СОСТАВ С СЕДАТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2004 года по МПК A61K9/08 A61K35/78 A61P25/20 

Группа изобретений относится к области фармации и пригодна в качестве седативного лекарственного состава мягкого действия, возможного к применению в виде микстуры, в том числе, и детской.

Микстуры комплексного состава, содержащие натрия бромид, магния сульфат, глюкозу, настойку валерианы и спиртовой раствор цитраля (в различных сочетаниях и количествах указанных ингредиентов), широко используются для лечения взрослых людей и детей младшего возраста с повышенной возбудимостью центральной нервной системы.

Натрия бромид и настойка валерианы известны как седативные средства. Магния сульфат наряду с успокаивающим обладает противосудорожным, спазмолитическим, слабительным и желчегонным действием. Эти фармакологические эффекты магния сульфата способствуют лучшему опорожнению кишечника и ликвидации запоров, часто имеющих место у детей с повышенной нервной возбудимостью. Спиртовой раствор цитраля вводится в составы как болеутоляющий и противовоспалительный компонент, кроме того, он является антисептиком (консервантом) [Машковский М. Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1988]. В классической литературе дополнительно упоминается о его применении внутрь при гипертонической болезни и признаках внутричерепной гипертензии. Глюкоза, входящая в состав этой композиции, в случае перорального приема представляет собой корригент вкуса лекарственного препарата.

Микстура с указанными компонентами состава является часто повторяющейся прописью в рецептуре производственных аптек Российской Федерации. Нами установлено большое разнообразие комбинаций и концентраций входящих ингредиентов. Общим для проанализированных составов является то, что все они включают спирт этиловый в виде настойки валерианы и 1%-ного спиртового раствора цитраля, но, являясь водно-спиртовыми растворами с низкой концентрацией спирта, не подлежат длительному хранению.

Препараты для детей и некоторых категорий взрослых людей должны быть безопасными для организма, не должны содержать токсичных и аллергенных веществ. Из состава препаратов для детей раннего возраста рекомендовано исключение спирта этилового и спиртсодержащих ингредиентов [Спиридонов В.Н., Оболенцева Г. В. Лекарства для детей // Технология и стандартизация лекарств. Сб. научн. трудов / Под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева. - Харьков: Изд-во OOO Puper, 1996].

Кроме того, микстуры являются благоприятной средой для размножения микроорганизмов [Спиридонов В.Н., Оболенцева Г.В. Лекарства для детей // Технология и стандартизация лекарств. Сб. научн. трудов / Под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева. - Харьков: Изд-во OOO Puper, 1996]. Упомянутая жидкая седативная микстура имеет срок годности одни сутки [Приказ МЗ РФ от 16.07.97 г. 214 "О контроле лекарственных средств, изготовляемых в аптеке"], поэтому она не может быть изготовлена как внутриаптечная заготовка (ВАЗ). Унификация и стандартизация экстемпоральных прописей являются резервами повышения качества лекарственных средств и медицинской помощи населению [Лобутева Л.А., Климко Т.В. Разработка ассортимента лекарственных препаратов для аптек детского профиля г. Москвы // Фармация. 1996. 5. С.38-39; Панченко Е.И., Грибоедова А. В. , Сало В.М. Экстемпоральная рецептура нуждается в критической переоценке // Фармация. 1991. 4. С.66-67].

В то же время для детей раннего возраста и некоторых категорий взрослых пациентов пероральный путь введения, как удобный, простой, безболезненный, является наиболее предпочтительным. Жидкие лекарственные препараты для внутреннего применения характеризуются хорошими биофармацевтическими показателями, связанными с равномерностью и скоростью всасывания лекарственных веществ.

Сухие лекарственные препараты имеют свои преимущества перед жидкими. Они более стойки, компактны, а также менее подвержены микробной контаминации при хранении [Кивман Г. Я. , Крылов Ю.Ф. Шуб Т.А. Вопросы и методы определения микробиологической загрязненности нестерильных лекарственных средств (обзор) // ХФЖ, 1985. 4. С.477-485]. Однако некоторые лекарственные вещества, в частности бромиды, в порошках оказывают раздражающее действие на слизистые оболочки, которое не наблюдается при их применении в виде микстур [Тенцова А. И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств (введение в биофармацию). - М.: Медицина, 1974. С.226-258].

Известны разрешенные к медицинскому применению "Микстура от кашля для взрослых" [ФС 42-2505-97, Изм. 1 от 19.05.99] и "Микстура от кашля для детей" [ФС 42-3434-97, Изм. 1 от 21.04.99]. В этих микстурах галеновые препараты заменены на сухие экстракты солодкового корня и темопсиса (для взрослых) или алтейного корня (для детей). Указанные сухие микстуры выпускаются на С. -Петербургской и Московской фармацевтических фабриках. Известна препаративная форма сухой микстуры от кашля для детей. Она представляет собой влагонепроницаемый пакет с разовой дозой смеси сухих компонентов, подлежащих последующему растворению. Рецептуры включают сухие экстракты солодкового корня и термопсиса или алтейного корня [Свидетельство РФ 11710 на полезную модель, А 61 К 9/52. Препаративная форма микстуры // ПМПО. 1999. 11. С.21].

Известна сухая субстанция природных биологически активных соединений из надземной части растения валерианы лекарственной. Она получена экстрагированием из травы, измельченной вальцеванием, и обладает выраженным седативным эффектом. Извлечение осуществлено 65-75%-ным этанолом [Патент РФ 2098115, МПК 6 А 61 К 35/78. Способ получения экстракта валерианы, обладающего седативным действием // ПМПО. 1997. 12.10].

В номенклатуре лекарственных средств отсутствует сухой препарат подземных органов валерианы, которым можно было бы заменить настойку валерианы (корневищ с корнями) при приготовлении сухой микстуры. Вместе с тем, составные части и все элементы технологических приемов получения извлечений и сухих экстрактов из растений известны и хорошо освоены современной технологией фитопрепаратов [см., например, Муравьев И.А. Технология лекарств. -М.: Медицина, 1971. С. 196, 198, 202].

Нами получены сухие экстракты валерианы по нескольким вариантам технологии, в т.ч. мацерации и реперколяции. Фитохимическими исследованиями подтверждена адекватность набора биологически активных веществ настойки валерианы, густого экстракта и полученных сухих экстрактов.

Содержание валепотриатов в сухих экстрактах, полученных различными технологическими приемами, колеблется от 0,11 до 10,2 мас.% Установлено, что конкретные технологические параметры и особенности проведения отдельных технологических операций могут выбираться из известных и широко применяемых на практике технологических приемов и способов.

Актуальным остается поиск составов седативного действия, объединяющих преимущества жидких и твердых препаратов и, по возможности, устраняющих недостатки каждого из них.

Наиболее близким к предлагаемым составам является лекарственная пропись обладающего седативным действием раствора. Препарат рекомендован для взрослых Министерством здравоохранения РФ [Сборник унифицированных лекарственных прописей. - М.: Изд-во АО "Фармимпэкс", 1995. - С.14] и включает:
1%-ный Раствор цитраля спиртовой - 3,0
Магния сульфат настойка валерианы - аа 4,0
Натрия бромид - 2,0
Глюкоза - 40,0
Вода дистиллированная - 200,0
Задачей изобретения является подбор вариантов состава с седативной активностью в виде способной к последующему растворению сухой лекарственной формы, отвечающей требованиям ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения", пригодной к длительному хранению, удобной в реализации.

Это достигается тем, что предлагаемые составы с седативной активностью содержат совместимые ингредиенты, не нарушающие сыпучесть смеси, растворимые в воде очищенной или водно-спиртовых растворах, и имеют срок годности не менее 1 года.

При этом состав с седативной активностью, включающий биологически активные вещества (БАВ) из корневищ с корнями валерианы, натрия бромид, магния сульфат, препарат цитраля и глюкозу, в качестве БАВ валерианы содержит эффективное количество валепотриатов в составе сухого экстракта валерианы, полученного из подземных органов, цитраль - в виде масла и необязательно включает растворитель (вода или 20% спиртоводный раствор до 100 мл) при следующем соотношении компонентов, г:
Натрия бромид - 0,5-2,0
Магния сульфат - 0,5-2,0
Глюкоза - 5,0-20,0
Валепотриаты в составе сухого экстракта валерианы - 0,0009-0,0051
Цитраль - 0,005-0,01
Состав для детской лекарственной формы имеет следующее преимущественное содержание сухих компонентов в разовой дозе, г:
Натрия бромид - 0,05
Магния сульфат - 0,05
Глюкоза - 0,5
Сухой экстракт валерианы (содержание валепотриатов 1,8%) - 0,005
Цитраль - 0,0005
Эффективное количество сухого экстракта валерианы зависит от содержания в нем валепотриатов и определено возрастной терапевтической дозой.

Состав может быть выполнен в виде порошка или водного, либо 20%-ного спиртового раствора.

Несоблюдение соотношения ингредиентов состава или технологии микстуры не позволяет получить необходимое качество сухой микстуры при получении и хранении.

Технология сухой микстуры заключается в послойном введении заявленного состава ингредиентов. Способ допускает ноу-хау, не являющееся предметом изобретения и принадлежащее СПХФА.

Замена раствора цитраля в 95% спирте на цитраль-масло не нарушает основного технологического свойства сухого препарата - сыпучести.

Пример 1.

В ступке последовательно смешивают ингредиенты до однородности и герметично фасуют в виде дозированного на несколько приемов (ангро) или в виде отдельных доз состава (сухой микстуры, если перед применением предполагается растворение в воде).

Примеры практического осуществления составов представлены в табл.1.

Срок наблюдения сухих микстур, приведенных в примерах составов, более полутора лет. Стабильность качественных и количественных характеристик ингредиентов сохраняются.

Сухие экстракты представляют собой сыпучие порошки от светло-коричневого (экстракт 1) до коричневого цвета (например, экстракт 2) с ароматическим специфическим запахом валерианы, растворимые в воде и водно-спиртовых растворах.

Экстракт 1 получают методом дробной мацерации с дальнейшим упариванием. В качестве экстрагента используют воду очищенную. Этот вариант технологии используют с целью получения сухого экстракта, близкого по составу комплексу БАВ настоя из корневищ с корнями валерианы [Государственная фармакопея СССР: В 2 вып.11-е изд. (ГФ XI). Вып.2. М.: Медицина, 1990.- С.369 (ст.77); Доп. 5 от 27.10.99 к ст.77 ГФ XI. Вып.2]. Возможность получения сухого экстракта из водного важна для производств, не имеющих лицензии для работы со спиртом.

Экстракт 2 получают методом быстротекущей реперколяции с последующей отгонкой растворителя. В качестве экстрагента используют 20%-ный спирт этиловый. Данная технология приводит к получению сухого экстракта, близкого комплексу БАВ густого экстракта валерианы [ФС 42-3685-98].

Сухие экстракты, приближающиеся по содержанию БАВ к комплексу настойки валерианы [ФС 42-3865-99], получают с использованием спирта крепостью выше 40%.

Фитохимическое исследование сухих экстрактов валерианы
Фитохимический анализ проводили по основным группам БАВ, содержащимся в корневищах с корнями валерианы [ГФ XI. Вып.2, ст.77; Изм. 5 от 27.10.99 к ст. 77 ГФ XI. Вып.2], в сравнении с настойкой валерианы [ФС 42-3865-99] или густым экстрактом валерианы [Государственная фармакопея СССР. 10-е изд. (ГФ X). - М.: Медицина, 1968. - С.287 (ст.265); ФС 42-3685-98].

Для оценки качества полученных сухих экстрактов валерианы были использованы методики, позволяющие определить наличие валепотриатов и таких групп БАВ, как дубильные вещества, аминокислоты, сапонины, флавоноиды и алкалоиды. Результаты оценки препаратов представлены табл.2.

Так как валепотриаты являются группой БАВ, которая обусловливает основной терапевтический эффект препаратов валерианы [Фурса Н.С., Тржецинский С. Д. Валепотриаты некоторых видов семейства валериано-вых и создание препаратов на их основе // Фармация. 1992. 5. С. 69-73], валепотриаты были идентифицированы нами дополнительно. Хроматографический анализ валепотриатов проводили в системе растворителей: н-гексан - метилизобутил кетон (8:2). Значение Rf и окраску пятен соединений, полученных при хроматографировании сухих экстрактов, сравнивали с аналогичными данными густого экстракта и настойки валерианы.

Количественная оценка суммы валепотриатов проводилась по методике, разработанной ВНИИР [Коновалова О.А., Конон Н.Г., Рыбалко К.С., Щавлинский А.Н. Количественное определение суммы валепотриатов в корневищах с корнями Valeriana officinalis L. // ХФЖ. 1983. 7. С.831-836], суммы дубильных веществ - по методу ГФ XI [ГФ XI. Вып.2. С.160-161, 369-371], суммы кислот - по методу ГФ Х [ГФ X. С.706].

Густой экстракт валерианы разрешен к медицинскому применению как седативное средство. В качестве экстрагента в нем регламентировано использование спирта этилового 40%.

При получениии сухого экстракта 2 нами была снижена концентрация экстрагента (спирта этилового) с 40 до 20%, а в случае экстракта 1 в качестве экстрагента использовали воду очищенную.

От количества валепотриатов в сухом экстракте зависит количество сухого экстракта в заявляемом составе.

Оценка фармакологического действия сухих экстрактов валерианы
Фармакологические исследования по оценке седативного действия сухих экстрактов проводили в опытах на лабораторных животных по общепринятым тестам "открытое поле" и "норковый рефлекс" [Балыкина Е.С., Березовская И.В. Сравнительная оценка методов ориентировочной реакции крыс в токсикологическом эксперименте // Фармакология и токсикоклогия. 1976. 5. С.636-638; Маркель А. А. , Хухаинов Р.А. Метод комплексной регистрации поведенческих и вегетативных реакций у крыс при проведении теста "открытое поле" // Высшая нервная деятельность. 1976. 6. С. 1314-1318]. Опыты проводили на беспородных белых крысах-самцах. Тесты снимались до введения препарата, после однократного и недельного введения препаратов как из свежеприготовленных, так и хранившихся более года сухих экстрактов.

Из подопытных животных было сформировано четыре группы. Животные первой группы получали в качестве стандартного препарата настойку валерианы, второй группы - экстракт 1, третьей - экстракт 2, четвертая группа - контроль.

В ходе эксперимента оценивали изменение агрессивности (АГ) и ориентировочной (ОА), поисковой (ПА) и двигательной (ДА) активности животных.

Установлено, что АГ снижается на 40-50% как при введении настойки, так и обоих экстрактов.

ОА при введении настойки уменьшается на 50-55%, тогда как у животных, получавших экстракты ОА практически не изменилась.

ПА животных, получавших настойку и экстракт 2, понизилась на 30%, а у крыс, получавших экстракт 1, она понизилась на 40%.

ДА получавших как настойку, так и экстракты, снижается в два раза.

Таким образом, сухие экстракты в той же степени, что и настойка валерианы, снижают АГ и ДА. Положительным является то, что экстракты, в отличие от настойки, не оказывают существенного влияния на ОА, что способствует сохранению ориентации в пространстве. В целом сухой экстракт валерианы, как и ее настойка, обладает седативным действием.

Заявляемые варианты состава с сухим экстрактом валерианы являются оптимальными, найдены экспериментально, обеспечивают необходимое качество сухой микстуры, соответствие требованиям ОСТ 91500.05-00 и имеют ряд преимуществ перед готовой микстурой: срок хранения не менее года, возможность простого получения жидкого препарата, не содержащего или содержащего спирт, сокращение времени и улучшение качества обслуживания населения.

Технология включает традиционно выполняемые в условиях аптек операции: порошкование, просеивание, смешивание порошков и добавление цитраля, фасовку, укупорку.

В производственных аптеках С.-Петербурга сухую микстуру по данным прописям можно изготавливать как внутриаптечную заготовку (ВАЗ).

Изобретение относится к области медицины и касается седативного лекарственного состава мягкого действия, в том числе и для педиатрии. Изобретение заключается в том, что состав с седативной активностью включает биологически активные вещества валерианы, натрия бромид, магния сульфат, препарат цитраля и глюкозу, в качестве биологически активных веществ валерианы содержит эффективное количество валепотриатов в составе сухого экстракта валерианы, цитраль в виде масла и необязательно включает растворитель (до объема 100 мл) при определенном соотношении компонентов. Состав может быть выполнен в виде сухой микстуры или водного либо спиртового 20%-ного раствора. Изобретение обеспечивает необходимое качество сухой микстуры, соответствующей требованиям фармакопеи, и срок годности не менее 2 года. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Состав с седативной активностью, включающий биологически активные вещества валерианы, натрия бромид, магния сульфат, препарат цитраля и глюкозу, отличающийся тем, что в качестве биологически активных веществ валерианы содержит эффективное количество валепотриатов в составе сухого экстракта валерианы, цитраль - в виде масла и необязательно включает воду или спирт этиловый 20% (до объема 100 мл) при следующем соотношении компонентов, г:

Натрия бромид 0,5 - 2,0

Магния сульфат 0,5 - 2,0

Глюкоза 5,0 - 20,0

Валепотриаты в составе сухого

экстракта валерианы 0,0009 - 0,0051

Цитраль 0,005 - 0,01

Натрия бромид 0,05

Магния сульфат 0,05

Глюкоза 0,5

Сухой экстракт валерианы (при содержании валепотриатов 1,8%) 0,005

Цитраль 0,0005