СТАБИЛЬНЫЕ КОНЦЕНТРИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ ИНСУЛИНА ДЛЯ ДОСТАВКИ ЧЕРЕЗ ЛЕГКИЕ Российский патент 2003 года по МПК A61K38/28 A61K9/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тн

Изобретение относится к области медицины, а именно к концентрированным водным препаративным формам инсулина с высокой физической и химической стабильностью. Сущность изобретения состоит в разработке препаративной формы инсулина, в которой концентрация хлорида поддерживается ниже 50 мМ, и в которой концентрация других ионов, таких как фосфат, сведена к минимуму. Водная препаративная форма инсулина включает от 3 до 20 мМ человеческого инсулина или его аналога, или его производного, менее 50 мМ хлорида, менее 10 мМ любых анионов, отличных от хлорида и ацетата, от 2 до 5 Zn²⁺ ионов на шесть молекул инсулина, и по крайней мере 3 фенольные молекулы на шесть молекул инсулина. Технический результат - расширение арсенала препаратов инсулина, причем препаративные формы пригодны для доставки через легкие. 18 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Водная препаративная форма инсулина, включающая раствор инсулина, его аналога или производного в концентрации от 6 до 15 мМ, хлорида в концентрации менее 50 мМ, анионы, отличные от хлорида и ацетата в концентрации менее 10 мМ, а на 6 молекул инсулина от 2 до 5 ионов цинка и, по меньшей мере, 3 фенольные молекулы.2. Препаративная форма инсулина по п.1, включающая приблизительно 6 мМ, приблизительно 9 мМ, приблизительно 12 мМ, или приблизительно 15 мМ человеческого инсулина или его аналога или его производного.3. Препаративная форма инсулина по п.1 или 2, включающая до 50 мМ фенольных молекул, предпочтительно от 3 до 12 фенольных молекул на шесть молекул инсулина, более предпочтительно от 3 до 9 фенольных молекул на шесть молекул инсулина.4. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, включающая менее 40 мМ, предпочтительно менее 30 мМ хлорида, более предпочтительно от 5 до 20 мМ хлорида.5. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, включающая до 5 мМ фосфата.6. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, включающая от 2 до 4 Zn²⁺ ионов, предпочтительно от 2,2 до 3,2 Zn²⁺ ионов на шесть молекул инсулина.7. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая от 5 до 150 мМ цвиттерионного амина, предпочтительно глицилглицина или глицина.8. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая от 5 до 50 мМ трисгидроксиметиламинометана.9. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая ионы натрия, ионы калия, или их смесь, в качестве катионов.10. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая между 0,001 и 1 мас.% неионного поверхностно-активного вещества, предпочтительно Твина 20 или Polox 188.11. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая от 1 до 10 мМ анионного поверхностно-активного вещества, предпочтительно таурохолата натрия.12. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, включающая человеческий инсулин.13. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, включающая аналог человеческого инсулина, где положение В28 представляет Asp, Lys, Leu, Val или Ala, и положение В29 представляет Lys или Pro, или дез(В28-В30), дез(В27) или дез(В30) человеческий инсулин.14. Препаративная форма инсулина по п.13, включающая аналог человеческого инсулина, где положение В28 представляет Asp или Lys, и положение В29 представляет Lys или Pro, предпочтительно Asp^В28 человеческий инсулин или Lys^В28Рro^В29 человеческий инсулин.15. Препаративная форма инсулина по любому одному из пп.1-11, включающая производное человеческого инсулина, имеющее один или несколько липофильных заместителей, предпочтительно ацилированный инсулин.16. Препаративная форма инсулина по п.15, в которой производное инсулина выбрано из группы, состоящей из B29-Nε-миристоил-дез(В30)человеческого инсулина, B29-Nε-пaльмитoил-дез(В30)человеческого инсулина, B29-Nε-миpиcтoил человеческого инсулина, B29-Nε-пaльмитoил человеческого инсулина, B28-Nε-миристоилLys^в28Pro^в29 человеческого инсулина, B28-Nε-пaльмитoилLys^в28Pro^в29 чeлoвeчecкoгo инсулина, В30-Nε-миристоил-Thr^в29Lys^взo человеческого инсулина, В30-Nε-пальмитоил-Thr^в29Lys^в30 человеческого инсулина, B29-Nε-(N-пальмитоил-γ-глутамил)-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-(N-литохолил-γ-глутамил)-дез(В30) человеческого инсулина, B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил)-дез(В30) человеческого инсулина и B29-Nε-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческого инсулина.17. Препаративная форма инсулина по п.16, в которой производным инсулина является B29-Nε-миpиcтoил-дeз(В30)человеческий инсулин или B29-Nε-(N-литохолил-γ-глутамил)-дез (В30) человеческий инсулин.18. Препаративная форма инсулина по любому одному из предшествующих пунктов, в которой фенольные молекулы выбраны из группы, состоящей из фенола, м-крезола, хлоркрезола, тимола или любой смеси их.19. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, имеющая водородный показатель в диапазоне от 7 до 8,5, предпочтительно от 7,4 до 7,9.