Заявка является частичным продолжением заявки 09/286818 на патент США, поданной 6 апреля 1999 года, и РСТ патентной заявки PCT/US99/29742, поданной 14 декабря 1999 года.
ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение, в общем, относится к введению лекарственных средств и других веществ. Более конкретно настоящее изобретение относится к введению лекарственных средств и веществ при использовании композиций жевательной резинки.
Конечно известны вещества, вводимые субъектам для различных целей. Эти вещества могут быть использованы для лечения болезней и в таких случаях называются лекарственными веществами или лекарственными средствами. Аналогичным образом лекарственные вещества или лекарственные средства могут быть использованы для профилактических целей. Известно также введение веществ субъекту не для медицинских целей, включая увеличение эффективности работы или поддержание или стимулирование настороженности.
Имеется огромное множество таких веществ. Гамма таких веществ велика и охватывает диапазон от возбуждающих средств, например от кофеина, до лекарственных веществ, например болеутоляющих средств, транквилизаторов, препаратов для лечения сердечно-сосудистой системы, инсулина и так далее. Некоторые такие вещества могут приниматься субъектом внутрь при возникновении в них необходимости, тогда как другие вещества должны приниматься через регулярные интервалы времени.
Как правило, лекарственные вещества (лекарственные средства) принимают внутрь парентерально или энтерально. Безусловно, парентеральным приемом внутрь является внутривенное введение лекарственного вещества непосредственно в кровоток. Энтеральное применение относится к введению лекарственного вещества внутрь в желудочно-кишечный тракт. В любом случае, целью приема лекарственного средства внутрь является перемещение лекарственного средства со стороны приема к кровообращению большого круга.
За исключением внутривенного введения лекарственное вещество прежде, чем достичь общей циркуляции, должно пересечь несколько полупроницаемых клеточных мембран. Эти мембраны действуют подобно биологическому барьеру, который препятствует прохождению молекул лекарственных веществ. Известны четыре процесса, с помощью которых лекарственные средства проходят через биологический барьер: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активная транспортировка и процесс поглощения жидкости клеткой.
Пассивная диффузия является транспортировкой через клеточную мембрану, в то время как движущей силой этого движения является градиент концентрации растворенного вещества. В перорально принимаемых лекарственных веществах эта абсорбция имеет место в тонких кишках. Представляется, что облегченная диффузия основана на несущем ингредиенте, который реверсивно комбинируется с молекулой субстрата на внешней стороне клеточной мембраны. Комплекс несущего субстрата быстро диффундирует через мембрану, оставляя субстрат на внутренней поверхности. Активная транспортировка требует затраты энергии клеткой и вероятно ограничена веществами со структурным подобием нормальным составным частям тела. Эти вещества, как правило, абсорбируются из специфических участков тонких кишок. Процесс поглощения жидкости клеткой относится к поглощению частиц или жидкости клеткой. Представляется, что процесс поглощения жидкости клеткой играет второстепенную роль в транспортировке лекарственного вещества (Merck Manual, 16 Edition, pp. 2598-2599).
В определении эффективности лекарственного вещества и эффективности применения лекарственного вещества для лечения болезни абсорбция лекарственного вещества имеет решающее значение. Абсорбция лекарственного вещества относится к процессу движения лекарственного вещества со стороны введения к кровообращению большого круга.
Пероральный прием лекарственных веществ, несомненно, является самым распространенным способом приема. При пероральном приеме абсорбция лекарственного вещества, как правило, имеет место вследствие транспортировки клеток через мембраны эпителиальных клеток в желудочно-кишечном тракте. Абсорбция после перорального приема затрудняется рядом факторов. Эти факторы включают в себя следующие различия в пищеварительном тракте: рН полости трубчатого органа; отношения площадь поверхности/объем полости трубчатого органа; перфузии ткани, желчи и потока слизи; эпителиальных мембран (смотри Merс Manual, страница 2599).
Дополнительной проблемой, влияющей на абсорбцию перорально принимаемых лекарственных веществ, является форма лекарственного вещества. Большинство перорально принимаемых лекарственных веществ выпускают в форме таблеток или капсул. Это объясняется главным образом удобством, экономикой, стабильностью и одобрением пациентов. В соответствии с этим капсулы или таблетки должны быть дезинтегрированы или растворены прежде, чем может иметь место абсорбция. Имеется множество факторов, способствующих изменению или дезинтеграции твердых лекарственных форм. Кроме того, имеется множество факторов, которые оказывают влияние на скорость растворения и, следовательно, определяют готовность лекарственного вещества к абсорбции (смотри Merс Manual, страница 2600).
Парентеральное введение обеспечивает возможность прямого попадания лекарственного вещества в кровоток. Это обычно гарантирует полную доставку дозы к кровообращению большого круга. Однако введение лекарственного вещества в организм способом, который требует прохождения лекарственного вещества через одну или более биологических мембран для поступления в кровоток, не позволяет гарантировать то, что все лекарственное вещество действительно будет абсорбировано. Даже при парентеральном введении, поскольку капилляры склонны быть очень пористыми, перфузия (кровоток/грамм ткани) является основным фактором скорости абсорбции. Таким образом, местоположение парентерального введения лекарственного вещества может оказать значительное влияние на скорость абсорбции лекарственного вещества, например скорость абсорбции диазепама, вводимого внутримышечно в слабый кровоток, может быть намного меньше, чем после дозы, вводимой перорально (смотри Merс Manual, страница 2601).
Не только абсорбция лекарственного вещества является проблемой его доставки, решающее значение для доставки лекарственного вещества имеет также биологическая доступность лекарственного вещества. Биологическая доступность лекарственного вещества определяется как скорость, при которой активный компонент (лекарственное вещество или метаболит) входит в общее кровообращение, получая в соответствии с этим доступ к месту действия. Биологическая доступность лекарственного вещества зависит от ряда факторов, включающих в себя то, как готовая лекарственная форма была разработана и получена, ее физико-химические свойства и факторы, которые относятся к физиологии и патологии пациента (смотри Merс Manual, страница 22602).
Если лекарственное вещество быстро растворяется из готовой лекарственной формы и легко проходит через мембраны, то абсорбция из большинства мест введения склонна быть полной. Это не всегда справедливо для лекарственных веществ, вводимых перорально. Прежде чем достичь полой вены, лекарственное вещество должно пройти пищеварительный тракт и пройти через стенку кишок и печень, которые являются обычными местами метаболизма лекарственных веществ. Таким образом, лекарственное вещество может быть усвоено прежде, чем оно может быть измерено в общем кровопотоке. Эту причину уменьшения ввода лекарственного вещества называют эффектом первого прохождения. Большое число лекарственных веществ имеет малую биологическую доступность вследствие распространенного метаболизма первого прохождения. Двумя другими причинами малой биологической доступности являются недостаточное время пребывания в желудочно-кишечном тракте и наличие конкурирующих параллельных реакций (смотри Merс Manual, страница 2602).
Соображения относительно биологической доступности чаще всего принимаются во внимание для лекарственных веществ, вводимых перорально. Различия в биологической доступности лекарственных веществ могут иметь глубокую клиническую значимость.
Хотя парентеральное введение не предусматривает способа исключения ряда параметров, которые имеют место при пероральном приеме внутрь, парентеральное введение не является предпочтительным путем. Как правило, парентеральное введение требует использования медицинского персонала и не является ни гарантированным, ни практичным для введения большинства веществ и лекарственных средств, например болеутоляющих средств. Даже при необходимости парентерального введения оно не является предпочтительным вследствие заботы о пациенте, включая комфорт, инфекцию и так далее, а также оборудование и экономическую сторону дела. Однако, несмотря на самые большие усилия, некоторые обработки требуют парентерально вводимых лекарственных веществ. Например, исследование в течение десятилетий было сфокусировано на попытке введения инсулина индивидууму не парентеральными средствами. Несмотря на такие усилия, в настоящее время инсулин еще вводят только внутривенно.
Следовательно, имеется потребность в усовершенствованном способе введения индивидууму лекарственных средств и веществ.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает улучшенные способы введения индивидууму лекарственного средства или вещества. В конечном счете, предусматривается получение специальной готовой жевательной резинки с внешним покрытием, содержащей лекарственное средство или вещество. Лекарственное средство или вещество находится в покрытии или оболочке, которая по существу окружает сердцевину жевательной резинки (водорастворимую часть и нерастворимую основную часть). Было установлено, что лекарственное средство или вещество высвобождается из жевательной резинки благодаря жеванию жевательной резинки с внешним покрытием или в некоторых случаях - даже помещению жевательной резинки с внешним покрытием в рот. Представляется, что при продолжении жевания жевательной резинки в щечном кармане создается давление, побуждающее поступление лекарственного средства или вещества непосредственно в общую систему кровообращения индивидуума через слизистую оболочку полости рта, находящуюся в щечном кармане. Это значительно увеличивает абсорбцию лекарственного вещества в общую систему кровообращения, а также биологическую доступность лекарственного вещества в системе кровообращения.
Настоящим изобретением также обеспечивается получение улучшенных композиций, содержащих лекарственные средства.
В конечном счете, настоящее изобретение обеспечивает получение композиции жевательной резинки с внешним покрытием, имеющей сердцевину жевательной резинки. Сердцевина жевательной резинки содержит водорастворимую часть и водонерастворимую часть. Покрытие по существу окружает сердцевину жевательной резинки, причем покрытие составляет, по меньшей мере, 50 мас.% готовой жевательной резинки. Продукт содержит лекарственное средство или вещество.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения покрытие содержит достаточное количество маскирующего вещества для улучшения органолептических свойств покрытия, содержащего лекарственное средство. Маскирующее вещество может быть выбрано из группы, содержащей сукралозу, глюконат цинка, этилмальтол, глицин, ацесульфам-К, аспартам, сахарин, фруктозу, ксилит, корень солодки, подвергнутый распылительной сушке, глицерризин, декстрозу, глюконат натрия, глюконодельталактон, этилванилин, ванилин, нормальные и высокоэффективные подслащивающие вещества и множество соответствующих ароматизирующих веществ.
В одном варианте осуществления покрытие содержит высокоэффективное подслащивающее вещество. В дополнительном варианте осуществления высокоэффективное подслащивающее вещество выбрано из группы, содержащей аспартам, сукралозу и ацесульфам-К.
В одном варианте осуществления сердцевина жевательной резинки содержит приблизительно 30-90 мас. % водонерастворимой гуммиосновы жевательной резинки.
В одном варианте осуществления композиция в зависимости от лекарственного средства создает слюносодержание лекарственного средства, по меньшей мере, от 5•106 до приблизительно 66 мас.% лекарственного средства в слюне.
В одном варианте осуществления покрытие составляет до 75 мас.% композиции жевательной резинки.
В одном варианте осуществления покрытие является рекристаллизованным гранулированным покрытием.
В одном варианте осуществления покрытие является аморфным покрытием.
В одном варианте осуществления покрытие является порошковым покрытием.
В одном варианте осуществления жевательную резинку жуют, по меньшей мере, в течение двух минут.
В одном варианте осуществления лекарственное средство выбрано из группы, содержащей болеутоляющие средства, миорелаксанты, антацидные средства, противогистаминные средства, противоотечные средства, противовоспалительные средства, антибиотики, противовирусные средства, психотерапевтические вещества, инсулин и сердечно-сосудистые средства.
В одном варианте осуществления жевательную резинку, содержащую лекарственное средство, жуют, по меньшей мере, дважды в день.
В одном варианте осуществления два куска жевательной резинки жуют одновременно.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ введения лекарственного вещества. Способ предусматривает получение жевательной резинки, которая имеет внешнее покрытие, которое составляет, по меньшей мере, 50 мас. % жевательной резинки, причем покрытие содержит лекарственное средство, которое по существу окружает сердцевину жевательной резинки, жевание жевательной резинки для побуждения высвобождения лекарственного средства из композиции жевательной резинки в щечный карман жующего и продолжение жевания жевательной резинки для создания благодаря этому гидростатического давления, побуждающего поступление лекарственного средства в общую систему кровообращения жующего через слизистую оболочку полости рта, содержащуюся в щечном кармане.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ уменьшения количества вещества, необходимого для достижения эффекта в индивидууме по сравнению с типовым веществом, которое глотают. Способ предусматривает получение жевательной резинки, имеющей внешнее покрытие, которое окружает сердцевину жевательной резинки, причем покрытие составляет, по меньшей мере, 50 мас.% от всей жевательной резинки и содержит вещество, которое обычно проглатывается индивидуумом для достижения специального эффекта, однако покрытие содержит меньшее количество вещества, чем обычное количество вещества, которое проглатывается индивидуумом для достижения эффекта, жевание жевательной резинки и благодаря этому побуждение высвобождения вещества в слюну индивидуума и продолжение жевания жевательной резинки, побуждая вещество проходить через мембраны слизистой оболочки в щечном кармане индивидуума.
В одном варианте осуществления способа это вещество является лекарственным средством. В этом варианте осуществления способа лекарственное средство выбирают из группы, содержащей болеутоляющие средства, миорелаксанты, антацидные средства, противогистаминные средства, противоотечные средства, противовоспалительные средства, антибиотики, противовирусные средства, психотерапевтические вещества и сердечно-сосудистые средства.
В одном варианте осуществления способа, соответствующего настоящему изобретению, жевательную резинку жуют, по меньшей мере, в течение двух минут.
В одном варианте осуществления способа, соответствующего настоящему изобретению, жевательная резинка в зависимости от лекарственного средства создает слюносодержание, по меньшей мере, 0,5-5000•106.
В одном варианте осуществления способа, соответствующего настоящему изобретению, это вещество является возбуждающим средством.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ увеличения эффективности работы индивидуума. Этот способ предусматривает получение жевательной резинки, содержащей количество кофеина, увеличивающее эффективность, в покрытии, которое окружает сердцевину жевательной резинки и составляет 50 мас.% жевательной резинки, и жевание жевательной резинки в течение не более десяти минут перед выполнением работы.
В одном варианте осуществления увеличиваемая эффективность является спортивной.
В одном варианте осуществления увеличиваемая эффективность является познавательной.
В одном варианте осуществления увеличиваемой эффективностью является настороженность.
В одном варианте осуществления жевательную резинку жуют в течение не более пяти минут перед выполнением работы.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ введения лекарственного средства. Способ предусматривает получение жевательной резинки, имеющей внешнее покрытие, которое составляет, по меньшей мере, 50 мас.% жевательной резинки, окружает сердцевину жевательной резинки и содержит лекарственное средство, и жевание жевательной резинки в течение, по меньшей мере, двух минут.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ увеличения стимулирующего воздействия возбуждающего средства, которое было предварительно проглочено индивидуумом. Этот способ предусматривает получение жевательной резинки, которая имеет внешнее покрытие, содержащее возбуждающее средство и окружающее сердцевину жевательной резинки, составляющее, по меньшей мере, 50 мас.% жевательной резинки, и жевание жевательной резинки, побуждающее высвобождение жевательной резинкой возбуждающего средства и принудительную подачу его в слизистую оболочку полости рта индивидуума.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается получение композиции жевательной резинки. Жевательная резинка имеет сердцевину жевательной резинки, содержащую водорастворимую часть и водонерастворимую часть, причем водорастворимая часть составляет, по меньшей мере, 30 мас. % сердцевины жевательной резинки. Покрытие окружает сердцевину жевательной резинки, содержит лекарственное средство и составляет, по меньшей мере, 50 мас. % жевательной резинки. Покрытие содержит макроподслащивающее вещество.
Кроме того, в одном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ изготовления продукта, содержащего лекарственное средство. Способ предусматривает получение сердцевины жевательной резинки, имеющей водорастворимую часть и водонерастворимую часть, нанесение на сердцевину жевательной резинки покрытия, содержащего порошок и сироп, для создания продукта с внешним покрытием, причем, по меньшей мере, порошок или сироп содержит лекарственное средство, при этом продукт с внешним покрытием содержит 50 мас.% покрытия, состоящего из сиропа и порошка. Порошок и сироп наносят на сердцевину жевательной резинки в процессе поочередного нанесения до тех пор, пока не будет получено покрытие достаточной толщины. Предпочтительно, чтобы покрытие не было покрыто шеллаком или другим отделочным слоем, а сохраняло финишную матовую отделку.
В соответствии с вышесказанным преимуществом настоящего изобретения является обеспечение новых способов введения индивидууму лекарственных средств или веществ.
Кроме того, преимуществом настоящего изобретения является обеспечение получения улучшенного продукта, содержащего лекарственное средство.
Дополнительным преимуществом настоящего изобретения является обеспечение способа введения индивидууму лекарственных средств, который обеспечивает увеличение абсорбции и биологической доступности лекарственных средств по сравнению с лекарственными средствами, которые предназначены для абсорбирования в желудочно-кишечном тракте.
Еще одним преимуществом настоящего изобретения является обеспечение способа введения индивидууму лекарственных средств или веществ при более низком уровне их содержания, чем обычно вводят перорально, при достижении аналогичного эффекта.
Другим преимуществом настоящего изобретения является обеспечение способа введения индивидууму лекарственных средств или веществ, которые прежде вводили парентерально.
Дополнительным преимуществом настоящего изобретения является обеспечение способа введения лекарственных средств, который является более приятным, чем способы, используемые в настоящее время.
Еще одним преимуществом настоящего изобретения является обеспечение способа увеличения эффективности индивидуума посредством приема вещества внутрь.
Кроме того, преимуществом настоящего изобретения является обеспечение улучшенного способа введения лекарственного вещества.
Еще одним преимуществом настоящего изобретения является обеспечение способа получения эффекта синхронизации, который создает синергетическое (взаимно усиливающее) действие с веществом, которое находится в общем кровообращении индивидуума.
Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что обеспечивается получение продукта с внешним покрытием, в котором покрытие может абсорбировать или терять влагу без очевидного разрушения.
Кроме того, преимуществом настоящего изобретения является то, что обеспечивается получение готовой жевательной резинки с внешним покрытием, содержащей лекарственное средство и имеющей более продолжительный срок хранения.
Дополнительные элементы и преимущества настоящего изобретения далее будут описаны и станут очевидными из подробного описания предпочтительных вариантов осуществления, сделанного со ссылкой на сопроводительные чертежи.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 - общая иллюстрация варианта осуществления жевательной резинки, соответствующей настоящему изобретению.
Фиг.2 - графическая иллюстрация результатов эксперимента 1, описываемого ниже.
Фиг.3 - графическая иллюстрация результатов эксперимента 2, описываемого ниже.
Фиг.4 - графическая иллюстрация результатов эксперимента 3, описываемого ниже.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает улучшенные способы введения индивидууму лекарственных средств и других веществ, а также получение улучшенных продуктов, содержащих такие лекарственные средства или вещества.
В соответствии с настоящим изобретением лекарственное средство или вещество содержится во внешнем покрытии, которое окружает композицию сердцевины жевательной резинки. При жевании жевательной резинки лекарственное средство или вещество высвобождается в слюну. В процессе непрерывного жевания лекарственное средство или вещество в слюне затем принудительно подается через слизистую оболочку полости рта в щечном кармане вследствие давления, создаваемого жеванием. Слизистая оболочка полости рта имеет тонкий эпителий и обширную васкуляризацию. Таким образом, слизистая оболочка полости рта благоприятствует абсорбции лекарственного вещества. В противоположность обычному лекарственному веществу, предназначенному для перорального заглатывания, в котором раствор находится в контактном взаимодействии слишком кратковременно для абсорбции слизистой оболочкой полости рта, представляется, что в процессе жевания лекарственное средство и/или вещество остаются в щечном кармане и принудительно подаются через слизистую оболочку полости рта. Также с удивлением было обнаружено, что достигается увеличение абсорбции лекарственного вещества, а также увеличение биологической доступности лекарственного вещества по сравнению с обычным пероральным приемом внутрь. Было установлено, что лекарственное средство или вещество абсорбируется намного быстрее, чем если бы оно было проглочено, как в случае обычного перорального приема внутрь. Абсорбция в этом случае приближается к парентеральному введению, а биологическая доступность также намного больше, чем при пероральном приеме внутрь.
На фиг.1 иллюстрируется вариант осуществления композиции 10 жевательной резинки, соответствующей настоящему изобретению. Как следует из фиг.1, композиция 10 жевательной резинки имеет сердцевину 12 жевательной резинки. Сердцевина жевательной резинки может быть любой композицией жевательной резинки, известной на предшествующем уровне техники, хотя, как указано ниже, предпочтительно, чтобы сердцевина жевательной резинки имела более высокий уровень содержания водонерастворимой гуммиосновы, чем используется обычно. В соответствии с настоящим изобретением внешнее покрытие 14 окружает сердцевину 12 жевательной резинки. Внешнее покрытие 14 содержит лекарственное средство или другое активное вещество.
Внешнее покрытие 14 составляет, по меньшей мере, 50 мас.% композиции жевательной резинки. Предпочтительно, чтобы внешнее покрытие составляло приблизительно 50-70 мас.% композиции жевательной резинки, причем в предпочтительном варианте осуществления внешнее покрытие составляет приблизительно 67 мас. % продукта. Может быть использовано множество различных внешних покрытий. Например, внешнее покрытие может быть мягким аморфным покрытием. Или внешнее покрытие может быть рекристаллизированным гранулированным покрытием. Как описано ниже, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения внешнее покрытие наносят в виде композиции сироп-порошок.
Предпочтительно, чтобы внешнее покрытие содержало маскирующие вещества. В этом отношении высокоэффективные подслащивающие вещества и соответствующие ароматизирующие вещества могут быть использованы для маскирования любых неприятных привкусов, которые имеют место вследствие наличия лекарственного средства или вещества. Было обнаружено, что в отношении некоторых лекарственных средств или веществ, которые могут иметь вяжущий или горький вкус, посредством введения в композицию маскирующего вещества может быть получена намного более приятная на вкус композиция, содержащая лекарственное средство. В этом отношении даже в том случае, если лекарственное средство, используемое, например, в виде порошка, может иметь горький или отвратительный вкус, то матрица, используемая в качестве внешнего покрытия, соответствующего настоящему изобретению, содержащая маскирующее вещество, придаст продукту приемлемые органолептические свойства. Например, к удивлению было обнаружено, что благодаря растворению порошковой матрицы лекарственного средства и маскирующего вещества увеличивается способность маскирующего вещества тщательно скрывать горький вкус и неприятные запахи, создаваемые лекарственным средством или веществом. Выбором специальных маскирующих веществ в зависимости от плохого или отвратительного вкуса, придаваемого лекарственным средством, можно получить приятную на вкус композицию.
Например, если пытаются скрыть вяжущий вкус, например, аспирина, можно использовать маскирующие вещества, обнаруженные как эффективные для сокрытия вяжущего вкуса, например фруктозу, и высокоэффективные подслащивающие вещества, например сахарин, аспартам, сукралозу и ацесульфам-К. В случае активного ингредиента средней горькости, например, кофеина, будут использовать такие ингредиенты, как глицин, этилмальтол, глюконат цинка, измельченный в порошок корень солодки, высокоэффективные подслащивающие вещества и так далее. В случае очень трудного при использовании активного компонента, например ацетаминофена, было обнаружено, что очень хорошо функционирует перечная мята, действие которой может быть при необходимости усилено высокоэффективным подслащивающим веществом, например аспартамом.
В одном варианте осуществления маскирующий элемент выбран из группы, содержащей сукралозу, глюконат цинка, этилмальтол, глицин, апесульфам-К, аспартам, сахарин, фруктозу, ксилит, мальтит, изомальтит, соль, корень солодки, подвергнутый распылительной сушке, глицерризин, декстрозу, глюконат натрия, сахарозу, глюконодельталактон, этилванилин и ванилин.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения достаточное количество маскирующего вещества будет использовано во внешнем покрытии для улучшения и обеспечения приемлемых органолептических свойств для конечной жевательной резинки. Выражение "приемлемые органолептические свойства", используемое в этой заявке, означает, что композиция жевательной резинки будет иметь достаточно приятный или, по меньшей мере, не противный вкус, чтобы позволять пользователю жевать жевательную резинку в течение, по меньшей мере, двух минут. Или маскирующее вещество необходимо и/или количество маскирующего вещества будет изменяться в зависимости от используемого лекарственного средства или вещества. Безусловно, то, что при необходимости может быть использовано более чем одно маскирующее вещество, например глюконат цинка и подслащивающее вещество или ароматизирующее вещество. В одном варианте осуществления маскирующее вещество может составлять приблизительно 30-90 мас.% композиции внешнего покрытия.
В предпочтительном варианте осуществления внешнее покрытие содержит высокоэффективное подслащивающее вещество, например аспартам, сукралозу и ацесульфам-К. Предпочтительно, чтобы высокоэффективное подслащивающее вещество составляло приблизительно 0,5-5 мас.% внешнего покрытия.
Как отмечено выше, внешнее покрытие будет содержать лекарственное средство или вещество. К удивлению было также обнаружено, что в жевательную резинку может быть введено меньше лекарственного средства или вещества, чем обычно вводят индивидууму перорально для достижения эффекта, при этом может быть достигнута аналогичная биологическая доступность. Было к удивлению обнаружено, что в некоторых случаях, по меньшей мере, для определенных лекарственных средств и веществ, фактический прием лекарственного средства или вещества внутрь при использовании жевательной резинки через щечный карман может обеспечить увеличение эффекта даже по сравнению с парентеральным приемом внутрь.
Например, кофеин обычно используют в качестве возбуждающего средства для смягчения эффектов потери сна. Кофеин почти полностью усваивается в печени и по этой причине классифицируется как независимое от расхода лекарственное вещество с низким коэффициентом очистки. Это означает, что на его скорость инактивации не влияет подача к печени и может быть только модифицирована изменением активности печеночного фермента.
Фармакокинетика кофеина была хорошо дукументирована и нет существенного отличия между пероральным и внутривенным приемом вовнутрь. Однако данные, которые подробно описаны ниже, позволяют полагать, что постоянная скорости абсорбции значительно увеличивается при приеме кофеина внутрь посредством жевательной резинки. Это означает, что кофеин перемещается в общее кровообращение при значительно более высокой скорости. Были отмечено аналогичное изменение в начале динамической реакции, например настороженности и эффективности.
С удивлением было дополнительно обнаружено, что, по меньшей мере, для некоторых веществ, введение вещества в жевательную резинку может оказать синхронизирующее воздействие на вещество, которое может находиться в общем кровообращении. Например, для кофеина, который принимали внутрь перорально, было установлено, что после проглатывания определенного количества кофеина и прохождения определенного промежутка времени дополнительное заглатывание кофеина оказывает пренебрежимо малое воздействие на индивидуума. Однако при жевании жевательной резинки с кофеином наблюдалось синхронизирующее воздействие, которое проявлялось в синергетическом (взаимном усиливающем) действии с кофеином, который находился в общем кровообращении. Представляется, что такое синхронизирующее воздействие будет также иметь место с другими веществами, например болеутоляющими средствами.
Представляется, что во внешнее покрытие может быть введено множество различных лекарственных средств и веществ. Например, такие вещества включают в себя, между прочим, возбуждающие средства, например кофеин. В общем, такие лекарственные вещества включают в себя, между прочим, болеутоляющие средства, миорелаксанты, антацидные средства, противогистаминные средства, противоотечные средства, противовоспалительные средства, антибиотики, противовирусные средства, психотерапевтические вещества, инсулин и сердечно-сосудистые средства. Очевидно, что в зависимости от введенного лекарственного средства результирующая жевательная резинка может быть использована для лечения, между прочим, кашля, простуды, укачивания, аллергии, лихорадки, боли, воспаления, ангины, герпетической лихорадки, синусовых проблем, поноса, диабета, депрессии, страха и других заболеваний и симптомов. Специальные лекарственные средства и вещества включают в себя, например, кофеин, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, гидроксилимонную кислоту, пиколинат хрома, фомфатидилсерин, никотин, инсулин, Echinacea purpurea, цинк, витамин С, женьшень, колу, каву и ромашку.
Предпочтительно, чтобы лекарственные средства или вещества содержались во внешнем покрытии композиции жевательной резинки на уровнях приблизительно от 50 мкг до 500 мг. Определенный уровень содержания будет зависеть от активного ингредиента. Например, если в варианте осуществления активным ингредиентом является пиколинат хрома, то его содержание будет составлять 50 мкг на дозу (2,8 г жевательной резинки с внешним покрытием), содержание аспирина будет составлять 325 мг на дозу (2,8 г жевательной резинки с внешним покрытием). Уровень содержания лекарственного средства или вещества во внешнем покрытии композиции жевательной резинки выбирают таким, чтобы при жевании жевательной резинки в слюне создавалась достаточно высокая концентрация лекарственного средства или вещества.
Например, в том случае, если веществом является возбуждающее средство, например никотин или кофеин, то уровень содержания возбуждающего средства во внешнем покрытии жевательной резинки должен быть таким, чтобы при жевании жевательной резинки в течение двух минут в слюне создавалось содержание возбуждающего средства, составляющее приблизительно 15-440•106. При таком уровне содержания жующему индивидууму будет вводиться достаточное количество возбуждающего средства для создания эффектов, описанных в этой заявке. При использовании лекарственного средства, например болеутоляющих средств, во внешнем покрытии жевательной резинки должно быть достаточное количество лекарственного средства, чтобы после жевания жевательной резинки в течение двух минут в слюне создавалось содержание лекарственного средства, составляющее приблизительно 1700-4400•106. Для растений (например, ромашки, Echinacea purpurea, женьшеня, колы и кавы) величина содержания вещества должна быть достаточной, чтобы при жевании жевательной резинки в течение двух минут создавать содержание в слюне приблизительно 85-1100•106. Для метаболизатора, например пиколината хрома и гидроксилимонной кислоты, содержание веществ должно быть достаточным, чтобы при жевании жевательной резинки в течение, по меньшей мере, двух минут их содержание в слюне содержалось приблизительно 0,5-900•106. Если веществом является витамин или минерал, например phosphatidy serin, витамин С и цинк, то содержания вещества должно быть достаточно, чтобы при жевании жевательной резинки в течение двух минут создавать в слюне содержание витамина или минерала приблизительно 10-250•106.
В соответствии с настоящим изобретением режим дозирования будет изменяться в зависимости от лекарственного средства или вещества. Например, если лекарственным средством является болеутоляющее средство, то жевательная резинка может использоваться по необходимости. Безусловно, аналогично пероральному введению болеутоляющего средства будут иметься ограничения числа кусков жевательной резинки, предназначенных для жевания, например не более одного батончика в час и не более четырех-пяти раз в день.
Если веществом является возбуждающее средство, например кофеин, используемое для увеличения эффективности, то в предпочтительном варианте осуществления жевательную резинку необходимо жевать не более чем за 10 минут до выполнения работы. Как описано выше в эксперименте, к удивлению было обнаружено, что для батончика жевательной резинки, содержащей кофеин, высокий уровень настороженности достигался в течение других пяти минут жевания.
Для получения внешнего покрытия жевательной резинки может быть использовано множество способов. Как правило, внешние покрытия на жевательную резинку наносят в три этапа. В этом случае в течение первого этапа наносят приблизительное покрытие путем чередующегося нанесения сиропа и порошка. После этого этапа следует второй этап, называемый нанесением конечного покрытия, в течение которого для получения ровного конечного покрытия используют более тонкий порошок и более длительную обработку в поворотном барабане. Наконец, на третьем этапе для получения блестящего гладкого конечного покрытия выполняют покрытие шеллаком и полировку. В предпочтительном варианте осуществления второй этап не используют, а третий этап является факультативным. Как указано выше, в противоположность типичным готовым жевательным резинкам продукты, соответствующие настоящему изобретению, имеют внешнее покрытие, составляющее, по меньшей мере, 50-75 мас.% композиции жевательной резинки. При использовании только первого этапа осуществления способа этот большой процент покрытия может быть нанесен на жевательную резинку в течение реального временного интервала.
В одном варианте осуществления покрытие содержит приблизительно 10-30 мас. % сиропа и приблизительно 70-90 мас.% порошка. Например, в предпочтительном варианте осуществления покрытие содержит 20 мас.% сиропа и 80 мас.% порошка.
В одном варианте осуществления получения жевательной резинки с внешним покрытием сначала на сердцевину жевательной резинки наносят сироп. Затем на покрытие для осушения сиропа наносят часть порошка. Наносят дополнительное количество сиропа и подаваемого порошка. Этот процесс продолжают до тех пор, пока на внешней поверхности жевательной резинки не будет нанесено требуемого количества сиропа и порошка, например наносят 10-20 слоев покрытия или более. Внешнее покрытие, которое играет важную роль в качестве маскирующего вещества, может содержать комбинацию сахара, кукурузного сиропа или в случае продуктов, не содержащих сахар, различные комбинации спиртов из сахарного тростника, мономеров и полимеров.
Было обнаружено, что применение этого типа способа наращивания покрытия имеет преимущества для получения содержащего лекарственное средство продукта, соответствующего настоящему изобретению. Это справедливо содержится или не содержится лекарственное средство в порошке или в сиропе. В соответствии с этим при необходимости лекарственное средство может содержаться в сиропе, а не в порошке.
В соответствии с настоящим изобретением продукт с внешним покрытием может не содержать шеллаковый или другой отделочный или блестящий слой. Было установлено, что внешнее покрытие может иметь только матовую отделку и еще функционировать не только удовлетворительно, но также с некоторыми преимуществами. В этом случае, как правило, продукты с внешним покрытием, которые удерживают влагу на внешнем покрытии вместе со слоем шеллака, могут разрушаться вследствие влаги в покрытии и, следовательно, не имеют продолжительного срока хранения. Это особенно относится к толстым внешним покрытиям, соответствующим настоящему изобретению. Такие толстые покрытия абсорбируют больше влаги, чем более тонкие покрытия. При использовании матовой отделки, хотя толстый слой покрытия может абсорбировать влагу, матовая отделка позволяет влаге входить и выходить из слоя покрытия. Благодаря этому предотвращается разрушение продукта. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает получение продукта, имеющее толстое внешнее покрытие с продолжительным сроком хранения.
Матовая отделка не только дополнительно позволяет использовать толстое покрытие, но также ингредиенты, которые имеют высокую абсорбцию влаги. Благодаря матовой отделке медикаменты с высокой абсорбцией влаги могут быть использованы без чрезмерного разрушения продукта.
В одном варианте осуществления внешнего покрытия в качестве основного ингредиента может быть использована декстроза или сахароза. В предпочтительном варианте осуществления используют декстрозу и содержание декстрозы составляет приблизительно 50-90 мас.% внешнего покрытия. Активные ингредиенты или лекарственные средства во внешнем покрытии могут составлять от 30 мас.% покрытия до очень небольших значений, пока лекарственное средство является эффективным. В предпочтительном варианте осуществления ароматизирующие вещества являются порошковыми ароматизирующими веществами, содержание которых может составлять приблизительно 0,1-5,0 мас.%. Во внешнем покрытии могут быть также использованы высокоэффективные подслащивающие вещества, например аспартам, сукралоза и ацесульфам-К, содержание которых во внешнем покрытии может составлять приблизительно 0,5-5,0 мас.%. Как указано выше, эти высокоэффективные подслащивающие вещества являются превосходными маскирующими веществами.
Внешнее покрытие, содержащее лекарственное средство или вещество, может окружать множество различных композиций сердцевины жевательной резинки. Что касается сердцевины жевательной резинки, соответствующей настоящему изобретению, то сердцевина жевательной резинки может быть основана на множестве различных композиций, которые известны на предшествующем уровне техники. Например, сердцевина жевательной резинки может иметь низкое или высокое содержание влаги, содержать сахар или не содержать сахар, содержать воск или не содержать воск, быть низкокалорийной (благодаря высококалорийным основным веществам или низкокалорийным наполнителям) и/или может содержать зуболечебные вещества.
Жевательная резинка, как правило, содержит водонерастворимую гуммиоснову, водорастворимую часть и ароматизирующее вещество. Водорастворимая часть рассеивается с частью ароматизирующего вещества жевательной резинки в течение временного периода жевания. Гуммиоснова удерживается во рту в течение жевания.
Нерастворимая гуммиоснова, как правило, содержит эластомеры, смолы, жиры и масла, пластикаторы и неорганические наполнители. Гуммиоснова может содержать или может не содержать воск. Как правило, гуммиоснова составляет приблизительно 20-40 мас. % готовой жевательной резинки. Однако, поскольку в настоящем изобретении используют такой высокий уровень содержания внешнего покрытия, сердцевина жевательной резинки имеет необычно небольшое содержание, иначе весь кусок жевательной резинки с внешним покрытием был бы слишком большим для потребления. Если типовое количество гуммиосновы использовали в небольших сердцевинах жевательной резинки, то это приводило к получению неадекватной жвачки для жевания. Следовательно, в настоящем изобретении уровень содержания гуммиосновы выше, чем обычно. Нерастворимая гуммиоснова может составлять приблизительно 30-90 мас.% жевательной резинки, причем в одном варианте осуществления гуммиоснова составляет, по меньшей мере, приблизительно 50 мас.% жевательной резинки.
В одном варианте осуществления гуммиоснова жевательной резинки, соответствующей настоящему изобретению, содержит приблизительно 20-60 мас.% синтетического эластомера, приблизительно 0-30 мас.% натурального эластомера, приблизительно 5-55 мас.% эластомерного пластификатора, приблизительно 4-35 мас. % наполнителя, приблизительно 5-35 мас.% пластикатора и необязательные небольшие количества (приблизительно не более 1 мас.%) второстепенных ингредиентов, например красителей, антиоксидантов и так далее.
Синтетические эластомеры могут содержать (без ограничения указанными веществами) полиизобутилен, имеющий среднюю молекулярную массу, составляющую приблизительно 10000-95000, определенную с помощью гельпроникающей хроматографии, сополимер изобутилена и изопрена (бутиловый эластомер), сополимеры стирола и бутадиена, имеющие отношения стирола и бутадиена, составляющие приблизительно 1:3 -3:1, поливинилацетат, имеющий среднюю молекулярную массу, составляющую приблизительно 2000-90000, определенную с помощью гельпроникающей хроматографии, сополимер виниллаурата и полиизопрена, полиэтилена и винилацетата, имеющий содержание виниллаурата, составляющее приблизительно 5-50 мас.% сополимера, и их комбинации.
Предпочтительными диапазонами для полиизобутилена являются средняя молекулярная масса, составляющая 50000-80000, определенная с помощью гельпроникающей хроматографии, и для сополимера стирола и бутадиена 1:1-1:3, для поливинилацетата - средняя молекулярная масса, составляющая 10000-6500, определенная с помощью гельпроникающей хроматографии, причем поливинилацетаты, имеющие более высокую среднюю молекулярную массу, как правило, используют в гуммиоснове для жевательной резинки, которая при жевании образует пузыри, и для сополимера виниллаурата и винилацетата содержание виниллаурата составляет 1-45 мас.%.
Натуральные эластомеры могут включать в себя натуральный каучук, например дымчатый или низкоконцентрировавный латекс, а также натуральные смолы, например джелутонг, лечи каспи, перилло, сорва, массарандуба балата, массарандуба чоколат, низперо, розиндинга, чикл, гутга ханг канг и их комбинации. Предпочтительные концентрации синтетического эластомера и натурального эластомера изменяются в зависимости от того, является ли жевательная резинка, в которой используется гуммиоснова, адгезивной или обычной, обычной жевательной резинкой или жевательной резинкой, которая при жевании образует пузыри, как описано ниже. Предпочтительные натуральные эластомеры включают в себя джелутонг, чикл, сорву и массарабунду балата.
Эластомерные пластификаторы могут включать в себя (без ограничения указанными веществами) натуральные этерифицированные канифоли, например эфиры глицерина или гидрогенизированную канифоль, эфиры канифоли полимеризованной смолы, эфиры канифоли частично димеризованной смолы, эфиры канифоли смолы, пентаэритритолэфиры смолы, метиловые и частично гидрогенизированные метиловые эфиры смолы, бета-пинен и/или d-лимонен, и любые пригодные комбинации вышеуказанных веществ. Предпочтительные эластомерные пластификаторы будут также изменяться в зависимости от особенностей применения и от типа используемого эластомера.
Наполнители-текстуризаторы могут включать в себя магний и карбонат кальция, известковую муку, силикаты, например силикат магния и алюминия, глину, глинозем, тальк, оксид титана, моно-, да- и трикальцийфосфат, полимеры целлюлозы, например древесину, и их комбинации.
Пластикаторы-эмульгаторы могут включать в себя твердый животный жир, гидрогенизированный твердый животный жир, гидрогенизированные и частично гидрогенизированные растительные масла, масло какао, глицеролмоностеарат, глицеролтриацетат, лецитин, моно-, ди- и триглицериды, ацетилированные моноглицериды, жирные кислоты (например, стеариновую, пальмитиновую, олеиновую и линолевую кислоты) и их комбинации.
Красители и отбеливатели могут включать в себя красящие вещества и красочные лаки, фруктовые и растительные экстракты, диоксид титана и их комбинации.
Гуммиоснова может содержать или может не содержать воск. Например, гуммиоснова, не содержащая воска, описана в патенте США 5286500, описание которого включено в эту заявку в качестве ссылки.
Помимо водонерастворимой части гуммиосновы типовая композиция жевательной резинки содержит водорастворимую объемную часть и один или более ароматизирующих веществ. Водорастворимая часть может содержать объемные подслащивающие вещества, высокоэффективные подслащивающие вещества, ароматизирующие вещества, пластикаторы, эмульгаторы, красители, подкисляющие вещества, наполнители, антиоксиданты и другие компоненты, которые обеспечивают получение требуемых свойств.
Пластикаторы вводят в жевательную резинку для оптимизации разжевываемости и разжевывания жевательной резинки. Пластикаторы, которые известны также как пластификаторы, составляют, как правило, приблизительно 0,5-15 мас. % жевательной резинки. Пластикаторы могут содержать глицерин, лецитин и их комбинации. Водные подслащивающие растворы, например растворы, содержащие сорбит, гидролизаты гидрогенизированного крахмала, кукурузный сироп и их комбинации, могут быть также использованы в жевательной резинке в качестве пластикаторов и связующих веществ.
Объемные подслащивающие вещества включают в себя сахар и компоненты, не содержащие сахар. Объемные подслащивающие вещества, как правило, составляют приблизительно 5-95 мас.% жевательной резинки, более типично приблизительно 20-80 мас.%, а еще более типично приблизительно 30-60 мас.% жевательной резинки. Подслащивающие вещества, содержащие сахар, как правило, содержат компоненты, содержащие сахариды, известные на предшествующем уровне техники производства жевательной резинки, включающие в себя (но без ограничения указанными веществами) сахарозу, декстрозу, мальтозу, декстрин, сухой инвертный сахар, фруктозу, левулозу, глактозу, твердые частицы кукурузного сиропа и аналогичные вещества, по одному или в комбинации. Подслащивающие вещества, не содержащие сахар, включают в себя (но без ограничения указанными веществами) спирты из сахарного тростника, например, сорбит маннит, ксилит, гидролизаты гидрогенизированного крахмала, мальтит и аналогичные вещества, по одному или в комбинации.
Высокоэффективные искусственные подслащивающие вещества также могут быть использованы как одни, так и в комбинации с вышеуказанными подслащивающими веществами. Предпочтительные подслащивающие вещества включают в себя (но без ограничения указанными веществами) сукралозу, аспартам, соли ацесульфама, альтитам, сахарин и его соли, цикламиновую кислоту и ее соли, глицерризинат, дигидрохальконы, тауматин, монеллин и аналогичные вещества, по одному или в комбинации. Для обеспечения более длительного ощущения сладкого вкуса и восприятия аромата может оказаться желательным инкапсулировать или иначе контролировать высвобождение, по меньшей мере, части искусственного подслащивающего вещества. Для достижения требуемых характеристик высвобождения искусственного подслащивающего вещества могут быть использованы такие технологии как мокрое гранулирование, восковое гранулирование, распылительная сушка, распылительное охлаждение, нанесение покрытия из псевдоожиженного слоя, коацервация и нанесение в виде удлиненных волокон.
В жевательной резинке могут быть использованы комбинации подслащивающих веществ, содержащих сахар, и/или подслащивающих веществ, не содержащих сахар. Кроме того, пластикатор может также обеспечивать дополнительный сладкий вкус, например, благодаря водному сахару или растворам альдита.
При необходимости получения низкокалорийной жевательной резинки может быть использован низкокалорийный наполнитель. Примерами низкокалорийных наполнителей являются полидекстроза, рафтилоза, рафтилин, фруктоолигосахариды (Nutra Flora), олигосахарид Palatinose, гидролизат гуаровой смолы (Sun Fiber) или неудобоваримый декстрин (Fibersol). Однако могут быть использованы другие низкокалорийные наполнители.
При необходимости может быть использовано множество ароматизирующих веществ. Ароматизирующее вещество может быть использовано в количествах, составляющих приблизительно 0,1-15 мас.% жевательной резинки, а предпочтительно приблизительно 0,2-5 мас.%. Ароматизирующие вещества могут включать в себя эфирные масла, синтетические ароматизаторы или их смеси, включая (но без ограничения указанными веществами) масла, полученные из растений и фруктов, например цитрусовые масла, фруктовые эссенции, масло перечной мяты, масло кудрявой мяты, другие мятные масла, гвоздичное масло, винтегриновое масло, анисовое масло и другие аналогичные масла. Могут быть также использованы искусственные ароматизирующие вещества и компоненты. Натуральные и искусственные ароматизирующие вещества могут быть использованы в любой сенсорно приемлемой комбинации.
Сердцевина жевательной резинки может быть получена с помощью множества различных способов и технических средств, известных на предшествующем уровне техники. Например, композиция может быть получена с помощью сигма-лопастного миксера. Композиция сердцевины жевательной резинки может быть также получена с помощью технологического оборудования непрерывного действия, известного на предшествующем уровне техники. Для получения сердцевины жевательной резинки могут быть использованы стандартные машины для получения тестовой ленты и рифления, а также формовочная машина, которая содержит откидную раму и азотное охлаждение, обеспечивающие возможность получения сфер, овалов и других форм.
Ниже описаны примеры композиций жевательной резинки с внешним покрытием, содержащей лекарственное средство или вещество, которые приведены для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения.
ЖЕВАТЕЛЬНАЯ РЕЗИНКА, КОТОРАЯ ПРИ ЖЕВАНИИ ОБРАЗУЕТ ПЫЗЫРИ, С ВНЕШНИМ ПОКРЫТИЕМ НА ОСНОВЕ АЦЕТАМИНОФЕНА
Сердцевина жевательной резинки (1 г)
Ингредиент - Граммы
Гуммиоснова - 400,0
Кукурузный сироп - 91,0
Глицерин - 49,0
Сахар - 829,9
Красный краситель - 0,7
Аспартам - 14,0
Ароматизирующее вещество жевательной резинки, которая при жевании образует пузыри - 15,4
Всего - 1400,0
Внешнее покрытие (1 г)
Ингредиент - Граммы
Ацетаминофен - 80,0
Инкапсулированный аспартам - 20,0
Аспартам - 50,0
Соль (пудра) - 2,5
Декстроза - 643,5
Ароматизирующее вещество жевательной резинки, которая при жевании образует пузыри - 4,0
Всего - 800,0
ЖЕВАТЕЛЬНАЯ РЕЗИНКА С ВНЕШНИМ ПОКРЫТИЕМ НА ОСНОВЕ АЦЕТАМИНОФЕНА
Сердцевина жевательной резинки (1 г)
Ингредиент - Граммы
Ксилит - 56,0
Перечная мята (натуральное ароматизирующее вещество) - 27,0
Перечная мята (натуральное ароматизирующее вещество) - 25,0
Натуральный ментол - 9,0
Перечная мята (натуральное ароматизирующее вещество) - 26,0
Глицерин (96% фармакопея США) - 14,0
Bubble Gum - 480
Стойкий модификатор - 90,0
Аспартам - 6,0
Ацесульфам-К - 9,0
Гуммиоснова - 620,0
Кукурузный сироп - 112,0
Сахарная пудра - 406,0
Всего - 1400,0
Внешнее покрытие (2 г)
Ингредиент - Граммы
Ацетаминофен - 335,0
Натуральная перечная мята - 7,0
Ментол - 6,0
Декстроза - 1221,0
Аспартам - 32,0
Всего - 1601,0
ЖЕВАТЕЛЬНАЯ РЕЗИНКА С ВНЕШНИМ ПОКРЫТИЕМ НА ОСНОВЕ ПСЕВДОЭФЕДРИНА
Сердцевина жевательной резинки (1 г)
Ингредиент - Граммы
Ксилит - 56,0
Перечная мята (натуральное ароматизирующее вещество) - 27,0
Перечная мята (натуральное ароматизирующее вещество) - 25,0
Натуральный ментол - 9,0
Перечная мята (натуральное ароматизирующее вещество) - 26,0
Глицерин (96% фармакопея США) - 14,0
Bubble Gum - 670,0
Стойкий модификатор - 90,0
Аспартам - 6,0
Ацесульфам-К - 9,0
Гуммиоснова - 140,0
Кукурузный сироп - 112,0
Сахарная пудра - 406,0
Всего - 1400,0
Внешнее покрытие (2 г)
Ингредиент - Граммы
Декстроза - 1476,0
Эвкалипт (подвергнутый распылительной сушке) - 2,0
Ментол (подвергнутый распылительной сушке) - 30,0
Аспартам - 32,0
Псевдоэфедрин - 60,0
Всего - 1600,0
ЖЕВАТЕЛЬНАЯ РЕЗИНКА С ВНЕШНИМ ПОКРЫТИЕМ НА ОСНОВЕ КОФЕИНА С АРОМАТОМ ПЕРЕЧНОЙ МЯТЫ
Сердцевина жевательной резинки (1 г)
Ингредиент - Граммы
Ксилит - 56,0
Перечная мята (натуральное ароматизирующее вещество) - 27,0
Перечная мята (натуральное ароматизирующее вещество) - 25,0
Натуральный ментол - 9,0
Перечная мята (натуральное ароматизирующее вещество) - 26,0
Глицерин (96% фармакопея США) - 14,0
Гуммиоснова - 620,0
Стойкий модификатор - 90,0
Аспартам - 6,0
Ацесульфам-К - 9,0
Гуммиоснова - 140,0
Кукурузный сироп - 112,0
Сахарная пудра - 406,0
Всего - 1400,0
Внешнее покрытие (2 г)
Ингредиент - Граммы
Кофеин - 100,0
Перечная мята - 13,0
Декстроза - 1455,0
Аспартам - 32,0
Всего - 1600,0
Ниже описаны эксперименты и примеры тестирования жевательной резинки, содержащей лекарственное средство или вещество в сердцевине или внешнем покрытии, которые приведены для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения.
Эксперимент 1
Было проведено однодозовое плацедоконтролируемое рандомизированное двустороннее перекрестное исследование 20 субъектов для оценки положительного или отрицательного воздействия жевательной резинки, содержащей 50 мг кофеина, на настроение. Возраст субъектов 18-65 лет. Для оценки среднего потребления кофеина, табака и спиртного использовали анкетирование. Из исследования исключали субъектов, принимающих лекарственные препараты, оказывающие влияние не центральную нервную систему. Перерыв между двумя событиями длительностью приблизительно 2 часа составлял, по меньшей мере, 24 часа.
Дозирование: один батончик жевательной резинки с кофеином жевали в течение 30 минут. Жевательная резинка имела композицию, описанную выше в таблице, относящейся к жевательной резинке с кофеином.
Субъекты были проинструктированы, что им придется не принимать кофеин, спиртное или другое лекарственное вещество в течение, по меньшей мере, восьми часов до тестирования. Табачные изделия не рекомендовалось употреблять, по меньшей мере, в течение двух часов до тестирования. Субъекты должны были проснуться и быть активными в течение, по меньшей мере, восьми часов, но не более шестнадцати часов до начала тестирования. Субъектам потребуется заполнить анкету из 10 пунктов в следующие моменты времени на графике (-20, -10, -5 и в 2, 5, 10, 15, 20, 30, 40 и 1 час) после начала жевания жевательной резинки. Осуществляли соответствующий анализ сравнения каждого отдельного пункта тестирования и групповой анализ положительного и отрицательного воздействия.
Данные корректировали для базисных данных (-5 минутное считывание) для каждого момента времени на графике. Для всех моментов времени на графике были определены среднее и стандартное отклонения для активной и плацебо групп.
Результаты анализа приведены на фиг.2. На фиг.2 графически иллюстрируется настороженность в зависимости от времени. Эти результаты показывают, что через 5 минут субъект сообщал о наличии достаточной настороженности. Идентификацию настороженности осуществляли на основе эталона ощущений Панаса и шкалы эмоций.
Эксперимент 2
Рандомизированное однодозовое двустороннее перекрестное исследование проводили с шестью здоровыми взрослыми некурящими мужчинами. Одну дозу 100 мг кофеина принимали внутрь сразу после ночи. Тестовая обработка заключалась в жевании двух кусков (батончиков) жевательной резинки, каждый из которых содержал 50 мг кофеина, в течение 15 минут, после чего жевательную резинку удаляли. Эталонная обработка заключалась в разжевывании и проглатывании 100 мг поддающейся жеванию таблетки No-Doz®. Одну из обработок проводили в каждый период; порядок приема соответствовал режиму рандомизации дозирования. Между обработками было семидневное промывание.
Пробы крови отбирали перед дозированием и через 15 часов после каждого дозирования. Концентрации плазмы кофеина измеряли посредством полностью утвержденного хроматографического анализа. Пробы, взятые у субъекта с измеренными уровнями, перед дозированием кофеина предварительно корректировали для этих уровней. Фармакокинетические параметры вычисляли из скорректированных данных, а статистический анализ проводили для сравнения тестовой и эталонной обработок.
Клинические процедуры
А. Выбор субъектов.
Шесть субъектов, которые участвовали в исследовании, были здоровыми мужчинами возрастом 25-35 лет весом, находящимися в пределах 15% их идеального веса, как определено в протоколе.
Все субъекты были выбраны на основе отсутствия каких-либо клинически значимых данных в истории болезни, физического обследования и клинических лабораторных исследований. Исследователем индивидуально оценивалась любая измеряемая величина, находящаяся более чем на 10% вне нормального диапазона. Все субъекты, отобранные для исследования, были определены как не имеющие значительных отклонений. Все оценки скрининга были выполнены в течение 28 дней начального дозирования.
В. Поставка лекарственных средств.
Композиции:
Тестовая обработка (А) - два 50 мг батончика жевательной резинки, выпускаемой на промышленной основе компанией Amurol Confections Co (Lot# ALRT7/9/19/96, Exp. date).
Эталонная обработка (В) - одна 100 мг поддающаяся жеванию жевательная резинка типа No-Doz®, выпускаемая на промышленной основе компанией Bristo-Myers Products (Lot #601041, Exp. date 10/98).
Прием внутрь: субъекты подвергались тестовой и эталонной обработке сразу после ночи. Субъекты рандомизировали для тестирования сначала приемом 240 мл водопроводной воды при комнатной температуре. Затем батончики жевательной резинки подвергались жеванию в течение 15 минут и отложению в маркированный пузырек. Субъекты, рандомизированные для эталлонной обработки, жевали таблетки No-Doz® и затем выпивали 240 мл водопроводной воды комнатной температуры. Порядок приема внутрь соответствовал режиму рандомизации.
Все дозы принимали вовнутрь с минутным интервалом, начиная с 0700 часов. Для обеспечения гарантии того, что поддающаяся жеванию таблетка была проглочена, осуществлялся тщательный контроль полости рта. Режим фактического дозирования приведен в таблице 2.
С. Проведение исследования.
Содержание в клинике, еда: в течение ограниченных периодов этого исследования субъекты находились и питались в клинике.
В каждый период субъекты регистрировались (день 1), по меньшей мере, за 12 часов перед дозированием. Приемы пищи предусматривались в день регистрации и завершались, по меньшей мере, за 10 часов до времени дозирования в соответствии с режимом. После 2100 в день 1 не позволялось принятие пищи или напитков (за исключением воды).
В течение содержания в клинике (день 1) стандартные, не содержащие кофеина блюда или легкие закуски подавали через 4, 10 и 14 часов после дозирования, как определено режимом активности и меню, указанному в разделе 3. Аналогичное меню использовали в течение каждого периода исследования. Субъекты потребляли, по меньшей мере, 95% всей пищи и напитков, которые требовались. Субъектов освобождали из клиники приблизительно через 2200 часов после дозирования в каждый период исследования. Дозирования разделялись семидневной промывкой.
Ограничения: перед регистрацией для исследования субъектов инструктировали не принимать определенных лекарственных средств в течение, по меньшей мере, 14 дней перед начальным дозированием и в течение исследования. В каждый период исследования не позволяли принимать продаваемые без рецепта лекарства в течение 72 часов перед дозированием. За исключением назначаемых не позволялось принимать лекарств в течение содержания в клинике. Субъектов инструктировали воздерживаться от употребления любых пищевых продуктов, содержащих спирт или кофеин, в течение 48 часов до дозирования и в течение каждого содержания в клинике. Не было сообщений, чтобы кто-либо из субъектов принимал какое-либо из неразрешенных веществ в указанный ограниченный период.
Безопасность: при каждой регистрации проводили лекарственный скрининг мочи на алкоголь, марихуану и кокаин.
Давление крови (в положении сидя), частоту пульса, частоту дыхания и температуру в полости рта измеряли перед каждым дозированием. Исследователь считал измерения всех субъектов как клинически приемлемые для дозирования.
Для контроля состояния здоровья субъектов в каждый период исследования приблизительно за час до и через час после каждого дозирования делали измерения давления крови и частоту пульса (в положении сидя). При необходимости клинического подтверждения измерения повторяли.
Для определения показателя гематокрита пробу крови отбирали во время последней выборки исследования. Все показатели гематокрита находились в пределах 10% нормального диапазона (41-50%).
Неблагоприятные случаи: в процессе исследования субъектов постоянно оберегали от неприятностей. Их побуждали сообщать сестре о знаках, симптомах и каких-либо изменениях в состоянии здоровья. Ни один из субъектов не сообщил о каких-либо неблагоприятных случаях в процессе проведения этого исследования.
Фармакокинетические пробы: в каждый период исследования пробы крови отбирались перед дозированием и через следующие номинальные промежутки времени после дозирования: 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 15 часов. Пробы маркировали во время отбора пробы уникальным шестизначным числовым кодом. Пробы, отбираемые перед дозированием, отбирали перед дозированием в пределах 30 минут. Все пробы плазмы хранили замороженными при температуре в диапазоне от -18oС до -20oС до передачи их в лабораторию для анализа за исключением одного дня.
Комплектование субъектов: всего 6 субъектов было допущено для исследования и все субъекты прошли одно исследование.
Аналитические процедуры
А. Контроль качества.
Эталоны и контрольные образцы: калибровочные эталоны получали введением кофеина (USP Reference, Lot I) c помощью инъекции в пул человеческой гепаринизированной плазмы. Плазму получали из Interstate Blood Bank (Memphis, TN). Получали эталоны, содержащие 0,050, 0,100, 0,200, 0,500, 1,00, 2,00 и 5,00 мг/мл кофеина.
Кофеиновые эталоны и контрольные образцы делили на аликвоты 2,5 мл и хранили в лаборатории в пробирках с полипропиленовыми пробками, замороженными при температуре, по меньшей мере, -19oС.
Коэффициент разброса в партии перед исследованием находился в диапазоне 0,915-2,54%. Относительную точность процедуры оценивали путем сравнения измеренной концентрации контрольных образцов с их теоретическими концентрациями, причем для кофеина относительная точность была найдена равной в среднем 99,5%.
Критерии акцептования: для текущего контроля хроматографического максимального отклика на входное воздействие и отношения максимальных откликов использовали электронный интегратор. Каждую хроматографическую трассировку проверяли на допустимость продолжительности отставания, формы пиков, разрешения и интеграции перед введением в компьютер отношений максимальных откликов на входное воздействие.
Допустимый предел дискретизации партии оценивали путем сравнения среднего отклика эталонов наименьшей концентрации (0,050 мг/мл) с откликами любых интерференций, наблюдаемыми в эталонах. Предел дискретизации партии был определен как концентрация, при которой отношение сигнал-шум составляло, по меньшей мере, 2.
Пробы, эталоны и контрольные образцы с внутренним эталонным максимальным откликом, который отклонялся более чем на ±25% от среднего максимального отклика в ряде измерений внутреннего эталона (вычисляемого для всех эталонов и контрольных образцов), отбрасывали.
Максимальный отклик для каждого оставшегося ненулевого эталона выражали в виде графической зависимости от концентрации. Линейную регрессию вычисляли (R/S, версия 4.3) методом наименьших квадратов при использовании (1/CONC)2 в качестве весового коэффициента. В этой калибровочной линии расчетную концентрацию определяли для каждого эталонного образца. Любой эталон, отличающийся более чем на ±25% от теоретического значения, исключали из регрессии и регрессию вычисляли вновь. Концентрации аналита в пробах и контрольных образцах оценивали из калибровочной линии путем использования отношения (ОТНОШЕНИЕ-ПЕРЕСЕЧЕНИЕ)/НАКЛОН.
Аналитическая партия считалась допустимой, если четыре из шести контрольных образцов соответствовали критериям допустимости и, по меньшей мере, один контрольный образец был допустим в каждом диапазоне концентрации. Контрольные образцы в аналитической партии считались допустимыми, если нижние значения отличались не более чем на ±20%, а средние и высокие - не более чем на ±15% от их теоретических значений. Концентрации контрольных образцов отображались графически для обеспечения возможности визуального подтверждения допустимости и идентификации тенденций.
В. Анализ проб.
Хранение и стабильность проб: пробы плазмы, которые отбирали в клинике, передавали в лабораторию и хранили замороженными при температуре, составляющей, по меньшей мере, -19oС, до анализа. Пробы группой, проводившей отбор проб, не идентифицировались для аналитиков. Пробы всех субъектов анализировали в течение девятнадцати дней со дня выборки. Стабильность кофеина в плазме, находящейся в замороженном состоянии, гарантировалась в течение 138 дней.
Идентификация максимальных значений: максимальные времена хранения аналита и внутреннего эталона идентифицировали в любой данной аналитической партии путем сравнения запасных эталонов, хроматографированных в начале партии, и обрабатываемых эталонов, хроматографируемых в партии.
Процедуры фармакокинетического и статистического исследования
А. Фармакокинетические данные.
В фармакокинетических анализах использовали все доступные данные, полученные от шести субъектов с указанными концентрациями кофеина. Некоторые субъекты имели пробы, взятые перед дозированном, которые содержали поддающиеся измерению концентрации кофеина. Для каждых из этих данных субъектов измеренные концентрации во время каждой выборки корректировали путем вычитания уровня кофеина в это предсказанное время из распада уровня перед дозированием. Кривую распада строили, используя скорость элиминации, наблюдаемую в тот же период, что и константу распада. После регулировки каждый уровень перед дозированием составлял 0,0 мг/мл, а каждая концентрация после дозирования была уменьшена соответственно.
Фармакокинетические параметры (площади, время до максимального значения, скорости элиминации и полупериоды) получали вычислением при использовании фактического, а не соответствующего программе времени отбора пробы. В графических представлениях результатов исследования отдельных субъектов также использовали точное время отбора проб. В графических представлениях средних результатов использовали соответствующие программе времена отбора проб.
Максимальная концентрация (Смах) являлась измеренным максимальным значением (скорректированным при необходимости для уровней перед дозированием) в течение периода 0-15 часов отбора. Время максимальной концентрации (Тмах) являлось временем, при котором измеряли Смах (или измеряли первую максимальную концентрацию, если имелось более одного максимума).
Кажущуюся скорость (Ке) элиминации первого порядка оценивали как абсолютную величину наклона линии регрессии для конечной логарифмической зависимости концентрации от времени. Величины, включенные в анализы регрессии, определяли путем исследования индивидуальных графических логарифмических зависимостей концентрации от времени. Полупериод элиминации (t-1/2) определяли вычислением как 0,693 Ке.
Площадь под кривой (AUC): к времени последней ненулевой концентрации (Ct) вычисляли с помощью способа линейных трапеций. Площадь до бесконечного времени (AUCinf) вычисляли путем экстраполяции AUC посредством введения величины Ct/Ke.
В. Статистический анализ.
Статистические анализы выполняли при использовании процедур обобщенных линейных моделей статистической программы компании SAS ((прим.пер.) разработчик программного обеспечения). Проверку гипотезы эффектов обработки проводили при α=0,05. Статистическая модель содержала основные эффекты последовательности, субъект в последовательности, период и обработку. Последовательные эффекты проверяли, несмотря на среднеквадратический член типа III для субъектов в последовательности. Все другие основные эффекты проверяли, несмотря на член среднеквадратической ошибки.
Измеренные и вычисленные фармакокинетические параметры, а также концентрации кофеина при каждом индивидуальном времени отбора пробы сравнивали статистически. Степень попарного формакокинетического сравнения вычисляли как вероятность (α=0,05) определения разности, равной 20% среднего значения эталонной обработки в сравнении или отношении 1,25 для результатов при преобразовании [Winer, B. J. Statistical Principles In Experimental Design. NEW YORK: McGraw-Hill Book Company (1962) 21-26.].
Доверительные интервалы (90%) для попарных сравнений площади и максимальных концентраций вычисляли методом проверки по критерию Стьюдента при α= 0,05. Интервалы вычисляли для "истинного" среднего отношения Test/Ref (или геометрического среднего отношения для результатов при преобразовании).
Описание и результаты
Статистические анализы проводили на данных кофеина для сравнения тестируемой жевательной резинки с эталонными таблетками, поддающимися жеванию. Также осуществляли и статистически анализировали нормальное логарифмическое преобразование параметров площади и Сmах. В таблице 1, которая приведена ниже, приведены результаты (n=6) статистических анализов основных параметров биологической доступности.
Статистические сравнения тестовой и эталонной композиций для каждого времени выборки приведены в таблице 2.
Выводы
Батончики жевательной резинки с кофеином имеют намного более высокую скорость абсорбции, чем поддающиеся жеванию таблетки No-Doz®, даже хотя гуммиоснова высвобождала половину кофеина, который высвобождала таблетка. И время достижения максимального воздействия для жевательной резинки было на 30 минут меньше, чем у таблетки.
На фиг.3 приведена графическая иллюстрация среднеквадратической средней геометрической концентрации (~=6) плазмы. Концентрация кофеина в (reg/мл) в зависимости от часов дозирования иллюстрируется графически; жевательная резинка содержит 50 мг кофеина, тогда как таблетка No-Doz® содержит 100 мг кофеина.
Необходимо отметить, что хотя на фиг.2 уровень концентрации кофеина в крови составляет приблизительно 50%, чем No-Doz®, количество кофеина, переданное жевательной резинкой, составляло 50%, чем No-Doz®.
Эксперимент 3
Ниже приведен следующий протокол. В этом эксперименте была использована композиция жевательной резинки, описанной на странице 15 оригинала текста на английском языке под названием жевательная резинка с кофеином. Субъекты жевали жевательную резинку в течение пяти минут. Затем собирали жвачку и подвергали анализу на кофеин. Индексом Т10 обозначали жевательную резинку, собранную через 10 минут после жевания и затем подвергнутую анализу на кофеин. Эту операцию повторяли для всех указанных времен жевания жевательной резинки до 60 минут. Индекс Т0 относится к нежеваной готовой жевательной резинке. Все эти образцы жевательной резинки Т0-Т60 были взяты из одной партии жевательной резинки.
В таблице 3 приведены результаты этого эксперимента.
На фиг.3 графически иллюстрируется процентное содержание остаточного кофеина в жевательной резинке после ее жевания в минутах.
Эксперимент 4
Для определения адсорбции в полости рта был проведен следующий эксперимент. Образцы ароматизированной жевательной резинки Stay-Alert Cinnamon с кофеином (партия 713176), батончик которой содержал, как было определено, 53,44±0,52 мг кофеина, анализировали на содержание кофеина после жевания. Для жевания жевательной резинки было выбрано два субъекта (S1 и S2). Каждый субъект жевал один батончик жевательной резинки в течение 20 минут, сплевывая всю слюну в емкость. После жевания каждый субъект дважды полоскал полость рта 10 мл воды (всего 20 мл) и добавлял промывочную воду к собранной слюне. Объем этого раствора доводили дистиллированной водой до 75 мл. Субъект S2 повторял эту операцию с новым батончиком жевательной резинки.
Жвачку жевательной резинки и растворы слюны подвергали анализу на кофеин с помощью газовой хроматографии. (Было также проведено исследование, которое показало, что извлечение кофеина из жвачки жевательной резинки и растворов составляет 99,25% и 103,50% соответственно. Измеренные уровни содержания кофеина не корректировали для этих извлечений, когда считали, что они не отличаются значительно от 100%). Результаты этого эксперимента приведены в таблице 4.
Представляется, что неизвлеченный кофеин был абсорбирован через мембраны слизистой оболочки в полости рта. Таким образом, в полости рта было абсорбировано 11-25% высвобожденного кофеина. Следует отметить, что более высокая концентрация кофеина в слюне субъекта S2 могла сделать вклад в более высокую абсорбцию в этим субъекте.
Эксперимент 5
Была приготовлена следующая композиция сердцевины таблетки жевательной резинки.
Сердцевина жевательной резинки - %
Гуммиоснова - 47,00
Сорбит - 39,5
Жидкий сорбит - 7,50
Ароматизирующие вещества - 2,36
Инкапсулированные ароматизирующие вещества - 2,00
Глицерин - 0,75
Инкапсулированные подслащивающие вещества - 0,87
Итого - 100,00
Таблетка сердцевины жевательной резинки была покрыта следующей композицией внешнего покрытия (см. таблицу 5).
Исходная масса куска сердцевины жевательной резинки составляла 0,956 г. Сердцевину жевательной резинки покрывали внешним покрытием, так что конечная масса куска жевательной резинки с внешним покрытием составляла 1,46 г, а содержание внешнего покрытия составляло 34,5 мас.%. Кроющий сироп 1 использовали для нанесения первых 60% покрытия до массы куска, составляющей 1,26 г. Кроющий сироп 2 использовали для нанесения покрытия до конечной массы куска. Индивидуальный анализ пяти кусков давал содержание 26,1 мг кофеина в каждом куске. Доза кофеина в двух кусках составляла 52,2 мг.
Полученную таким образом жевательную резинку использовали в исследовании абсорбции кофеина для сравнения высвобождения и абсорбции кофеина из жевательной резинки и безалкогольных напитков. Результаты испытаний показали, что жевательная резинка является более быстрым средством доставки кофеина по сравнению с тем же уровнем в напитках, как было определено посредством измерения содержания кофеина в плазме крови. Кофеин поглощался быстрее в плазме тестируемых субъектов после введения через посредство жевательной резинки, чем после введения аналогичной дозы кофеина через посредство кофе, колы и чая.
Сравнения введения кофеина с помощью жевательной резинки и трех напитков показаны статистически значимыми различиями в одном или более следующих параметров.
1. Концентрация кофеина в плазме значительно больше в случае введения через посредство жевательной резинки, чем через посредство напитков, в течение первых 1-30 минут после введения кофеина. Это соответствует более быстрому поглощению.
2. Константа А скорости абсорбции плазмы больше для жевательной резинки, чем для одного или более напитков (двух). Полупериод абсорбции плазмы для жевательной резинки меньше, чем для одного или более напитков (двух). Время максимального содержания кофеина в плазме.
Клинические исследования осуществляли на шести субъектах, участвующих в тестировании, у которых брали кровь и отделяли плазму. Пробы крови брали перед введением кофеина и через определенные интервалы времени после высвобождения 50-55 мг кофеина тестовым средством доставки. Было осуществлено пять разных исследований: с жевательной резинки с глотанием слюны, G2, с жевательной резинкой с выплевыванием слюны, G3, с кофе (с глотанием кофе COF), с колой (с глотанием колы СОК) и с чаем (с глотанием чая Т). Отбирали пробы (5 мл) крови и часть плазмы отделяли, хранили, экстрагировали и анализировали. Был разработан способ экстракции и анализа кофеина в текучих средах, которые обеспечивает получение данных о концентрации кофеина в плазме.
В этом исследовании были собраны, анализированы и графически обработаны данные усредненных концентраций кофеина плазмы, определенных в определенные временные интервалы, полученные от шести субъектов, участвующих в этом исследовании. Анализ вариантов осуществляли на средстве для определения статистической значимости.
Фармакокинетические параметры определяли методом остатков Вагнера 1967 года при использовании пакета программного обеспечения фармакокинетического исследования. Константы скорости абсорбции и полупериод абсорбции также определяли посредством анализа фазы абсорбции графиков путем линейной регрессии, поскольку после фазы абсорбции следовал нулевой порядок кинетики.
Были сделаны следующие выводы:
1. Имело место более быстрое поглощение кофеина в течение ранних временных интервалов после дозирования через 10-25 минут (T10-T25) посредством введения с помощью жевательной резинки, чем при таком же уровне кофеина, вводимого с помощью кофе и колы. Например, средний уровень кофеина плазмы при Т10, имеющий место после жевания жевательной резинки в течение 10 минут, составлял 0,545 мг/мл по сравнению с уровнем содержания для кофе (0,186 мг/мл) и для колы (0,236 мг/мл). Другими словами, при одинаковом уровне кофеина, вводимого тремя различными средствами доставки при Т10, содержание кофеина в плазме в три раза больше после жевания жевательной резинки, чем после глотания кофе, и в два раза больше, чем после глотания колы. Результаты исследования с чаем оказались слишком изменчивыми ((прим. пер.) имели слишком большой разброс получаемых значений) вследствие приборных проблем и повторного замораживания-размораживания проб. Они не были включены в вычисления.
2. Классические фармакокинетические параметры (Тmах, константа скорости абсорбции, полупериод абсорбции) ничего не говорят о более быстром поглощении в течение исследуемого временного интервала (Т10-Т25) в этом исследовании. Это частично вследствие использования метода остатков. Этот метод был разработан при использовании классических фармакокинетических кривых, которые не имеют больших флуктуации в данных, в которых концентрация лекарственного вещества (измеряемая, как правило, каждый час) увеличивается до острого Тmах, а затем уменьшается без какой-либо флуктуации. По сравнению с этим данные не содержали небольших флуктуации вероятнее всего вследствие сочетания факторов: измерения концентраций плазмы каждые пять минут, а не каждые 0,25-1,0 час, связей кофеина с протеином плазмы, комбинации подъязычной и кишечной абсорбции. Изменения концентрации кофеина плазмы имели такие же тенденции, что и классические фармакокинетические кривые, за исключением того, что концентрация увеличивалась до широкого Тmах, а затем уменьшалась, и некоторые точки кривой имели отклонения вверх и вниз.
Определения константы скорости абсорбции и полупериода абсорбции также осуществляли с помощью линейной регрессии. В средних значениях не было отмечено значительных отличий, хотя было замечено, что для субъектов 1-4 скорость абсорбции в исследовании жевательной резинки с глотанием слюны (G2) была больше, чем для кофе и колы, а полупериод абсорбции был меньше, чем для кофе и колы. Например, в исследовании жевательной резинки с глотанием слюны (G2) полупериод абсорбции составлял в среднем 13±4 минуты для субъектов 1-4, 28±2 минуты для субъектов 5 и 6, указывая на ускорение абсорбции у этих субъектов. Количество кофеина, абсорбированное подъязычно, составляло 21±7 мг для субъектов 1-4 и 10±1 мг для субъектов 5 и 6 в соответствии с повышенной скоростью абсорбции и уменьшенным полупериодом абсорбции в субъектах 1-4. Отделение субъектов 1-4 от субъектов 5 и 6 в соответствии с анализом вариантов показал, что для субъектов 1-4 полупериод абсорбции колы статистически больше, чем полупериод абсорбции (р=0,10) в исследовании жевательной резинки с глотанием слюны (G2), а скорость абсорбции в исследовании жевательной резинки с глотанием слюны (G2) больше, чем для колы и кофе (р=0,05).
3. Было показано, что при введении кофеина с помощью жевательной резинки значительные уровни кофеина абсорбировались подъязычно непосредственно в кровообращение. Это было показано благодаря тестированию жевательной резинки с кофеином при выплевывании слюны. Даже при выплевывании слюны 20-50% кофеина абсорбировалось через полость рта. Это обеспечивало раннее поглощение в кровообращение.
Эксперимент 6
Была получена следующая композиция:
Сердцевина жевательной резинки - %
Гуммиоснова - 33,00
Карбонат кальция - 13,00
Сорбит - 44,23
Глицерин - 4,0
Ароматизирующие вещества - 2,32
Инкапсулированный кофеин - 1,50
Свободный кофеин - 0,45
Лецитин - 0,60
Инкапсулированные подслащивающие вещества - 0,90
Итого - 100,00
Далее см. таблицу 6.
Исходная масса куска сердцевины жевательной резинки составляла 0,995 г. Сердцевину жевательной резинки покрывали внешним покрытием, так что конечная масса куска жевательной резинки с внешним покрытием составляла 1,52 г, а содержание внешнего покрытия составляло 34,5 мас.%. Кроющий сироп 3 использовали для нанесения первых 60% покрытия до массы куска, составляющей 1,30 г. Кроющий сироп 4 использовали для нанесения покрытия до конечной массы куска. Индивидуальный анализ пяти кусков давал содержание 20,0±0,8 мг кофеина в каждом куске. Доза кофеина в двух кусках составляла 40,0 мг.
Полученную таким образом жевательную резинку использовали в исследовании абсорбции кофеина для сравнения высвобождения и абсорбции кофеина из жевательной резинки и таблеток. Результаты испытаний показали, что жевательная резинка является более быстрым средством доставки кофеина по сравнению с тем же уровнем в таблетках, как было определено посредством измерения содержания кофеина в плазме крови. Кофеин поглощался быстрее в плазме тестируемых субъектов после введения через посредство жевательной резинки, чем после введения аналогичной дозы кофеина через посредство таблетки.
Данные определенных средних концентраций кофеина плазмы, полученные в определенные временные интервалы от шести субъектов, участвующих в каждом исследовании, собирали, анализировали и обрабатывали графически. На средних значениях осуществляли анализ вариантов и проверки по критерию Стьюдента. Фармакокинетические параметры получали при использовании пакета программного обеспечения для фармакокинетических исследований. Тестируемыми жевательными резинками были куски, используемые в эксперименте 5, содержащие весь кофеин во внешнем покрытии и обеспечивающие введение приблизительно 50 мг кофеина после жевания двух кусков (обозначенных G2, G4, или 50 мг кусок), и в эксперименте 6, содержащие кофеин во внешнем покрытии и в сердцевине и обеспечивающие введение приблизительно 40 мг кофеина после жевания двух кусков (обозначенных G5 или 40 мг кусок). Оба куска сравнивали с 50 мг таблеткой Pro-PlusТМ, выпускаемой на промышленной основе держателем лицензии на продукт РР Products, 40 Broadwater Road, Welayn Garden City, Harts, AL7 Bay, UK. Анализ кофеина показал содержание кофеина в одной таблетке, составляющее 48,3±1,4 мг (среднее пяти измерений).
Был сделан вывод, что поступление кофеина в кровообращение было быстрее в случае использования жевательной резинки, чем при использовании таблетки по следующим причинам:
1. Имело место более быстрое поглощение кофеина в течение ранних временных интервалов после дозирования через 5-50 минут (T5-T50) посредством введения с помощью жевательной резинки, чем при таком же уровне кофеина, вводимого с помощью таблетки (50 мг). Например, одинаковый уровень кофеина вводили с помощью двух различных средств доставки, так что в момент Т5 кофеина, обнаруженного в плазме, было в 30 раз больше после введения посредством жевательной резинки (0,205 мг/мл). Средние уровни содержания кофеина плазмы значительно больше, чем при введении кофеина посредством таблетки при а=0,01 при Т5 и а=0,005 при Т10.
2. Классические фармакокинетические параметры, Тmах (время достижения максимальной концентрации кофеина плазмы), полупериод абсорбции (время достижения концентрации кофеина половины максимального значения) значительно отличаются для кофеина, вводимого посредством жевательной резинки 50 мг (эксперимент 5), чем в случае введения кофеина посредством таблетки 50 мг. Более быстрое поглощение кофеина плазмой показано через посредство введения кофеина из жевательной резинки по сравнению с таблеткой вследствие того, что средний полупериод абсорбции плазмы и среднее время Тmах плазмы значительно меньше для жевательной резинки, чем для таблетки. Для жевательной резинки, содержащей 50 мг кофеина, средний полупериод абсорбции составляет 12,84 минуты, а среднее время Тmах составляет 36,5 минут по сравнению с таблеткой, содержащей 50 мг кофеина со средним полупериодом абсорбции 24,47 минут (у таблетки значительно больше, чем у жевательной резинки, а=0,0075) и средним временем Тmах, равном 73,67 минут (у таблетки значительно больше, чем у жевательной резинки, а= 0,005). Другими словами, после проглатывания таблетки для достижения половины максимальной концентрации кофеина плазмы и максимальной концентрации кофеина плазмы требуется больше времени, чем после введения жевательной резинкой такого же уровня кофеина.
3. Постоянная скорости абсорбции (постоянная скорости абсорбции - скорость, при которой кофеин абсорбируется в кровообращение) была значительно больше для жевательной резинки, содержащей 50 мг кофеина (эксперимент 5), чем для таблетки, содержащей 50 мг кофеина, что указывает на то, что кофеин абсорбируется с большей скоростью после введения жевательной резинкой, чем после введения такой же дозы посредством таблетки. Для жевательной резинки, содержащей 50 мг кофеина, средняя постоянна скорости абсорбции составляет 0,060 по сравнению с таблеткой, содержащей 50 мг кофеина, имеющей среднюю постоянную скорости абсорбции, составляющую 0,031 (у жевательной резинки значительно больше, чем у таблетки, а=0,005).
4. Тестирование также показало более быстрое поглощение кофеина плазмы через посредство продукта эксперимента 6 (жевательной резинки с содержанием кофеина 40 мг), подаваемого в течение ранних временных интервалов после дозирования от 10 минут до 30 минут (Т10-Т30) по сравнению с 50 мг кофеина, вводимого посредством таблетки. Уровни значимости находятся в диапазоне от а= 0,05 до а=0,20. Например, средний уровень кофеина плазмы (при Т10), имеющий место после жевания куска жевательной резинки с содержанием кофеина 40 мг, составляет 0,228 мг/мл по сравнению с 0,034 мг/мл для таблетки (различие было небольшим, а= 0,2). Другими словами, кофеин, введенный с помощью различных средств доставки, при Т10 имеет в 6,7 раз больше кофеина, обнаруженного в плазме после жевания готовой жевательной резинки с кофеином, описанной в эксперимента 6, чем после глотания таблетки, даже хотя таблетка вводит приблизительно 50 мг кофеина, а жевательная резинка эксперимента 6 вводит приблизительно 40 мг кофеина. При Т5 в среднем в плазме обнаружено в 13 раз больше кофеина после жевания жевательной резинки, описанной в эксперименте 6, чем после глотания таблетки.
5. Классические фармакокинетические параметры, Тmах и полупериод абсорбции значительно отличались для кофеина, вводимого через посредство жевательной резинки, содержащей 40 мг кофеина, описанной в эксперименте 6, чем через посредство таблетки, содержащей 50 мг кофеина. Более быстрое поглощение кофеина плазмой было продемонстрировано введением из жевательной резинки, описанной в эксперименте 6, по сравнению с таблеткой, вследствие того что средний полупериод абсорбции плазмы и среднее Тmах плазмы были значительно меньше для жевательной резинки, чем для таблетки. Для жевательной резинки, описанной в эксперименте 5, содержащей 50 мг кофеина, средний полупериод абсорбции составлял 18,33 минут, а среднее Тmах составляло 45 минут по сравнению в таблеткой, содержащей 50 мг кофеина, имеющей средний полупериод абсорбции, составляющий 24,47 минут (таблетка значительно больше жевательной резинки, а= 0,15), и среднее Тmах, составляющее 73,67 минут (таблетка значительно больше жевательной резинки, а=0,15). Даже хотя жевательная резинка, описанная в эксперименте 6, вводила 40 мг кофеина по сравнению с таблеткой, вводящей 50 мг кофеина, для таблетки еще нужно больше времени для достижения половины максимальной концентрации кофеина в плазме, чем для жевательной резинки.
6. Был сделан вывод, что жевательные резинки с кофеином в их внешнем покрытии передавали кофеин в плазму быстрее, чем жевательные резинки с кофеином, часть которого находится во внешнем покрытии, а часть - в сердцевине, по следующей причине:
Классические фармакокинетические параметры Тmах и полупериод абсорбции были больше для таблетки, содержащей 50 мг кофеина, и жевательной резинки, описанной в эксперименте 5, хотя уровень значимой разницы был больше для жевательной резинки, содержащей 50 мг кофеина (эксперимент 5) (а=0,0075 и а= 0,005 соответственно), чем для жевательной резинки, описанной в эксперименте 6 (а= 0,05, а=0,15). Постоянная скорости абсорбции была значительно меньше для таблетки, чем для жевательной резинки, содержащей 50 мг кофеина, или жевательной резинки, описанной в эксперименте 6. И в этом случае уровень значимой разницы был больше для жевательной резинки, содержащей 50 мг кофеина (эксперимент 5), а=0,005 по сравнению с 0,20 для жевательной резинки, описанной в эксперименте 6.
7. Принимая во внимание выводы, сделанные из двух законченных исследований кофеина, очевидно, что скорость поглощения кофеина плазмой, вводимого с помощью разных тестовых средств доставки, имеет следующую конфигурацию:
Жевательная резинка с кофеином, находящимся только во внешнем покрытии, >Жевательная резинка с кофеином, часть которого находится во внешнем покрытии, а часть - в сердцевине=Безалкогольные напитки кофе/кола>Таблетка
Кофеин был выбран в качестве модели для тестов введения лекарственного вещества, поскольку он апробирован для использования с пищевыми продуктами, является фармакологически активным веществом, которое легко обнаруживается в плазме в широком диапазоне уровней дозирования. Он широко потребляется через посредство ряда средств доставки, включая жидкости (кофе, кола и таблетки). Лекарственные вещества вводят с помощью различных средств доставки, причем двумя пероральными средствами доставки являются жидкие сиропы и таблетки. Тестирование безалкогольных напитков, содержащих кофеин, и таблеток, содержащих кофеин, вместе с содержащими кофеин жевательными резинками должно показать, как могут себя вести аналогичные лекарственные вещества, вводимые в виде жидкостей или таблеток с внешним покрытием, по сравнению с жевательными резинками с внешним покрытием.
Квалифицированным специалистам в этой области техники должны быть очевидны различные изменения и модификации предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в этой заявке. Такие изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения и без уменьшения его подразумеваемых преимуществ. Следовательно, подразумевается, что такие изменения и модификации охватываются прилагаемой формулой изобретения.
Изобретение относится к фармакологии. Предложены новые варианты способов введения лекарств, приготовленных в форме жевательной резинки, жевательная резинка с лекарственным средством, продукт, содержащий лекарственное средство с сердцевиной жевательной резинки, способ снижения дозировок лекарств путем жевания указанной резинки, способ стимуляции различных видов активности пациента и способ ускорения указанной стимуляции, а также способ получения указанной резинки, средство для лечения железодефицитной анемии. Изобретение расширяет арсенал лекарственных форм, способов введения лекарств, способов их получения. 9 с. и 43 з.п.ф-лы, 6 табл., 4 ил.
| US 4737366 А, 12.04.1988 | |||
| US 4753805 А, 28.06.1988 | |||
| ВКУСОВАЯ МАСКИРОВКА ИБУПРОФЕНА ПОЛИМЕРНЫМ ПОКРЫТИЕМ | 1991 |
|
RU2101010C1 |
| Прибор для очистки паром от сажи дымогарных трубок в паровозных котлах | 1913 |
|
SU95A1 |
| ХАРКЕВИЧ Д.А | |||
| Фармакология | |||
| - М.: Медицина, 1987, с.37. | |||
