СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/505 A61P1/16 

Изобретение относится к области медицины, в частности для лечения больных заболеваниями печени.

Известен способ лечения больных заболеваниями печени путем коррекции гемодинамики печени препаратом вазопрессин. Механизм действия вазопрессина состоит в сокращении диаметра артериол внутренних органов, что вызывает увеличение сопротивления току в кишечник, следствием которого является снижение давления в воротной вене. Вазопрессин вводят внутривенно в дозе 20 ME в 100 мл 5% раствора глюкозы.

Использование вазопрессина вызывает сокращение коронарных сосудов. Во время вливания могут появиться коликообразные боли в животе, сопровождающиеся опорожнением кишечника, побледнением лица. Использование вазопрессина уменьшает артериальный кровоток, что нежелательно при циррозе печени (Valla D, Girod Lee S.S, et al. Lakt of vasopressin action on splanchnic hemodynamics during bleeding; conscious, portal hipertensive rats. Hepatology, 1988; 8-10).

Известен способ лечения больных заболеваниями печени путем улучшения микроциркуляции печени нитроглицерином. Нитроглицерин - мощный венозный и умеренно активный артериальный вазодилятатор. Данный препарат вызывает снижение внутрипеченочного сопротивления. Его применение позволяет уменьшить количество кровотечений из варикозно расширенных вен и частоту тампонады пищевода. Нитроглицерин вводят внутривенно 40 мг/мин или трансдермально.

При использовании нитроглицерина возможна головная боль, гипотония, головокружения (Cestari R, Braga M, Missale G et al. Haemodynamic effect oftri-glycyl-lysine-vasopressin (glypressin) on intravascular oesophageal variceal pressure in patients with cirrhosis. A randomized placebo controlled trial. J. Hepatol, 1990; 10: 205.

Millikan WJ, Warren WD, Henderson JM et al. The Emory prospective randomized trial: selective versus non selective shunt to control variccal bleeding. Ten year follow-up. Ann. Surg. 1985; 201: 712).

Известен способ лечения больных заболеваниями печени соматостатином. Соматостатин снижает сопротивление в артериях внутренних органов и тем самым уменьшает давление в воротной вене. Внутривенное вливание препарата неблагоприятно влияет на кровообращение в почках и на водно-солевой обмен в канальцах, поэтому при асците его назначают с осторожностью. При применении соматостатина возможны ощущения дискомфорта в брюшной полости, тошнота, брадикардия, ощущение приливов крови к лицу. Лечение соматостатином производят только в условиях стационара под контролем уровня сахара крови (Gines A, Salmeron JM, Gines somatostatin on renal function in cirrhos, 1992: 103; 1868).

Известен способ лечения больных заболеваниями печени октреотидом. Октреотид - синтетический аналог соматостатина, разделяющий с ним одинаковые 4 аминокислоты. Данный препарат в отличие от Соматостатина не снижает частоту ранних рецидивов кровотечения (Primignani M, Andreoni В, Carpinel Sclerotherapy plus octreotide versus sclerotheraf the prevention of early rebleeding from esophagea randomized double-blind, placebo-controlled r trial. Hepatology, 1995; 21: 1322).

Известен способ лечения больных заболеваниями печени, путем снижения сердечного выброса, блокируя B₁ - адренорецепторы миокарда. Частично такой эффект дает пропранолол. Метопророл и атенолол - кардиоселективные блокаторы, уменьшающие давление в воротной вене менее эффективно, чем пропранолол. Использование данной группы препаратов имеет большое число противопоказаний. К абсолютным противопоказаниям относят: бронхообструктивные заболевания, брадикардию, гипотонию, нарушение периферического кровоснабжения и т.д., что ограничивает использование данных препаратов (Ш. Шерлок, Дж. Дули. Заболевания печени и желчных путей, Медицина, ГЭОТАР, 1999, 860 с.).

Известен способ лечения больных заболеваниями печени путем коррекции гемодинамики кетансерином. Кетансерин - ингибирует чувствительность S₂ рецепторов сосудов портальной системы. Кетансерин - ингибитор серотонина, оказывающий снижение давления в системе вена порта. Применение данного препарата ограничено в связи с частыми побочными эффектами (Vorobioff J, Garcia - Tsao G, Gamen M, Picabea E. Long-term hemodynamic effects of ketanserin, a 5-hydrotrjptamine blocker, in portahypertenzie patients. Hepatology, 1989, 18; 9; 88).

Известен способ лечения больных заболеваниями печени путем коррекции гемодинамики верапамилом. Верапамил - блокатор кальциевых каналов, уменьшает давление в воротной вене и внутрипеченочное сопротивление за счет поссинусоидального сосудистого сопротивления. Верапамил вызывает гипотонию, противопоказан при недостаточности кровообращения, при слабости синусового узла (Moreau R. Lee S, Hadengue A ct al. Hemodynamic effects of a clonidine-induccd decrease in sympathetic tone in patients with cirrhosis. Hepatology, 1987; 7: 149).

(Справочник ВИДАЛЬ, 1998, "Лекарственные средства в России", 1998, с. 120).

В качестве прототипа по наиболее близкой технической сущности нами выбран способ лечения больных заболеваниями печени клонидином. Клонидин используется в качестве курсовой монотерапии. Его фармакологическим эффектом является снижение сосудистого сопротивления и улучшение регионарной гемодинамики в сочетании с выраженным урежением частоты сердечных сокращений и возрастанием ударного индекса (Недогода С.В. "Рецепторные механизмы реализации фармакодинамических эффектов кардиоваскулярных средств у больных гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью и хроническими заболеваниями печени (Автореф дисс. докт. мед. наук) - Волгоград, 1995, 36 с.).

Во время приема препарата больному необходимо регулярно измерять артериальное давление. Лечение препаратом не следует внезапно отменять. Наличие седативного эффекта и возможность замедления реакционной способности существенно ограничивает широкое использование данного препарата в гепатологии (Машковский М.Д. "Лекарственные средства", часть 1, М., Медицина, 1986, стр. 441).

Задачей изобретения является разработка способа лечения, повышающего эффективность терапии путем улучшения клинико-лабораторных данных.

Поставленная задача достигается тем, что проводят курс препаратом Моксонидин (Физиотенз) внутрь по одной 0,2 - 0,4 мг ежедневно в течение 2-4 месяцев.

Моксонидин (Физиотенз) принадлежит к новому поколению лекарственных средств центрального действия. Данный препарат обладает высокой селективностью и высоким сродством к имидазолиновым рецепторам подтипа I1. Моксонидин (Физиотенз) занимает участки связывания имидазолина, что ведет к снижению симпатической активности и последующему снижению периферического сопротивления в артериолах практически без изменения объема сердечного выброса. Высокая селективность действия Моксонидина (Физиотенз) по отношению к рецепторам I1 без существенного влияния на рецепторы обеспечивает эффективность действия препарата при низкой частоте побочных эффектов (Hamilton С.A. Chemistry, mode of action and Experimental pharmacology of moxonidine. In: van Zwieten PA et al. editors. The putative I□ - Imidazolini Receptor Agonist Moxonidine. 2nd Edition. London: Roy Soc Med, 1996, 7-30). Препарат не меняет естественную суточную кривую изменения кровяного давления, хорошо переносится при продолжительном применении, не существует синдрома отмены, эффективен при длительном применении. Данный препарат показан при лечении широкого круга больных с артериальной гипертензией, в том числе: лиц старшего возраста и молодых людей, больных сахарным диабетом, бронхиальной астмой, дислипидемией, пациентов с дисфункцией почек средней тяжести (Gregory D, Sides, Monika I, Leschinger, Rainer Walenta and John L McNay, Jr.; Rev. Con-temp.Pharmacother. 1998;9:491-498).

Однако препарат Моксонидин (Физиотенз) в настоящее время используется исключительно для лечения больных гипертонической болезнью (Kuppers Н. Е, Jager В. A, Luszick J.H, et al. Placebocontrolled comarsion of the efficacy and toler-ability of onve=daily moxonidine and enalapril in mild-tomoderate essential hypertension. J. Hypertension, 1997; 15:93-97).

В качестве примера приводятся выписки из историй болезни.

Пример 1
История болезни 674, Больной Ф., 58 лет. Диагноз: Хронический вирусный HbsAg (+) HbeAg (+) гепатит, цирротическая стадия с явлениями портальной гипертензии.

При поступлении жалобы на общую слабость, утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье и эпигастрии, отеки на нижних конечностях. Известно, что данные жалобы появились и стали нарастать около 6 лет. Больной неоднократно лечился в различных стационарах города с кратковременным эффектом. В связи с выраженной слабостью с трудом выполнял обычную для себя работу. В биохимических анализах крови: постоянно было отмечено повышение активности АЛТ, ACT, тимоловой пробы и уровня билирубина. Объективно: состояние больного средней тяжести, печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см, пальпируется селезенка. В анализах: общий белок - 65 г/л, альбумины - 45%, гамма-глобулины 39%, сулемовая проба - 1,3 мл, АЛТ - 28,0 ммоль/л, билирубин - 39,0 мкмоль/л, СОЭ - 33 мм/час, ЦИК - 39 опт. ед. HBsAg (+), HBeAg (+) ДНК ПЦР(+). Реогепатография (PГГ): Нарушения гемодинамики печени обусловлены: снижением кровенаполнения, внутрипеченочной гипертензией, наличием портальной гипертензии. Проводимое лечение: Гепатопротекторы, панцитрат - 10 тыс., церукал, витамины группы В, С, мочегонные препараты. Инфузионная терапия: растворы глюкозы, кристаллоидные препараты. На фоне проводимой терапии не было отмечено улучшения гемодинамики печени, не наблюдалось также значимого клинического эффекта. С целью коррекции гемодинамики печени больной был назначен Моксонидин (Физиотенз), который больная принимала по 0,4 мг ежедневно в течение 2 мес. После проведения терапии состояние больного улучшилось, прошла слабость, уменьшились боли в правом подреберье. РГГ: Снижение базисного сопротивления, улучшение кровенаполнения печени улучшение гемодинамических показателей. В анализах: HBsAg (+), HBeAg (+) ДНК ПЦР(+). Общий белок - 73 г/л, альбумины - 54%, гамма-глобулины 36,3%, сулемовая проба - 1,6 мл, АЛТ - 17,1 ммоль/л, билирубин - 24,8 мкмоль/л, СОЭ - 11 мм/час, ЦИК - 19,1 опт. ед.

Пример 2
Карта амбулаторного приема 14, больная Ж., 41 год. Диагноз: Хронический вирусный гепатит С HCV (+), РНК ПЦР С (+) выраженной активности. Больна в течение 3-х лет. Неоднократно лечилась в терапевтических стационарах. При поступлении жалобы на боли в правом подреберье, выраженную слабость. Объективно: состояние больной относительно удовлетворительное, печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см. В анализах: общий белок - 73 г/л, альбумины - 36%, гамма-глобулины 39%, сулемовая проба - 1,5 мл, АЛТ - 32,8 ммоль/л, билирубин - 56,5 мкмоль/л, СОЭ - 33,1 мм/час, ЦИК - 40 oпт. ед, HCV (+), РНК-ПЦР (+). Реогепатография (РГГ): выраженные нарушения гемодинамики печени, признаки внутрипеченочной и портальной гипертензии. Проводимая терапия: гепатопротекторы, ферменты, поливитамины, ферментные препараты. В связи с нарушениями внутрипеченочной гемодинамики была проведена терапия Моксонидином (Физиотенз), где данный препарат больной принимал внутрь по одной таблетке (0,2 мг) ежедневно в течение 4 месяцев. После проведения терапии состояние больной улучшилось, уменьшилась слабость. РГГ: Улучшение гемодинамики печени, уменьшение базисного сопротивления, улучшение кровенаполнения печени. В анализах: общий белок - 75 г/л, альбумины - 52%, гамма-глобулины 22%, сулемовая проба -2,0 мл, АЛТ - 17,3 ммоль/л, билирубин - 17,0 мкмоль/л, СОЭ - 16 мм/час, ЦИК -19,0.

Пример 3
Карта амбулаторного приема 23, больной А., 58 лет. Диагноз: Хронический криптогенный гепатит.

При поступлении жалобы на общую слабость, утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье и эпигастрии, изжогу, горечь во рту. Известно, что данные жалобы появились и стали нарастать около 4 лет. Больной самостоятельно эпизодически на протяжении всего периода принимал но-шпу, фестал, без существенного эффекта, обратился в клинику для проведения обследования и лечения. Объективно: состояние больного относительно удовлетворительное, печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см, пальпируется селезенка. В анализах: общий белок - 70 г/л, альбумины - 41%, гамма-глобулины 39%, сулемовая проба - 1,3 мл, АЛТ - 36,8 ммоль/л, билирубин - 38,0 мкмоль/л, СОЭ - 29 мм/час, ЦИК - 30 опт. ед. РГГ: Снижение кровенаполнения, нарушения гемодинамики преимущественно на уровне портальных трактов, пресинусоидальная внутрипеченочная гипертензия. Больному проводилось лечение: креон, Liv-52. В связи с нарушениями внутрипеченочной гемодинамики была проведена терапия Моксонидином (Физиотенз), где данный препарат больной принимал внутрь по одной таблетке (0,2 мг) ежедневно в течение 3 месяцев. После проведения терапии состояние больного улучшилось, прошла слабость, уменьшились боли в правом подреберье. РГГ: Снижение базисного сопротивления, улучшение кровенаполнения печени улучшение гемодинамических показателей. В анализах: HBsAg (+), HBeAg (+) ДНК ПЦР(+). Общий белок - 76 г/л, альбумины - 54%, гамма-глобулины 30,3%, сулемовая проба - 1,6 мл, АЛТ - 14,1 ммоль/л, билирубин -14,8 мкмоль/л, СОЭ -10 мм/час, ЦИК - 17,1 опт. ед.

Контрольный пример (по способу прототипу) (3)
История болезни 359. Больной К., 36 лет. Диагноз: Хронический вирусный гепатит В выраженной активности. При поступлении жалобы: слабость, боли в правом подреберье, отеки на ногах. Болен 2 года, лечился в различных терапевтических стационарах. Объективно: состояние больного удовлетворительное, живот вздут, печень выступает из-под реберной дуги на 3 см, плотная при пальпации, селезенка пальпируется, отмечается пастозность нижних конечностей. В анализах: общий белок - 64 г/л, альбумины - 41,8%, гамма-глобулины - 32%, сулемовая проба - 0,9 мл, билирубин -38,9 мкмоль/л, АЛТ - 30,1 ммоль/л, СОЭ - 28 мм/час, ЦИК - 39 oпт. ед. HBsAg (+). РГГ: нарушение гемодинамики печени преимущественно за счет нарушения оттока. Проводимое лечение: триампур, витамины группы В и С, мезим-форте, гемодез. Для улучшения гемодинамики печени больному был назначен клофелин 0,075 по ¹/₂ 2 раза в день. На фоне проводимой терапии прошли боли в правом подреберье. В анализах: HBsAg, определяемый иммуноферментным методом. Общий белок - 73 г/л, альбумины - 44,3%, гамма-глобулины 28,3%, сулемовая проба - 1,1 мл, АЛТ - 25,1 ммоль/л, билирубин - 36,8 мкмоль/л, СОЭ - 24 мм/час, ЦИК - 29,1 oпт. ед. РГГ: некоторое уменьшение интервала дикротической волны. Однако спустя 3 недели после проводимой терапии больной отказался от приема клофелина в связи с выраженной сухостью во рту и выраженной слабостью.

Приведенные выписки из историй болезни показывают, что с помощью предложенного способа можно с большей эффективностью в сравнении с прототипом лечить больных заболеваниями печени.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения заболеваний печени. Больным вводят перорально Моксонидин в дозе 0,2-0,4 мг в сутки в течение 2-4 месяцев. Данное изобретение способствует повышению эффективности терапии путем улучшения клинико-лабораторных данных.

Способ лечения заболеваний печени путем медикаментозной терапии, отличающийся тем, что больным назначают перорально Моксонидин в дозе 0,2-0,4 мг в сутки в течение 2-4 месяцев.