота, e равняется нулю, R₁ представляет собой -NH₂, амидино, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкилзамещенный амидино, дигидроимидазол, D-Pro или амид D-Pro, или R₂ представляет собой H или -COOH.

В одном конкретном варианте осуществления пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, применимый в составах согласно настоящему изобретению, имеет формулу

(Формула III),

где G представляет собой

и b равняется нулю, и Y представляет собой атом углерода. В другом варианте осуществления b равняется 1 или 2, и Y представляет собой атом азота. В конкретном аспекте настоящего изобретения b равняется 2.

В другом варианте осуществления G представляет собой

и кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой [ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH.

В одном конкретном варианте осуществления Xaa₁ выбрана из D-Phe, D-(4-F)Phe, D-(2-F)Phe, циклопентил-D-Ala, 2-тиенил-D-Ala, Xaa₂ выбрана из D-(4-F)Phe, D-(4-Cl)Phe, D-1Nal, D-2Nal и D-Trp, и Xaa₃-Xaa₄ выбраны из D-Nle-D-Arg и D-Leu-D-Orn.

В другом варианте осуществления W представляет собой N-алкоксильный линкер, имеющий формулу -N-(CH₂)₂-O-. В альтернативном варианте осуществления W отсутствует, и Xaa₁Xaa₂Xaa₃Xaa₄ непосредственно связаны с Y. В другом альтернативном варианте осуществления W представляет собой -NH-(CH₂)₂-.

В качестве альтернативы, и в других вариантах осуществления в каждом случае одна или несколько из пар остатков Xaa₁, Xaa₂, Xaa₃ или Xaa₄ могут быть разными. Например, в одном случае Xaa₁ может представлять собой D-фенилаланин, в то время как в другом случае Xaa₁ в той же молекуле может быть другим остатком Xaa₁, таким как D-(4-F)фенилаланин. Подобным образом, в одном случае Xaa₂ может представлять собой D-фенилаланин, в то время как в другом случае Xaa₂ в той же молекуле может представлять собой D-Ala(2-тиенил). Таким же образом, в одном случае Xaa₃ может представлять собой D-норлейцин, в то время как в другом случае Xaa₃ в той же молекуле может представлять собой D-лейцин. Точно так же в одном случае Xaa₄ может представлять собой D-орнитин, в то время как в другом случае Xaa₄ в той же молекуле может представлять собой D-аргинин и т.д.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, где Xaa₁ представляет собой D-Ala(2-тиенил). В другом варианте осуществления Xaa₁ представляет собой D-(4-F)фенилаланин, и Xaa₂ представляет собой D-(4-Cl)фенилаланин. В другом варианте осуществления каждая Xaa₁ представляет собой D-фенилаланин или D-Ala(2-тиенил), и каждая Xaa₂ представляет собой D-(4-Cl)фенилаланин. В другом варианте осуществления Xaa₁-Xaa₂ представляют собой D-фенилаланин-D-фенилаланин.

В одном варианте осуществления каждую Xaa₃ выбирают из D-норлейцина и D-лейцина. В другом варианте осуществления каждая Xaa₂ представляет собой D-фенилаланин, каждая Xaa₃ представляет собой D-норлейцин, и каждая Xaa₄ представляет собой D-аргинин. В другом варианте осуществления каждая Xaa₃ может представлять собой D-лейцин или D-норлейцин.

В другом варианте осуществления Xaa₄ выбирают из δ(B)₂D-орнитина и D-аргинина. В качестве альтернативы, каждая Xaa₄ представляет собой δ(B)₂D-орнитин, и каждый (B) выбирают из -H, метила и изопропила. В еще одном варианте осуществления каждая Xaa₄ представляет собой (B)₂D-орнитин, где один (B) представляет собой -H, а другой (B) выбирают из метила и изопропила. В одном аспекте каждая Xaa₄ представляет собой (B)₂D-аргинин или δ-(B)₂D-орнитин. В другом варианте осуществления каждая Xaa₄ может представлять собой остаток, выбранный из D-аргинина, (Et)₂D-аргинина и δ-(B)D-орнитина, и где (B) представляет собой -H, метил, изопропил или бутил. В одном варианте осуществления дипептид Xaa₃-Xaa₄ выбирают из D-лейцин-D-орнитина и D-норлейцин-D-аргинина.

В другом конкретном варианте осуществления кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой четыре- или пятичленное кольцо, и Y представляет собой атом азота. В качестве альтернативы, кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой четыре- или пятичленное кольцо, где Y представляет собой атом углерода. В другом варианте осуществления кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой 6- или 7-членное кольцо, Y представляет собой атом азота, и Z представляет собой атом углерода. В одном аспекте данного варианта осуществления кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой 6-членное кольцо. В качестве альтернативы, кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой семичленное кольцо. В одном аспекте данного варианта осуществления кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой 6- или 7-членное кольцо, и как Y, так и Z представляет собой атом азота.

В другом конкретном варианте осуществления кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой шести- или семичленное кольцо или восьмичленное кольцо, Y представляет собой атом углерода, и Z представляет собой атом азота. В одном аспекте Y представляет собой атом азота, и Z представляет собой атом углерода. В альтернативном варианте осуществления каждый из Y и Z представляет собой атом азота.

В другом конкретном варианте осуществления кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой необязательно замещенный 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклический кольцевой фрагмент, где Y представляет собой атом углерода или азота, и Z представляет собой атом углерода, азота, кислорода, серы, сульфоксид или сульфонил; и 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный гетероциклический кольцевой фрагмент необязательно единожды или дважды замещен заместителями, независимо выбранными из C₁-С₆алкила, -C₁-С₆алкокси, оксо, -OH, -Cl, -F, -NH₂, -NO₂, -CN, -COOH и амидино. В одном аспекте, когда кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой шести-, семи- или восьмичленное кольцо, тогда Y и Z разделены по меньшей мере двумя атомами кольца. В другом аспекте, когда кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, является неароматическим, и Z представляет собой атом углерода или азота, тогда такой кольцевой фрагмент включает по меньшей мере один гетероатом серы или кислорода. В конкретном аспекте, когда кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, является ароматическим, тогда Y представляет собой атом углерода.

В одном варианте осуществления пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению, R₁ представляет собой -H, -OH, -NH₂, -COOH, C₁-С₃алкил, амидино, C₁-С₃алкилзамещенный амидино, дигидроимидазол, D-Pro, амид D-Pro или -CONH₂. В другом конкретном варианте осуществления R₂ представляет собой -H, -COOH или C₁-С₃алкил. В одном аспекте только один из R₁ и R₂ представляет собой атом водорода. В конкретном варианте осуществления R₁ представляет собой -H, D-Pro, амид D-Pro или -NH₂, и R₂ представляет собой H или -COOH. В одном аспекте данного варианта осуществления R₁ представляет собой -NH₂, и R₂ представляет собой -COOH.

В одном варианте осуществления элемент e равняется нулю, и R₁ и R₂ связаны непосредственно с одним и тем же атомом кольца. В конкретном варианте осуществления e равняется нулю, R₂ представляет собой -H, и R₁ связан непосредственно со смежным с Z атомом углерода кольца. В другом конкретном варианте осуществления R₁ представляет собой -H, амидино, C₁-С₃алкилзамещенный амидино, C₁-С₃алкил, дигидроимидазол, D-Pro, амид D-Pro или -CONH₂, и e равняется нулю, и R₂ представляет собой -H.

В одном варианте осуществления пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению Xaa₁ представляет собой D-Phe, Xaa₂ представляет собой D-Phe, Xaa₃ представляет собой D-Leu, Xaa₄ представляет собой δ-(B)₂D-Orn, где (B) представляет собой -H, метил или изопропил; такой что, при котором W отсутствует, кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой шести- или семичленное кольцо, Y представляет атом азота, e равняется нулю, R₁ представляет собой -NH₂, амидино, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкилзамещенный амидино, дигидроимидазол, D-Pro или амид D-Pro, и R₂ представляет собой H или -COOH.

В одном варианте осуществления пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению Xaa₁ выбирают из (A) D-Phe, (α-Me)D-Phe, D-Tyr, D-Tic, (трет-бутил)D-Gly и β-(E)D-Ala, где (A) выбирают из -H, -F, -Cl, -NO₂ и -CH₃ и (E) выбирают из трет-бутила, циклопентила и тиенила; Xaa₂ выбирают из (A)(A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr и D-Trp, где (A') является H или Cl; Xaa₃ выбирают из D-Nle, D-Phe, (циклопентил)D-Ala, D-Leu, (α-Me)D-Leu, D-Hle, D-Val и D-Met; и Xaa₄ выбирают из D-Arg, (этил)₂D-Arg, D-Nar, D-Har, (этил)₂D-Har, ε-(изопропил)D-Lys, D-Lys, D-Amf, амидино-D-Amf, β-амидино-D-Dap, D-Dbu, D-Orn, α-(метил)D-Orn и δ-(изопропил)D-Orn.

В другом варианте осуществления пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению Xaa₁Xaa₂ представляют собой D-Phe-D-Phe, Xaa₃ представляет собой D-Leu или D-Nle, и Xaa₄ выбирают из (B)₂D-Arg, D-Lys, (B)₂D-Nar, (B)₂D-Har, ζ-(B)D-Hlys, D-Dap, амидино-D-Dap, ε-(B)D-Lys, ε-(B)₂-D-Lys, D-Amf, амидино-D-Amf, γ-(B)₂D-Dbu и δ-(B)₂α-(B')D-Orn.

В другом варианте осуществления пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению Xaa₄ выбирают из D-Lys, (B)₂D-Har, ε(B)-D-Lys, δ(B)₂-α(B')D-Orn и ε(B)₂-D-Lys.

В другом варианте осуществления пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению Xaa₁ выбирают из (A) D-Phe, (α-Me)D-Phe, D-Tyr, D-Tic, (трет-бутил)D-Gly и β-(E)D-Ala, где A выбран из группы, состоящей из -H, -F, -Cl, -NO₂ и -CH₃, и (E) выбран из группы, состоящей из трет-бутила, циклопентила и тиенила; Xaa₂ выбран из группы, состоящей из (A)(A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr и D-Trp, где (A') представляет собой H или Cl; Xaa₃ выбран из группы, состоящей из D-Nle, D-Phe, (циклопентил)D-Ala, D-Leu, (α-Me)D-Leu, D-Hle, D-Val и D-Met; и Xaa₄ выбран из группы, состоящей из D-Arg, (этил)₂D-Arg, D-Nar, D-Har, (этил)₂D-Har, ε-(изопропил)D-Lys, D-Lys, D-Amf, амидино-D-Amf, β-амидино-D-Dap, D-Dbu, D-Orn, α-(метил)D-Orn и δ-(изопропил)D-Orn.

В другом варианте осуществления пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению Xaa₁ представляет собой D-Phe; Xaa₂ представляет собой D-Phe; Xaa₃ представляет собой D-Leu, и Xaa₄ выбирают из D-Nar, D-Orn и (изопропил)D-Orn.

В другом варианте осуществления пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора согласно настоящему изобретению L представляет собой линкер, который выбран из ε-D-Lys, ε-Lys, δ-D-Orn, δ-Orn, 4-аминопиперидин-4-карбоновой кислоты и бис(D-Lys-Gly)лактама.

В другом варианте осуществления пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, представляет собой шестичленное насыщенное кольцо. В конкретном аспекте данного варианта осуществления кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, содержит один гетероатом, и e равняется нулю, и R₁ и R₂, вместе взятые или с одним или двумя атомами кольца кольцевого фрагмента, содержащего Y и Z, составляют необязательно замещенный моноциклический или бициклический 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членный гетероциклический кольцевой фрагмент. В конкретном аспекте данного варианта осуществления R₁ и R₂, вместе взятые с одним атомом кольца кольцевого фрагмента, содержащего Y и Z, составляют пятичленный гетероциклический кольцевой фрагмент, имеющий гетероатомы, выбранные только из N и O, при этом гетероциклический кольцевой фрагмент совместно с кольцевым фрагментом, содержащим Y и Z, образует спиральную структуру.

В другом варианте осуществления пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, включает два гетероатома. В конкретном аспекте данного варианта осуществления оба гетероатома кольцевого фрагмента, содержащего Y и Z, представляют собой атомы азота. В другом конкретном аспекте данного варианта осуществления целое число e равняется нулю, R₂ представляет собой водород, и кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, 3-замещен с помощью R₁. В еще одном конкретном аспекте данного варианта осуществления два гетероатома кольцевого фрагмента, содержащего Y и Z, представляют собой атомы азота и кислорода. В одном конкретном аспекте кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, 3-замещен с помощью R₁, целое число e равняется нулю, и R₂ представляет собой водород. В еще одном конкретном аспекте два гетероатома кольцевого фрагмента, содержащего Y и Z, представляют собой атомы азота и серы. В еще одном конкретном аспекте кольцевой фрагмент, содержащий Y и Z, 3-замещен с помощью R₁, e равняется нулю, и R₂ представляет собой H.

Применяемое в данном документе заболевание, патологическое состояние или расстройство, ассоциированные с каппа-опиоидным рецептором, представляют собой любое заболевание, патологическое состояние или расстройство, которые поддаются предупреждению или лечению путем активации каппа-опиоидного рецептора. В некоторых вариантах осуществления конкретная доза для перорального применения состава согласно настоящему изобретению, который включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, может быть подобрана врачом-клиницистом для того, чтобы полностью предупредить или излечить заболевание, патологическое состояние или расстройство. В других вариантах осуществления конкретная доза для перорального применения состава согласно настоящему изобретению, который включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, подобранная врачом-клиницистом, облегчает или уменьшает один или несколько симптомов заболевания, патологического состояния или расстройства.

Применяемое в данном документе "эффективное количество" или "достаточное количество" состава согласно настоящему изобретению, который включает пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, включенного в состав согласно настоящему изобретению, относится к количеству состава, который описан в данном документе, которое может быть терапевтически эффективным для подавления, предупреждения или лечения симптома конкретного заболевания, расстройства, патологического состояния или побочного эффекта.

Применяемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются, в рамках правильного медицинского решения, подходящими для приведения в контакт с тканями людей и животных без острой токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, обладает соразмерным соотношением пользы и риска, которое является приемлемым для подлежащих лечению медицинских состояний.

Применяемая в данном документе "единица дозирования" относится к физически дискретной единице, подходящей как единичная доза для конкретного отдельного лица или патологического состояния, подлежащего лечению. Каждая единица может содержать предварительно определенное количество состава согласно настоящему изобретению, содержащего активный пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, рассчитанное с тем, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект(-ы), необязательно в сочетании с фармацевтическим носителем. Спецификация для форм единицы дозирования может быть продиктована (a) уникальными характеристиками активного пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора, и конкретным терапевтическим эффектом, которого необходимо достичь, и (b) внутренне присущими ограничениями в области приготовления такого активного пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора. Единицы дозирования часто выражают как масса соединения на единицу массы тела, например в миллиграммах соединения на килограмм массы тела субъекта или пациента (мг/кг). В качестве альтернативы, доза может быть выражена как количество соединения на единицу массы тела за единицу времени (мг/кг/день) в конкретной схеме приема лекарственного средства. В дополнительном альтернативном решении доза может быть выражена как количество соединения на единицу площади поверхности тела (мг/м²) или на единицу площади поверхности тела за единицу времени (мг/м²/день).

Применяемая в данном документе "фармацевтически приемлемая соль" относится к производному соединения, где исходное соединение модифицируют путем получения его кислой или основной соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли минеральных или органических кислот с основными остатками, такими как амины; соли щелочей или органических оснований с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходных соединений образованных, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают те, что получены из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислоты и т.д.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтиновая кислоты и т.д. Такие физиологически приемлемые соли получают с помощью способов, хорошо известных в уровне техники, например, путем растворения свободных аминных оснований с избытком кислоты в водном растворе спирта или нейтрализации свободной карбоновой кислоты основанием щелочного металла, например гидроксидом, или с помощью амина. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль синтетического пептидамида может быть получена из любого такого пептидамида, имеющего кислотные, основные функциональные группы или их обе. Например, у пептидамида, имеющего группу карбоновой кислоты, в присутствии фармацевтически подходящего основания может происходить спаривание карбоксилат-аниона с катионом, таким как катион натрия или калия. Подобным образом, пептидамид, имеющий функциональную аминогруппу, может образовывать соль в присутствии фармацевтически подходящей кислоты, такой как HCl.

Примером фармацевтически приемлемого сольвата пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора является комбинация пептидамида с молекулами растворителя, которая дает в результате комплекс таких молекул растворителя в ассоциации с пептидамидом. Комбинации лекарственного средства с пропиленгликолем (1,2-пропандиол) применяют для получения фармацевтических сольватов лекарственных средств. См. например патент США №3970651. Другими подходящими сольватами являются гидраты соединений лекарственных средств. Такие гидраты включают либо гидраты, которые обладают сопоставимой активностью, либо гидраты, которые преобразуются обратно в активное соединение после введения. Фармацевтически приемлемым N-оксидом синтетического пептидамида является такое соединение, которое содержит аминогруппу, в которой азот аминогруппы связан с атомом кислорода.

Фармацевтически приемлемой кристаллической, изоморфной кристаллической или аморфной формой пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора, применимой в составах согласно настоящему изобретению, может быть любая кристаллическая или некристаллическая форма фармацевтически приемлемого кислого, основного, цвиттер-ионного, солевого, в виде гидрата или в любой другой соответствующим образом стабильной физиологически совместимой форме пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора в соответствии с настоящим изобретением.

Пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора в составах согласно настоящему изобретению может быть включен в фармацевтические композиции. Композиции могут включать эффективное количество пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора в фармацевтически приемлемом разбавителе, вспомогательном веществе или носителе. Традиционные вспомогательные вещества, носители и/или разбавители для применения в фармацевтических композициях являются в целом инертными и составляют основную часть препарата. Фармацевтическое вспомогательное вещество или носитель могут быть любым совместимым нетоксичным веществом, подходящим в качестве носителя для доставки синтетического пептидамида согласно настоящему изобретению. Подходящие вспомогательные вещества или носители включают без ограничения стерильную воду (предпочтительно апирогенную), солевой раствор, забуференный фосфатом солевой раствор (PBS), смесь вода/этанол, смесь вода/глицерин, смесь вода/сорбит, смесь вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, цетилстеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, лактозу, глюкозу, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, поливинилпирролидон (PVP), лимонную кислоту, винную кислоту, масла, вещества жирного ряда, воски или подходящие смеси любых из вышеуказанных.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена в виде жидкой, полужидкой или твердой лекарственной формы. Например, фармацевтический препарат может быть в виде раствора, капель, сиропа, спрея, суспензия, геля, эмульсии или в виде частиц, таких как мелкие зерна или крупинки, необязательно спрессованных в таблетки или пастилки для рассасывания, упакованных в капсулы или суспендированных в жидкости. Таблетки могут содержать связующие, смазочные средства, разбавители, красящие средства, ароматизирующие средства, смачивающие средства и могут обладать энтеросолюбильным покрытием, чтобы выдержать кислотную среду в полости желудка и раствориться в более щелочных условиях полости кишечника. В качестве альтернативы, таблетки могут быть покрыты сахаром или иметь тонкослойное покрытие в виде водорастворимой пленки. Фармацевтически приемлемые адъюванты, буферные средства, диспергирующие средства и т.п. также могут быть включены в фармацевтические композиции.

Связующие включают в себя, например, крахмал, растительный клей, желатин и сахарозу. Смазочные средства включают в себя тальк, плаунное семя, стеарат магния и кальция/стеариновую кислоту. Разбавители включают в себя лактозу, сахарозу, маннит, соль, крахмал и каолин. Смачивающие средства включают в себя пропиленгликоль и сорбитана моностеарат.

В отношении перорального введения, активный ингредиент может быть введен в твердой лекарственной форме, такой как капсулы, таблетки и порошки, или в жидкой лекарственной форме, такой как настойки, сиропы и суспензии. Активный компонент(-ы) может быть инкапсулирован в желатиновые капсулы вместе с неактивными ингредиентами и порошкообразными носителями, такими как глюкоза, лактоза, сахароза, маннит, крахмал, целлюлоза или производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота, сахаринат натрия, тальк, карбонат магния и т.п. Примерами дополнительных неактивных ингредиентов, которые могут быть добавлены для обеспечения желаемых цвета, вкуса, стабильности, буферной емкости, дисперсности или других известных желательных характеристик являются красный железооксидный пигмент, силикагель, лаурилсульфат натрия, диоксид титана, белые съедобные чернила и т.п. Подобные разбавители можно использовать для производства прессованных таблеток. Как таблетки, таки и капсулы могут производиться в качестве продуктов с длительным высвобождением для обеспечения непрерывного высвобождения лекарственного препарата в течение периода времени в несколько часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой для маскировки любого неприятного вкуса и защиты таблетки от контакта с атмосферой или могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием для селективной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать красящие вещества и ароматизаторы для повышения приятия пациентом. Для обеспечения стабильности и абсорбции лекарственного средства пептиды согласно настоящему изобретению могут высвобождаться из капсулы после прохождения через жесткие условия протеолитической среды в желудке.

Активный ингредиент может быть введен одномоментно или может быть разделен на некоторое число меньших доз, подлежащих введению через промежутки времени, или как состав с контролируемым высвобождением. Термин "состав с контролируемым высвобождением" охватывает составы, которые в течение периода времени допускают непрерывную доставку субъекту синтетического пептидамида согласно настоящему изобретению, например на протяжении нескольких дней или недель. Такие составы могут вводиться подкожно или внутримышечно и обеспечивать непрерывное постоянное установленное высвобождение заранее заданного количества соединения у субъекта с течением времени. Составом с контролируемым высвобождением пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора может быть, например, состав лекарственного средства, содержащий полимерные микрокапсулы, подобные тем, что описаны в патентах США №№4677191 и 4728721, включенных в данный документ посредством ссылки. Концентрацию фармацевтически активного соединения регулируют таким образом, что его введение обеспечивает эффективное количество для получения желаемого эффекта. Точная доза зависит от возраста, веса и состояния пациента или животного, которая известна из уровня техники. Для любого конкретного субъекта, с течением времени могут быть установлены отдельные схемы приема лекарственного средства в соответствии с его индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, назначающего составы или осуществляющего надзор за введением составов. Таким образом, диапазоны концентраций, излагаемые в данном документе, являются лишь примерными и не предназначены для ограничения объема или применения на практике заявленного изобретения.

Композиции можно вводить для профилактики или лечения индивидуумов, страдающих от или подвергающихся риску развития заболевания или расстройства. Профилактику определяют как меру, призванную защитить здоровье индивидуума. Как правило, для применений в терапевтических целях фармацевтическую композицию вводят субъекту, страдающему от заболевания или расстройства, в количестве, достаточном для подавления, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства. Количество, достаточное для достижения этой цели, определяется как "терапевтически эффективная доза".

Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающим с профилактическими или терапевтическими целями. Млекопитающее может быть любым млекопитающим, таким как одомашненным или одичавшим млекопитающим или даже диким млекопитающим. Млекопитающим может быть любое из примата, копытных, псовых или кошачьих. Например и без ограничения, млекопитающее может быть ручным животным или животным-компаньоном, таким как собака или кот; может быть имеющим особую ценность млекопитающим, таким как чистопородный конь или выставочное животное; сельскохозяйственным животным, таким как корова, коза, овца или свинья; или приматом, таким как человекообразная обезьяна, горилла, орангутан, лемур, обезьяна или шимпанзе. Допустимым млекопитающим для профилактики или лечения с применением фармацевтических составов согласно настоящему изобретению является человек.

Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, имеющим заболевание или патологическое состояние, которые поддаются лечению посредством активации каппа-опиоидного рецептора. В качестве альтернативы, фармацевтические композиции можно вводить в качестве профилактики млекопитающим, имеющим риск заражения или развития заболевания или патологического состояния, предупреждаемого посредством активации каппа-опиоидного рецептора. Заболевания или патологические состояния, лечение или предупреждение которых можно осуществлять путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения любое патологическое состояние, которое может быть облегчено посредством активации каппа-опиоидного рецептора, включая такие патологические состояния, как боль, воспаление, зуд, гипонатриемия, гипокалиемия, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром, гипертония, отек, непроходимость кишечника, кашель и глаукома.

В конкретном варианте осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно совместно вводить, или они могут включать в себя одно или несколько других терапевтических соединений или вспомогательных средств, таких как без ограничения другие опиоиды, каннабиноиды, антидепрессанты, антиконвульсванты, нейролептики, антигистаминные средства, ацетаминофен, кортикостероиды, средства-блокаторы ионных каналов, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) и диуретики, многие из которых проявляют синергичные по оказываемому эффекту свойства с синтетическими пептидамидами согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, ассоциированного с каппа-опиоидным рецептором, у млекопитающего, где способ включает введение млекопитающему композиции, содержащей эффективное количество пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора в составе согласно настоящему изобретению. Млекопитающее может быть любым млекопитающим, таким как одомашненным или одичавшим млекопитающим или даже диким млекопитающим. В качестве альтернативы, млекопитающее может быть приматом, копытным, псовым или кошачьим. Например и без ограничения, млекопитающее может быть ручным животным или животным-компаньоном, таким как имеющее особую ценность млекопитающее, такое как чистопородное или выставочное животное; сельскохозяйственным животным, таким как корова, коза, овца или свинья; или приматом, таким как человекообразная обезьяна или обезьяна. В одном конкретном аспекте млекопитающее представляет собой человека.

Заболеванием, расстройствами или патологическим состоянием, ассоциированными с каппа-опиоидным рецептором, поддающимся предупреждению или лечению с помощью пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора в составе согласно настоящему изобретению, может быть любое патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, включая без ограничения острую или хроническую боль, воспаление, зуд, гипонатриемию, отек, непроходимость кишечника, кашель и глаукому. Например, болью, ассоциированной с каппа-опиоидным рецептором, может быть нейропатическая боль, соматическая боль, висцеральная боль или кожная боль. Некоторые заболевания, расстройства или патологические состояния являются ассоциированными с более чем одной формой боли, например послеоперационная боль может иметь любой или все из нейропатических, соматических, висцеральных и кожных болевых компонентов в зависимости от типа и масштаба осуществленной хирургической процедуры.

Воспалением, ассоциированным с каппа-опиоидным рецептором, может быть любое воспалительное заболевание или патологическое состояние, включая без ограничения синусит, ревматоидный артрит, тендовагинит, бурсит, тендинит, латеральный эпикондилит, адгезивный капсулит, остеомиелит, воспаление, представляющее собой остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD), синдром раздраженной толстой кишки (IBS), воспаление глаза, воспаление, представляющее собой отит, или воспаление аутоиммунного генеза.

Зудом, ассоциированным с каппа-опиоидным рецептором, может быть любое связанное с зудом заболевание или патологическое состояние, такое как, например, зуд в области глаз (применяемое взаимозаменяемо с термином зуд), например ассоциированный с конъюнктивитом, зуд при отите, зуд, ассоциированный с заболеванием почек на терминальной стадии, также известный как уремический зуд, когда многие пациенты подвергаются почечному диализу, и другие формы застоя желчи, включая первичный билиарный цирроз, внутрипеченочный холестаз беременных, хроническое холестатическое заболевание печени, уремию, злокачественный холестаз, желтуху, а также дерматологические патологические состояния, такие как экзема (дерматит), включающие атопический или контактный дерматит, псориаз, истинная полицитемия, красный плоский лишай, простой хронический лишай, педикулез (вши), тиреотоксикоз, микоз стоп, крапивницу, чесотку, вагинит, ассоциированный с геморроем анальный зуд, а также зуд при укусах насекомых и зуд, вызванный лекарственными средствами, такой как зуд, вызванный мю-опиоидами.

Отеком, ассоциированным с каппа-опиоидным рецептором, может быть любое отечное заболевание или патологическое состояние, такое как, например, отек вследствие болезни сердца застойного характера или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (ADH). Непроходимостью кишечника, ассоциированной с каппа-опиоидным рецептором, может быть любое связанное с непроходимостью кишечника заболевание или патологическое состояние, включая без ограничения, послеоперационную непроходимость кишечника и опиоид-индуцированную дисфункцию кишечника. Нейропатической болью, ассоциированной с каппа-опиоидным рецептором, может быть любая нейропатическая боль, такая как, например, невралгия тройничного нерва, боль диабетического происхождения, боль вирусного происхождения, такая как боль, сопутствующая опоясывающему лишаю, боль, вызванная химиотерапией, боль при раковых заболеваниях, связанная с вторжением метастазов в нервную ткань, нейропатическая боль, ассоциированная с травматическим повреждением и хирургическими процедурами, а также виды головной боли, для которых полагают наличие нейропатического компонента, например мигрень.

Боль, ассоциированная с каппа-опиоидным рецептором, также включает боль в области глаз, такую как боль после фоторефракционной кератэктомии (PRK), разрыва глазного яблока, перелома дна глазницы, химических ожогов, царапин или раздражения роговицы или боль, ассоциированную с конъюнктивитом, язвами роговицы, склеритом, эписклеритом, кератосклеритом, опоясывающим герпесом с поражением глаз, паренхиматозным кератитом, острым иритом, сухим кератоконъюнктивитом, целлюлитом глазницы, псевдотумором орбиты, вульгарной пузырчаткой, трахомой или увеитом.

Боль, ассоциированная с каппа-опиоидным рецептором, также включает боль в горле, особенно ассоциированную с воспалительными состояниями, такими как аллергический ринит, острый бронхит, обычная простуда, контактные язвы гортани, поражения вирусом простого герпеса, инфекционный мононуклеоз, грипп, рак гортани, острый ларингит, острый некротизирующий язвенный гингивит, перитонзиллярный абсцесс, ожоги глотки, фарингит, ларингофарингит рефлюксной природы, острый синусит и тонзиллит.

Кроме того, боль, ассоциированная с каппа-опиоидным рецептором, может быть болью при артрите, почечно-каменной болезни, камнях в мочевых путях, камнях в желчных путях и болью при проходе камней по желчным путям, дисменореи, спазмах матки, эндометриозе, мастите, диспепсии, послеоперационной болью (такой как, например, после аппендэктомии, открытой операции на ободочной и прямой кишке, лечения грыжи, простатэктомии, резекции ободочной кишки, гастрэктомии, спленэктомии, колэктомии, колостомии, тазовой лапароскопии, перевязки труб, гистерэктомии, вазэктомии или холецистэктомии), болью после медицинских процедур (такой как, например, после колоноскопии, цистоскопии, гистероскопии или биопсии шейки матки или эндометрия), ушной болью, пронизывающей болью при раковых заболеваниях и болью, ассоциированной с расстройством ЖКТ, таким как IBD или IBS, или другими воспалительными состояниями, особенно внутренних органов (например, рефлюксная гастроэзофагеальное заболевание, панкреатит, острый полинефрит, язвенный колит, острый пиелонефрит, холецистит, цирроз, абсцесс печени, гепатит, язва двенадцатиперстной кишки или язва желудка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, колит, дивертикулит, непроходимость кишечника, киста яичника, воспалительное заболевание органов таза, перфорированная язва, перитонит, простатит, интерстициальный цистит), или воздействием токсичных средств, таких как токсины насекомых, или воспаления вследствие воздействия лекарственных средств, таких как салицилаты или NSAID.

Настоящее изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, ассоциированного с каппа-опиоидным рецептором, у млекопитающего, такого как человек, где способ включает введение млекопитающему состава согласно настоящему изобретению, содержащему эффективное количество пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора и вещества, усиливающего абсорбцию, согласно настоящему изобретению. В другом варианте осуществления патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, представляет собой боль, воспаление (такое как воспаление, представляющее собой ревматоидный артрит, воспаление, представляющее собой остеоартрит, воспаление, представляющее собой IBD, воспаление, представляющее собой IBS, воспаление в области глаз, воспаление в области уха или воспаление аутоиммунного генеза), зуд (такой как атопический дерматит, ассоциированный с почечным диализом зуд, зуд в области глаз, зуд в области уха, зуд в результате укусов насекомых или индуцированный опиоидами зуд), отек, непроходимость кишечника, кашель или глаукому. В одном аспекте боль представляет собой невропатическую боль (такую как невралгия тройничного нерва, мигрень, боль диабетического происхождения, боль вирусного происхождения, боль, вызванная химиотерапией или боль у больных метастатическим раком), соматическую боль, висцеральную боль или кожную боль. В другом аспекте боль представляет собой боль при артрите, боль при почечно-каменной болезни, спазмах матки, дисменореи, эндометриозе, диспепсии, послеоперационную боль, боль после медицинских процедур, боль в области глаз, боль в области уха, пронизывающую боль при раковых заболеваниях или боль, ассоциированную с расстройством ЖКТ, таким как IBD или IBS. В другом аспекте боль представляет собой боль, ассоциированную с хирургическим вмешательством, где хирургическое вмешательство представляет собой лапароскопию тазовой области, перевязку труб, гистерэктомию и холецистэктомию. В качестве альтернативы боль может быть болью, ассоциированной с медицинской процедурой, такой как, например, колоноскопия, цистоскопия, гистероскопия или биопсия эндометрия. В конкретном аспекте атопический дерматит может быть псориазом, экземой или контактным дерматитом. В другом конкретном аспекте непроходимость кишечника представляет собой послеоперационную непроходимость кишечника или опиоид-индуцированную дисфункцию кишечника.

Другой формой боли, ассоциированной с каппа-опиоидным рецептором, поддающейся лечению или предупреждению с помощью синтетического пептидамида согласно настоящему изобретению, является гипералгезия. В одном варианте осуществления способ включает введение эффективного количества синтетического пептидамида согласно настоящему изобретению млекопитающему, страдающему от гипералгезии или подвергающемуся риску ее развития, с целью предупреждения, облегчения или полного ослабления гипералгезии.

Боль, ассоциированная с каппа-опиоидным рецептором, включает гипералгезию, которая, как полагают, вызвана изменениями в микросреде периферического чувствительного нервного окончания, развивающимися на фоне местного повреждения ткани. Повреждение (например, ссадины, ожоги) и воспаление ткани может существенно увеличивать возбудимость полимодальных ноцицепторов (волокон С) и механорецепторов высокого порога. Считается, что такая повышенная возбудимость и чрезмерно усиленные реакции чувствительных афферентных окончаний лежит в основе гипералгезии, где реакция боли является результатом чрезмерной реакции на стимул. Большое значение гипералгезического состояния в посттравматическом болевом состоянии было продемонстрировано неоднократно, и, по-видимому, оно ответственно за основную часть болевого состояния после повреждения/при воспалении.

В другом варианте осуществления патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, представляет собой боль, воспаление (такое как воспаление, представляющее собой ревматоидный артрит, воспаление, представляющее собой остеоартрит, воспаление, представляющее собой IBD, воспаление, представляющее собой IBS, воспаление в области глаз, воспаление в области уха или воспаление аутоиммунного генеза), зуд (такой как атопический дерматит, ассоциированный с почечным диализом зуд, зуд в области глаз, зуд в области уха, зуд в результате укусов насекомых или индуцированный опиоидами зуд), отек, непроходимость кишечника, кашель или глаукому. В одном аспекте боль представляет собой невропатическую боль (такую как невралгия тройничного нерва, мигрень, боль диабетического происхождения, боль вирусного происхождения, боль, вызванная химиотерапией или боль у больных метастатическим раком), соматическую боль, висцеральную боль или кожную боль. В другом аспекте боль представляет собой боль при артрите, боль при почечно-каменной болезни, спазмах матки, дисменореи, эндометриозе, диспепсии, послеоперационную боль, боль после медицинских процедур, боль в области глаз, боль в области уха, пронизывающую боль при раковых заболеваниях или боль, ассоциированную с расстройством ЖКТ, таким как IBD или IBS. В другом аспекте боль представляет собой боль, ассоциированную с хирургическим вмешательством, где хирургическое вмешательство представляет собой лапароскопию тазовой области, перевязку труб, гистерэктомию и холецистэктомию. В качестве альтернативы боль может быть болью, ассоциированной с медицинской процедурой, такой как, например, колоноскопия, цистоскопия, гистероскопия или биопсия эндометрия. В конкретном аспекте атопический дерматит может быть псориазом, экземой или контактным дерматитом. В другом конкретном аспекте непроходимость кишечника представляет собой послеоперационную непроходимость кишечника или опиоид-индуцированную дисфункцию кишечника.

В другом варианте осуществления патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, представляет собой патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, поддающееся предупреждению или лечению с помощью предотвращающего избыточное выведения натрия и калия диуреза, также известного как акварез. Отек является примером такого патологического состояния, ассоциированного с каппа-опиоидным рецептором, поддающегося предупреждению или лечению путем введения пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора в составе согласно настоящему изобретению. Отек может быть результатом любого из целого ряда заболеваний или патологических состояний, таких как заболевания сердца застойного характера или синдрома неадекватной секреции ADH.

В другом варианте осуществления патологическое состояние, ассоциированное с каппа-опиоидным рецептором, представляет собой гипонатриемию или другое связанное с отеком заболевание. Гипонатриемия или отек, ассоциированные с каппа-опиоидным рецептором, могут представлять собой любое заболевание или патологическое состояние, связанное с гипонатриемией или отеком, как, например, гипонатриемия и отек, ассоциированные с застойной сердечной недостаточностью или синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (ADH), или гипонатриемия, которая ассоциирована с интенсивной терапией мочегонными средствами с применением тиазидных и/или петлевых диуретиков. Синтетические пептидамиды согласно настоящему изобретению демонстрируют выраженный натрий-сберегающий и калий-сберегающий акваретический эффект, который благоприятен в лечении патологических состояний отечности, ассоциированных с гипонатриемией и/или гипокалиемией. Соответственно, синтетические пептидамиды согласно настоящему изобретению также пригодны в способах лечения или предупреждения связанных с гипонатриемией состояний, примеры которых приведены ниже. Связанные с гипонатриемией состояния могут быть распределены по категориям в соответствии с волемическим статусом как гиперволемические, эуволемические или гиповолемические.

Гиперволемическая гипонатриемия обычно вызвана увеличением общего содержания воды в организме, поскольку может наблюдаться в случаях застойной сердечной недостаточности, нефротического синдрома и цирроза печени. Эуволемическая гипонатриемия часто обнаруживается при синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона (ADH) и может также быть ассоциирована с пневмонией, мелкоклеточным раком легкого, полидипсией, случаями травм головы и органическими причинами (например, применение определенных лекарственных средств, таких как галоперидол) или психогенной причиной. Гиповолемическая гипонатриемия происходит в результате относительного уменьшения общего содержания натрия в организме, и может быть ассоциирована, например и без ограничения, с применением диуретиков, случаями интерстициального нефрита или чрезмерного потоотделения.

Гипонатриемия, ассоциированная с каппа-опиоидным рецептором, может представлять собой любое заболевание или патологическое состояние, при котором присутствует гипонатриемия (низкое содержание натрия), например, у людей, если концентрация натрия в плазме крови снижается ниже 135 ммоль/л, это нарушение, которое может развиваться отдельно, или, более часто, как осложнение других медицинских состояний, или как последствие применения лекарственных препаратов, которые могут вызывать истощение натрия.

В дополнение к этим патологическим состояниям различные другие патологические состояния ассоциированы с гипонатриемией, в том числе без ограничения неопластические причины чрезмерной секреции ADH, в том числе карциномы легкого, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, яичника, мочевого пузыря и мочеточника, тимома, мезотелиома, бронхиальная аденома, карциноид, ганглиоцитома и саркома Юинга; инфекции, такие как пневмония (бактериальная или вирусная), абсцессы (легкого или головного мозга), образование каверн (аспергиллез), туберкулез (легкого или головного мозга), менингит (бактериальный или вирусный), энцефалит и СПИД; сосудистые причины, такие как закупорка и стеноз артерий головного мозга или кровоизлияния и тромбоз внутричерепного венозного синуса; неврологические причины, такие как синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, острый алкогольный бред, боковой амиотрофический склероз, гидроцефалия, психоз, периферическая нейропатия, травма головы (закрытая и открытая), опухоли или инфекции ЦНС и инсульты ЦНС, затрагивающие гипоталамические осморецепторы; врожденные уродства, в том числе агенезия мозолистого тела, волчья пасть/заячья губа и другие дефекты средней линии; метаболические причины, такие как острая перемежающаяся порфирия, астма, пневмоторакс и дыхание под положительным давлением; применение лекарственных средств, таких как тиазидные диуретики, ацетаминофен, барбитураты, холинергические средства, эстроген, пероральные гипогликемические средства, вазопрессин или десмопрессин, окситоцин в высоких дозах, хлорпропамид, винкристин, карбамазепин, никотин, фенотиазины, циклофосфамид, трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминооксидазы и ингибиторы обратного захвата серотонина; введение избыточного количества гипотонических жидкостей, например, в ходе госпитализации, хирургического вмешательства или в ходе или после спортивных мероприятий (т.е. ассоциированная с физической нагрузкой гипонатриемия), а также применение пищевых добавок с низким содержанием натрия пожилыми людьми.

Другие состояния, ассоциированные с гипонатриемией, включают в себя почечную недостаточность, нефротический синдром (мембранозная нефропатия и заболевание незначительных гломерулярных нарушений), кахексию, недоедание, острый некроз скелетных мышц, хирургические процедуры, избирательную катетеризацию сердца, потерю крови, а также гиперкальциемию, гипокалиемию и гипергликемию с последующей глюкозурией, ведущей к осмотическому диурезу.

Настоящее изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения нейродегенеративного заболевания или патологического состояния у млекопитающего, такого как человек, где способ включает введение млекопитающему состава, который включает эффективное количество пептидамида-агониста каппа-опиоидного рецептора и вещество, усиливающего абсорбцию, которые описаны выше. Нейродегенеративное заболевание или патологическое состояние может представлять собой любое нейродегенеративное заболевание или патологическое состояние, такое как, например, ишемия, аноксия, апоплектический удар, повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга или реперфузионное повреждение. В качестве альтернативы, нейродегенеративное заболевание или патологическое состояние может быть нейродегенеративным заболеванием глаза. Конкретные нейродегенеративные заболевания глаза, поддающееся лечению или предупреждению по способу согласно настоящему изобретению, включают глаукому, дегенерацию желтого пятна, ишемическое заболевание сетчатки и диабетическую нейропатию.

В определенных вариантах осуществления представлены способы предупреждения или лечения определенных нейрональных заболеваний и патологических состояний, таких как заболевания и патологические состояния, характеризующиеся нейродегенеративным компонентом. Синтетические пептидамиды согласно настоящему изобретению можно вводить в количестве, эффективном для защиты нервных клеток от патологического или травматического воздействий, которые приводили бы к нейродегенерации и/или гибели нервных клетки не подвергшихся лечению клеток. Считается, что при прогрессировании этих заболеваний и патологических состояний оказывается задействована нейродегенерация или гибель нервных клеток, например, путем запрограммированной гибели клеток (апоптоза), при котором нервные клетки направляются на путь, который в отсутствие вмешательства приведет к клеточной гибели. Было обнаружено, что развитие или прогрессирование таких заболеваний и патологических состояний может быть предупреждено, или по меньшей мере замедлено, с помощью лечения агонистами каппа-опиоидного рецептора.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способы предупреждения или лечения определенных сердечно-сосудистых заболеваний и патологических состояний, включающих компонент клеточной дегенерации. Составы, содержащие пептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора и вещество, усиливающее абсорбцию, согласно настоящему изобретению, можно вводить в количестве, эффективном для защиты клеток миокарда от патологического или травматического воздействий, которые приводили бы к дегенерации и/или гибели клеток не подвергшихся лечению клеток. Например, некоторые сердечно-сосудистые заболевания или патологические состояния могут быть предупреждены или подданы лечению путем введения эффективного количества составов согласно настоящему изобретению. Такие сердечно-сосудистые заболевания и патологические состояния включают в себя без ограничения ишемическую болезнь сердца, ишемию, инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение и аритмию.

Заболевания и патологические состояния других тканей и органов, которые могут быть предупреждены или подвергнуты лечению путем введения эффективного количества синтетического пептидамида согласно настоящему изобретению, включают без ограничения ишемию, аноксию, апоплектический удар, повреждение головного мозга или спинного мозга и реперфузионное повреждение.

Настоящее изобретение также предусматривает биоактивную композицию, которая включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид, с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид. В одном варианте осуществления биоактивная композиция, которая включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид с образованием частицы, включающий стабилизированный биологически активный пептид, также включает одно или несколько из следующего: соль карбоновой кислоты, вещество, усиливающее абсорбцию, связующее вещество, хелатообразующее средство и фармацевтически приемлемые носитель или вспомогательное вещество. Соль карбоновой кислоты может представлять собой любую подходящую соль карбоновой кислоты, такую как без ограничения цитрат натрия. Вещество, усиливающее абсорбцию, может представлять собой любое подходящее вещество, усиливающее абсорбцию, такое как, например, лауроил-L-карнитин. Связующее вещество может представлять собой любое связующее вещество, подходящее для целей повышения склеивающей способности, такое как целлюлоза, метил- или этилцеллюлоза, крахмал, желатин, PVP, PEG, поливиниловые спирты и полиметакрилат. Хелатообразующее средство может представлять собой любое подходящее хелатообразующее средство, такое как и без ограничения янтарная кислота или EDTA. Широко используемые фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества включают в себя соли кальция, такие как хлорид кальция, фосфат кальция и сульфат кальция; оксиды металлов, сахара, сахароспирты и подсластители, если перечислить лишь некоторые из тех, что хорошо известны в уровне техники.

Биологически активный пептид может представлять собой любой подходящий биологически активный пептид, такой как без ограничения, пептид-агонист каппа-опиоидного рецептора. В одном варианте осуществления пептидом-агонистом каппа-опиоидного рецептора может быть состоящий из D-аминокислот тетрапептидамид, что описан в патентах США №№7402564, 7713937 и 7842662.

В одном варианте осуществления состоящий из D-аминокислот тетрапептидамид представляет собой соединение, являющееся агонистом каппа-опиоидного рецептора: D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH, также упоминающийся в литература как CR845 (дифеликефалин).

Олигомерный сахарид, в который встроен биологически активный пептид, может представлять собой любой подходящий олигомерный сахарид, такой как, например, олигомерный сахарид, такой как дисахарид. В одном варианте осуществления дисахарид может включать мономеры глюкозы, как, например, декстрозы. В другом варианте осуществления дисахарид может быть димером глюкозы, таким как трегалоза.

В одном варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой тетрапептидамид-агонист каппа-опиоидного рецептора, встроенный в композицию, содержащую трегалозу, с образованием частицы, содержащей стабилизированный биологически активный пептид, где частицы обладают средним диаметром от приблизительно 2 микрон до приблизительно 100 микрон. В другом варианте осуществления частицы обладают средним диаметром от приблизительно 5 микрон до приблизительно 50 микрон.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно обеспечивает биоактивную композицию, которая включает биологически активный пептид, встроенный в олигомерный сахарид, с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид, где частица диспергирована в жидкой суспензии, которая включает одну или несколько среднецепочечных жирных кислот или одну или несколько солей среднецепочечных жирных кислот и глицерид среднецепочечной жирной кислоты. В одном варианте осуществления жидкая суспензия включает среднецепочечную жирную кислоту (C₆-С₁₂жирную кислоту). В другом варианте осуществления жидкая суспензия включает среднецепочечную (C₈-C₁₂) жирную кислоту. В дополнительном варианте осуществления жидкая суспензия включает триглицерид среднецепочечной (C₆-C₁₂) жирной кислоты. В другом варианте осуществления жидкая суспензия включает триглицерид среднецепочечной (C₈-C₁₂) жирной кислоты.

В одном варианте осуществления жидкая суспензия, включающая частицы, образованные биологически активным пептидом, встроенным в олигомерный сахарид, включает по меньшей мере одну (C₆-C₁₂) жирную кислоту и по меньшей мере один триглицерид (C₆-C₁₂) жирной кислоты. Жирная кислота с (C₆-C₁₂) цепью может быть (C₈-C₁₂) жирной кислотой, и триглицерид жирной кислоты с (C₆-C₁₂) цепью может быть триглицеридом (C₈-C₁₂) жирной кислоты. (C₈-C₁₂) жирная кислота и триглицерид жирной кислоты с (C₆-C₁₂) цепью может представлять собой триглицерид (C₈-C₁₂) жирной кислоты, что может представлять собой Miglyol^®, такой как, например, Miglyol^® 812. Суспензия может также включать одно или несколько из эмульгирующего средства, соли карбоновой кислоты, вещества, усиливающего абсорбцию, связующего вещества и фармацевтически приемлемых носителя или вспомогательного вещества.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает биоактивную композицию, которая включает биологически активный пептид, такой как агонист каппа-опиоидного рецептора CR845, встроенный в олигомерный сахарид, с образованием частицы, включающей стабилизированный биологически активный пептид, где олигомерный сахарид предусматривает дисахарид, такой как трегалоза, димер глюкозы, соединенной 1,1-α-гликозидной связью. Такие частицы трегалоза/CR845 являются полезными в качестве медицинских сухих порошков, включенных в смеси медицинских сухих порошков или спрессованными в таблетки вместе с твердыми веществами, усиливающими абсорбцию, такими как лауроил-L-карнитин, и/или лимонная кислота, стоящими в ряду множества других общеизвестных веществ, усиливающих абсорбцию, без обращения к использованию среднецепочечной жирной кислоты, соли среднецепочечной жирной кислоты или глицерида среднецепочечной жирной кислоты.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает биоактивную композицию, включающую биологически активный пептид, встроенный в частицу олигомерного сахарида, с образованием частицы стабилизированного биологически активного пептида, где олигомерный сахарид повышает стабильность биологически активного пептида в течение по меньшей мере года при 25°C. В одном варианте осуществления биологически активный пептид представляет собой агонист каппа-опиоидного рецептора, который содержит одну или несколько D-аминокислот, и олигомерный дисахарид предусматривает глюкозу. Агонист каппа-опиоидного рецептора, содержащий одну или несколько D-аминокислот, может быть любым подходящим агонистом каппа-опиоидного рецептора, таким как тетрапептидамидный агонист каппа-опиоидного рецептора, такой как, например, CR845, и олигомерный дисахарид, предусматривающий глюкозу, может представлять собой, например и без ограничения, трегалозу.

Биоактивная композиция согласно настоящему изобретению, включающая биологически активный пептид, встроенный в частицу олигомерного сахарида, может быть включена в фармацевтически приемлемые таблетки, капсуловидные таблетки, капсулы, порошок или жидкую суспензию для введения в качестве лекарственного препарата. Фармацевтически приемлемые таблетка, капсуловидная таблетка, капсула, порошок или жидкая суспензия могут дополнительно включать одно или несколько из соли карбоновых кислот, вещества, усиливающего абсорбцию, связующего вещества и фармацевтически приемлемых носителя или вспомогательного вещества. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые таблетка, капсуловидная таблетка, капсула, порошок или жидкая суспензия могут включать цитрат натрия в качестве карбоновой кислоты. В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемые таблетка, капсуловидная таблетка, капсула, порошок или жидкая суспензия могут содержать лауроил-L-карнитин в качестве вещества, усиливающего абсорбцию.

В дополнительном варианте осуществления фармацевтически приемлемые таблетка, капсуловидная таблетка, капсула, порошок или жидкая суспензия могут включать CR845 в качестве биологически активного пептида-агониста каппа-опиоидного рецептора, встроенного в олигомерный сахарид, с образованием стабилизированных частиц, обладающих диаметром приблизительно 50 микрон. В некоторых вариантах осуществления олигомерный сахарид представляет собой содержащий глюкозу олигомерный сахарид, такой как трегалоза.

Составы, включающие пептидамиды-агонисты каппа-опиоидного рецептора и вещества, усиливающие абсорбцию, согласно настоящему изобретению можно вводить с помощью способов, раскрытых в данном документе, для лечение или предупреждения любых гипералгезических состояний, таких как без ограничения гипералгезические состояния, ассоциированные с аллергическим дерматитом, контактным дерматитом, язвами кожи, воспалением, сыпью, раздражением грибковой природы, и гипералгезических состояний, ассоциированных с инфекционными агентами, ожогами, царапинами, гематомами, ушибами, обморожением, сыпью, угрями, укусами/ужалениями насекомых, язвами кожи, воспалениями слизистой оболочки, гингивитом, бронхитом, ларингитом, болью в горле, опоясывающим лишаем, раздражением грибковой природы, лихорадочными волдырями, фурункулами, подошвенными бородавками, хирургическими процедурами или поражениями влагалища.

Составы, включающие пептидамиды-агонисты каппа-опиоидного рецептора и вещества, усиливающие абсорбцию, согласно настоящему изобретению можно вводить с помощью способов, раскрытых в данном документе, для лечения или предупреждения любых гипералгезических состояний, ассоциированных с ожогами, ссадинами, гематомами, царапинами (как, например, царапинами роговицы), ушибами, обморожением, сыпью, угрями, укусами/ужалениями насекомых, язвами кожи (например, диабетическими язвами или пролежневыми язвами), воспалениями слизистой оболочки, воспалением, гингивитом, бронхитом, ларингитом, болью в горле, опоясывающим лишаем, раздражением грибковой природы (таким как эпидермофития стопы или паховая эпидермофития), лихорадочными волдырями, фурункулами, подошвенными бородавками или поражениями влагалища (как, например, поражениями влагалища, ассоциированными с микозом или заболеваниями, передаваемыми половым путем).

Гипералгезические состояния, ассоциированные с восстановлением после хирургических вмешательств, также можно устранить путем введения составов, включающих пептидамиды-агонисты каппа-опиоидного рецептора и вещества, усиливающие абсорбцию, согласно настоящему изобретению. Гипералгезическими состояниями, ассоциированными с восстановлением после хирургического вмешательства, могут быть любые гипералгезические состояния, ассоциированные с восстановлением после хирургического вмешательства, такие как, например, радиальная кератэктомия, удаление зубов, иссечение опухоли, эпизиотомия, лапароскопия и артроскопия. Гипералгезические состояния, ассоциированные с воспалением, также можно устранить путем введения составов, включающих пептидамиды-агонисты каппа-опиоидного рецептора и вещества, усиливающие абсорбцию, согласно настоящему изобретению.

ПРИМЕРЫ

Следующий перечень пептидамидов D-аминокислот, перечисленных в качестве соединений (1) - (103), могут быть использованы в составах согласно настоящему изобретению.

ПЕПТИДАМИДЫ D-АМИНОКИСЛОТ

ПРИМЕРЫ (1) - (103)

Соединение (1): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(ε-Me)D-Lys-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (2): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH:

Соединение (3): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(ε-Me)D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH:

Соединение (4): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[N-(4-пиперидинил)-L-пролин]-OH:

Соединение (5): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[N-(4-пиперидинил)-L-пролин]-OH:

Соединение (6): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(ε-Me)D-Lys-[N-(4-пиперидинил)-L-пролин]-OH:

Соединение (7): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[гомопиперазинамид]:

Соединение (8): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH:

Соединение (9): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(ε-iPr)D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH:

Соединение (10): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(β-амидино)D-Dap-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH:

Соединение (11): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH:

Соединение (12): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dbu-[N-(4-пиперидинил)-L-пролин]-OH:

Соединение (13): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[N-(4-пиперидинил)-L-пролин]-OH:

Соединение (14): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dap(амидино)-[N-(4-пиперидинил)-L-пролин]-OH:

Соединение (15): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (16): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (17): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(ε-iPr)D-Lys-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (18): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(β-амидино)D-Dap-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (19): D-Phe-D-Phe-D-Nle-(β-амидино)D-Dap-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (20): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(β-амидино)D-Dap-[гомопиперазинамид]:

Соединение (21): D-Phe-D-Phe-D-Nle-(β-амидино)D-Dap-[гомопиперазинамид]:

Соединение (22): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dbu-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (23): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (24): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (25): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2,8-диазаспиро[4,5]декан-1-онамид]:

Соединение (26): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-1-онамид]:

Соединение (27): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-2,4-дионамид]:

Соединение (28): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[5-хлор-1-(пиперидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3)H-онамид]:

Соединение (29): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[морфолино(пиперидин-4-ил)метанонамид]:

Соединение (30): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-фенил-1-(пиперидин-ил-1H-имидазол-2(3H)-онамид]:

Соединение (31): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-(3,5-диметил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)пиперидинамид]:

Соединение (32): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-(пиперидин-4-ил)индолин-2-онамид]:

Соединение (33): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-онамид]:

Соединение (34): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметиламид]:

Соединение (35): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[(5-метилпиразин-2-ил)метиламид]:

Соединение (36): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-онамид]:

Соединение (37): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридинамид]:

Соединение (38): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-(2-аминоэтил)-1-карбоксиметил-пиперазин]-OH:

Соединение (39): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-карбоксиметил-пиперидин]-OH:

Соединение (40): D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-D-Pro-OH:

Соединение (41): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[(2S,4R)-4-амино-пирролидин-2-карбоновая кислота]-OH:

Соединение (42): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[(2S,4S)-4-амино-пирролидин-2-карбоновая кислота]-OH:

Соединение (43): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH:

Соединение (44): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[ω(D/L-2-амино-3-(4-N-пиперидинил)пропионовая кислота)]-OH:

Соединение (45): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[ω(D/L-4-пиперазин-2-карбоновая кислота)]-OH:

Соединение (46): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[изонипекотиновая кислота]-OH:

Соединение (47): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[N-(4-пиперидинил)-L-пролин]-OH:

Соединение (48): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-(4-пиперидинил)-бутановая кислота]-OH:

Соединение (49): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-(2-аминоэтил)-1-карбоксиметил-пиперазин]-NH₂:

Соединение (50): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[N-(4-пиперидинил)-L-пролин]-NH₂:

Соединение (51): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-амино-1-карбоксиметил-пиперидин]-NH₂:

Соединение (52): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-(N-метил)амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (53): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (54): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)гомопиперазинамид]:

Соединение (55): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[4-этилгомопиперазинамид]:

Соединение (56): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[гомопиперазинамид]:

Соединение (57): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(δ-Me)D-Orn-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (58): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(δ-iPr)D-Orn-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH:

Соединение (59): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(δ-iPr)D-Orn-[4-амидиногомопиперазинамид]:

Соединение (60): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(δ-Me)D-Orn-[гомопиперазинамид]:

Соединение (61): D-Phe-D-Phe-D-Leu-(δ-iPr)D-Orn-[гомопиперазинамид]:

Соединение (62): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1,3-диоксолан-2-ил)метанаминамид]:

Соединение (63): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2-(пиперазин-1-ил)пиримидинамид]:

Соединение (64): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2-(пиперазин-1-ил)пиразинамид]:

Соединение (65): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-(пиридин-2-ил)пиперазинамид]:

Соединение (66): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2-(пиперазин-1-ил)тиазоламид]:

Соединение (67): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[N,N-диметилпиперазин-1-сульфонамид]:

Соединение (68): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-(метилсульфонил)пиперазинамид]:

Соединение (69): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-(фенилсульфонил)пиперазинамид]:

Соединение (70): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[фенил(пиперазин-1-ил)метанонамид]:

Соединение (71): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[тиолморфолине-1,1-диоксидамид]:

Соединение (72): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[6-трифторметил-3-аминометилпиридинамид]:

Соединение (73): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-N-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанаминамид:

Соединение (74): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[5-(аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-онамид]:

Соединение (75): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-N-(тиазол-2-илметил)амид:

Соединение (86): 1N,4N-бис-[D-Phe-D-Phe-D-Leu-(iPr)D-Orn]-4-амино-4-карбоксипиперидин

Соединение (87): 1N,4N-бис-[D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dap(амидино)]-4-амино-4-карбоксипиперидин

Соединение (88): 1N,4N-бис-(D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar)-4-амино-4-карбоксипиперидин

Соединение (90): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[R/S-2-карбоксиморфолин]-OH:

Соединение (91): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-[R/S-2-карбокситиоморфолин]-OH:

Соединение (92): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-N(гомоморфолин):

Соединение (93): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-N(гомотиоморфолин):

Соединение (94): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dap(амидино)-[гомоморфолинамид]:

Соединение (95): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dap(амидино)-[гомотиоморфолинамид]:

Соединение (96): D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Dap(амидино)-[гомоморфолинамид]:

Соединение (97): D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Dap(амидино)-[гомотиоморфолинамид]:

Соединение (98): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[гомоморфолинамид]:

Соединение (99): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[гомотиопиперазинамид]:

Соединение (100): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn(Me)-[гомоморфолинамид]:

Соединение (101): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn(Me)-[гомотиоморфолинамид]:

Соединение (102): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn(iPr)-[гомоморфолинамид]:

Соединение (103): D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn(iPr)-[гомотиоморфолинамид]:

Соединение (104): β-трет-Bu-D-Ala-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH:

Соединение (105): D-трет-Leu-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH:

ПРИМЕРЫ 1-105. Синтез соединений (1)-(105) был описан: см. патенты США №№7402564 и 7713937, полное раскрытие которых включено в данный документ посредством ссылки.

ПРИМЕР 106. Получение покрытых энтеросолюбильным покрытием гидроксипропилметилцеллюлозных (HPMC) капсул 2-го размера, содержащих 5 мг CR845, суспендированного в 1 г 10% каприновой кислоты в растворе Miglyol^®

Miglyol^® 812N (44,750 г) добавляли в стеклянный стакан на 50 мл. Затем 5,00 г каприновой кислоты взвешивали и добавляли к Miglyol^® при перемешивании на магнитной пластине для смешивания с помощью 0,5-дюймового якоря-мешальника. Смесь непрерывно перемешивали при щадящей скорости. Отвешивали 0,25 г CR845 (с поправкой на содержание пептида) и добавляли к раствору каприновая кислота/Miglyol® при перемешивании с получением однородно-дисперсной суспензии. Скорость перемешивания поддерживали на уровне 500 об./мин. на протяжении всего процесса наполнения капсул, который осуществляли представленным ниже образом.

Планшет для капсул размера "2" с пустыми оболочками капсул устанавливали в соответствии с руководством по эксплуатации ProCoater Capsule Filler (Torpac Inc, Фэрфилд, штат Нью-Джерси, США). С применением пипетки прямого вытеснения вносили по 0,32 мл суспензии в каждую оболочку капсулы на планшете. Открытый конец каждого колпачка капсулы отдельно смачивали 90% этанолом и защелкивали на каждой заполненной оболочке капсулы в планшете для покрытия. Планшет для покрытия с капсулами (с надетыми колпачками) помещали в Drying Stand и оставляли отстояться в течение по меньшей мере 60 минут.

Получение раствора для энтеросолюбильного покрытия

Ацетон NF (888 мл) отмеряли, вливали в стакан на 1 л и начинали перемешивание. Как только образовывалась слабая вихревая воронка, к ацетону, не прекращая перемешивания, добавляли 120 г Eudragit® L100-55. Затем к смеси ацетон/Eudragit® L100-55 добавляли 12 г триэтилцитрата USP с последующим добавлением 19,2 г воды USP к смеси ацетон/Eudragit® L100-55/триэтилцитрат, продолжая непрерывно перемешивать раствор до его просветления. Затем раствор переносили в бутыль для реактивов с резиновой крышкой на 1 л и запечатывали.

Нанесение материала энтеросолюбильного покрытия

Раствор покрытия (200 г) переносили в установку для нанесения покрытия на капсулы ProCoater Capsule Filler и на планшете оболочки заполненных капсул погружали в раствор для покрытия, извлекали и чередовали эти действия в соответствии с инструкциями в предоставленном производителем руководстве по применению. Планшет с покрытыми капсулами помещали в ProCoater Capsule Filler Drying Stand и позволяли подсохнуть в течение по меньшей мере 25 минут. Держатель капсул регулировали таким образом, чтобы выдерживать колпачки капсул в соответствии с указаниями, предоставленными к ProCoater в руководстве по применению. Колпачок каждой из капсул был погружен в каждом планшете в раствор для покрытия, извлечен и эти действия чередовали в соответствии с инструкциями, предоставленными производителем. Планшет с покрытыми капсулами помещали в ProCoater Capsule Filler Drying Stand и подсушивали в течение по меньшей мере 25 минут. Дополнительное количество раствора для покрытия для поддержания соответствующего объема добавляли затем в установку для нанесения покрытия на капсулы и для повторного нанесения покрытия на капсулы повторяли вышеописанные шаги.

32 капсулы из средней части каждого планшета переносили в бутыль для HDPE (75 мл), помеченную как партия №, дата, инициалы и число капсул для PK-исследований. 28 капсул из внешней части каждого планшета переносили в бутыль для HDPE (75 мл), помеченную как партия №, дата, инициалы и число капсул, и маркированную "Использовать только для изучения стабильности"

ПРИМЕР 107. Получение покрытых энтеросолюбильным покрытием HPMC капсул 2-го размера, содержащих 5 мг CR845, суспендированного в 1 г 30% каприновой кислоты в растворе Miglyol®.

Miglyol® (34,75 г) и каприновую кислоту (15,0 г) добавляли в стеклянный стакан на 50 мл, продолжая помешивать до получения светлого раствора. CR845 (0,25 г) добавляли к раствору каприновая кислота/Miglyol® при перемешивании с получением однородно-дисперсной суспензии.

Установку планшета для капсул, наполнение капсул 5 мг CR845, суспендированного в 1 г 30% раствора каприновая кислота/Miglyol®, и нанесение материала энтеросолюбильного покрытия проводили так, как описано выше.

ПРИМЕР 108. Пероральное введение собакам дозируемых составов

Тестовый состав доставляли перорально в капсуле в однократной дозе. Капсулы были смочены водой, очищенной с помощью обратного осмоса, непосредственно перед введением. Животному легко проводили рукой вдоль шеи для стимуляции глотательного рефлекса после введения дозы. Непосредственно после введения дозы животному давали 5-10 мл воды, очищенной с помощью обратного осмоса. Ротовую полость животного осматривали, с последующей промывкой ее водой, дабы обеспечить проглатывание капсулы.

ПРИМЕР 109. Данные о фармакокинетике у собак при пероральном введении дозируемых составов

На фигуре 1 показана биодоступность кислой соли CR845.HCl в составах, доставленных с помощью HPMC капсул размера "2" с нанесенным энтеросолюбильным покрытием, полученных как описано выше, измеренная у когорт из восьми животных для каждого из составов. Каждая капсула с опытным составом 1 содержала: 1,6 мг высушенного распылением CR845 в 90% Miglyol 812, 10% капрата натрия. Каждая капсула с опытным составом 2 содержала: 1,6 мг кристаллизованного CR845 в 90% Miglyol 812, 10% капрата натрия. Каждая капсула с опытным составом 3 содержала: 1,6 мг высушенного распылением CR845 в 90% Miglyol 812, 10% каприновой кислоты. Каждая капсула с опытным составом 4 содержала: 1,6 мг высушенного распылением CR845 в 70% Miglyol 812 в 30% каприновой кислоты. Биодоступность (%f), выражали как процентную долю наблюдаемого CR845 (вычисленную по площади под кривой: AUC), по сравнению с общей AUC CR845, наблюдаемой после внутривенной доставки такой же дозы. Сборные данные IV по пяти отдельным исследованиям тридцати шести собак были усреднены и использованы для расчетов биодоступности. Собаки весом в десять килограммов подвергались введению дозы, составлявшей в среднем 0,029±0,007 мг/кг и средняя биодоступность была определена равной 100%. Наблюдаемое средн. Смакс составляла 163,1±39,2 для целей сравнения.

Используемую в данном документе биодоступность CR845, как показано ниже, вычисляли следующим образом:

ПРИМЕР 110. Профили растворения опытных составов

На фигурах 2-5 и в таблице 1, приведенной ниже, показаны результаты исследований растворения капсул для капсул, содержащих опытные составы 1-4, проведенные в соответствии с фармакопеей США для лекарственных форм с отсроченным высвобождением (USP <711>).

ТАБЛИЦА 1

ПРИМЕР 112. Биоактивность опытных составов с солью CR845, встроенной в трегалозу

Высушенные распылением частицы состава ацетат CR845/трегалоза/лимонная кислота (9,8/88,2/2,2% вес./вес.) и CR845.HCl/трегалоза (23/77% вес./вес.) вводили в качестве наполнения в энтеросолюбильные по своей природе (устойчивые к кислоте) HPMC капсулы и вводили когортам из восьми собак. Лимонную кислоту добавляли к ацетатной соли для балансировки pH. Среднюю биодоступность для каждого состава определяли, как описано выше, и она показана в таблице 2 ниже.

ТАБЛИЦА 2

Состав %f SEM ацетат CR845/трегалоза/лимонная кислота 4,49 3,23 CR845.HCl/трегалоза 9,40 6,75

ПРИМЕР 111. Биоактивность составов с высушенным распылением CR845.HCl, встроенным в трегалозу

Каждый из составов 5, 6 и 7 в капсулах LiCap (Capsugel) размера "1" с нанесенным энтеросолюбильным покрытием вводили когортам из восьми 8-кг собак. Состав 5 содержал 4,0 мг CR845.HCl, 20% каприновой кислоты в Miglyol^® 812N; состав 6 содержал 4,0 мг CR845.HCl, 10% каприновой кислоты в Miglyol^® 812N; состав 7 содержал 4,0 мг CR845.HCl, 5% каприновой кислоты в Miglyol^® 812N.

На фигурах 6-8 показаны PK-профили для составов 6-8 и данные для средней биодоступности рассчитаны по этим кривым и показаны в таблице 3 ниже.

ТАБЛИЦА 3

Состав %f Средн.-квадр. откл. SEM 5 12,6 5,79 2,05 6 13,8 9,49 3,36 7 11,1 9,37 3,31

Дополнительные исследования проводили с составами с CR845.HCl/трегалоза.

ПРИМЕР 112. Стабильность опытных составов, суспендированных в Miglyol или каприновой кислоте

В первом исследовании образца 2,5 мг высушенных распылением частиц CR845, встроенного в трегалозу, суспендировали в 1 г Miglyol^® (A) или 10% каприновой кислоты в Miglyol^® (B). В другом исследовании образца 2,5 мг высушенных распылением частиц CR845, встроенного в смесь трегалоза/Na капрат/EDTA, суспендировали в 1 г Miglyol^® (C) или 10% каприновой кислоты в Miglyol^® (D). Полученные при комнатной температуре суспензии анализировали на предмет содержания и чистоты CR845. Затем суспензии сберегали при 40°C, 75% отн. влажности и анализировали повторно спустя два месяца и три месяца для оценки стабильности.

Результаты приведены в таблице 4 ниже.

ТАБЛИЦА 4

Состав
суспензии Исходный
(КТ) Спустя 2 месяца
(40°C/75% RH) Спустя 3 месяца
(40°C/75% RH) Каприновая кислота (%) Конц.
(мг/г) Содержание
(мг) Чистота
(%) Содержание
(мг) Чистота
(%) Содержание
(мг) Чистота
(%) A 0 2,47 2,43 98,10 2,67 98,64 2,65 98,73 B 10 2,47 2,61 98,42 2,64 99,00 2,80 98,47 C 0 2,46 1,98 98,24 2,07 98,70 2,03 98,50 D 10 2,46 2,22 98,10 2,06 97,50 2,04 96,13

Спустя два или три месяца хранения при 40°C/75% RH фактически никакой потери содержания или чистоты CR845 не было выявлено с помощью HPLC. Спустя два месяца в таких условиях частицы CR845/трегалоза/Na капрат, суспендированные в Miglyol^®, на дно не оседали. Суспензии также были очень устойчивыми и хоть в других суспензиях во время хранения оседание происходило, частицы легко ресуспендировались при переворачивании сосуда.

На верхней панели на фигуре 9 показаны суспензии после двух месяцев хранения и после двух месяцев хранения с последующим тридцатикратным переворачиванием сосуда. Не наблюдалось никаких полиморфных изменений и распределение по размеру частиц CR845, встроенного в трегалозу, также оставалось устойчивым после одного и двух месяцев хранения при 40°C/75% RH, что продемонстрировано при микроскопическом исследовании: на нижней панели фигуры 9.

ПРИМЕР 113. Фармакокинетика составов с CR845, введенного в виде частиц трегалозы с встроенным CR845.HCl, суспендированных в Miglyol^® 812N

Биоактивность составов 8-12 определяли, как описано выше. Композиции составов приведены в таблице 5 ниже.

ТАБЛИЦА 5

Состав: Матрица суспензии CR845.HCl
(% вес./вес.) Трегалоза
(% вес./вес.) Na капрат
(% вес./вес.) EDTA
(% вес./вес.) 8. 10% каприновой кислоты/Miglyol^® 23,17 76,83 0,00 0,00 9. Miglyol^® 18,81 62,37 14,11 4,70 10. Miglyol^® 17,92 59,91 12,74 9,43 11. Miglyol^® 17,92 59,91 22,17 0,00 12. 10% каприновой кислоты/Miglyol^® 20,99 69,68 0,00 9,33

На фиг. 10-14 показаны профили биоактивности для составов 8-12. В таблице 6 приведена биоактивность для каждого из таких составов, определенная как описано выше.

ТАБЛИЦА 6

Описания каждого из патентов США и опубликованных патентных заявок, а также тексты литературных ссылок, процитированные в данном описании, включены в данный документ путем ссылки во всей их полноте. В случае, если какое-либо определение или описание, найденное в одной или нескольких из указанных ссылок, приходит в противоречие с соответствующим определением или описанием в данном документе, то применяется определение или описание, раскрытое в данном документе.

Примеры, приведенные в данном документе, служат лишь иллюстративным целям и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, полное содержание которого будет понятно специалисту в данной области.

Изобретение относится к составам для пероральной доставки агониста каппа-опиодного рецептора, содержащий CR845 (D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH), суспендированным в растворе каприновой кислоты или соли каприновой кислоты в Miglyol; где указанный CR845 составляет от 0,1% до 1% (вес./вес.) состава, и где указанный раствор содержит от 70% до 95% (вес./вес.) Miglyol и от 5% до 30% (вес./вес.) каприновой кислоты или соли каприновой кислоты, а также к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний и патологических состояний, ассоциированных с каппа-опиоидным рецептором и композиции для пероральной доставки агониста каппа-опиодного рецептора, содержащей CR845 (D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH), встроенный в трегалозу, в виде частиц, суспендированных в Miglyol или 10% (вес./вес.) каприновой кислоты в Miglyol. Технический результат: разработка составов для пероральной доставки агониста каппа-опиоидного рецептора, содержащего CR845 (D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 113 пр., 14 ил.

1. Состав для пероральной доставки агониста каппа-опиодного рецептора, содержащий CR845 (D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH), суспендированный в растворе каприновой кислоты или соли каприновой кислоты в Miglyol;

где указанный CR845 составляет от 0,1% до 1% (вес./вес.) состава, и

где указанный раствор содержит от 70% до 95% (вес./вес.) Miglyol и от 5% до 30% (вес./вес.) каприновой кислоты или соли каприновой кислоты.

2. Состав по п. 1, где соль каприновой кислоты представляет собой капрат натрия.

3. Состав по п. 1, где указанный раствор содержит 90% (вес./вес.) Miglyol и 10% (вес./вес.) каприновой кислоты.

4. Состав по п. 1, где указанный раствор содержит 95% (вес./вес.) Miglyol и 5% (вес./вес.) каприновой кислоты.

5. Состав по п. 2, где указанный раствор содержит 90% (вес/вес) Miglyol и 10% (вес./вес.) капрата натрия.

6. Состав по п. 1, дополнительно содержащий трегалозу.

7. Состав по п. 1, дополнительно содержащий хелатообразующее средство.

8. Состав по п. 7, где хелатообразующее средство представляет собой EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота).

9. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний и патологических состояний, ассоциированных с каппа-опиоидным рецептором, содержащая состав по п. 1 и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или связующее вещество.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9 в капсуле с энтеросолюбильным покрытием или капсуле, обладающей по своей природе энтеросолюбильными свойствами.

11. Композиция для пероральной доставки агониста каппа-опиодного рецептора, содержащая CR845 (D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота)]-OH), встроенный в трегалозу, в виде частиц, суспендированных в Miglyol или 10% (вес./вес.) каприновой кислоты в Miglyol.