АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/185 A61K33/06 A61P9/06 

Изобретение относится к антиаритмическим препаратам на основе солей глюконовой кислоты, а предпочтительно на основе глюконатов калия и/или магния.

Общеизвестно, что пароксизмальные нарушения ритма сердца служат одной из важнейших причин внезапной смерти людей. Особенно велик риск летального исхода при желудочковой политопной, групповой или ранней экстрасистолической аритмии у больных инфарктом миокарда в острый период и у лиц с постинфарктным и атеросклеротическим кардиосклерозом или с выраженной сердечной недостаточностью произвольной этиологии (Бобров В.А., Купновицкая И.Г. Рефракторные тахиаритмии. Киев: Здоров'я, 1994).

Клеточно-ионный механизм формирования аритмий может быть обусловлен разными факторами или их комбинацией (Сулимов В.А. "Сицилианский гамбит": патофизиологический подход к медикаментозной антиаритмической терапии//Терапевтический архив, 1999, 8, с. 67-74).

Действительно, перед приступами аритмии внутри клеток миокарда концентрация ионов Na⁺ и Са²⁺ возрастает, а ионов К⁺ и Mg²⁺ уменьшается с изменением электрофизиологических свойств кардиомиоцитов.

Однако известные антиаритмические препараты, как правило, узко ориентированы на блокаду ионных каналов либо для Na⁺(I класс), либо рецептор-опосредованных каналов для Са²⁺(II класс), либо для К⁺(III класс). К IV классу причисляют препараты-антагонисты кальция как такового, а к V классу - брадикардитические препараты, влияющие на активность только синусового узла.

Поэтому успех купирования приступов и последующего лечения и профилактики аритмий непосредственно зависит от правильного выбора врачом антиаритмических препаратов, подходящих для конкретных больных в конкретных обстоятельствах.

Однако лишь длительным обследованием можно определить состояние ЦНС, гормональный и электролитный статус, кислотно-щелочной баланс и уровень метаболизма организма пациента, оценить анатомо-функциональное состояние миокардиоцитов и, путем сложных электрофизиологических исследований, установить тип ионного механизма пароксизмальных нарушений сердечного ритма для надежного обоснования выбора антиаритмического средства или набора таких средств.

К сожалению, на это обычно не хватает времени, и врачи полагаются только на свой опыт, что порождает неизбежные нередко непоправимые ошибки.

Так, эффективность медикаментозного купирования пароксизмальных нарушений ритма не превышает 60-70%, профилактика возникновения повторных эпизодов аритмий эффективна лишь у 20-30% пациентов, а у 12-15% пациентов аритмия усугубляется или трансформируется в другие, зачастую фатальные формы (ор cit Бобров В.А., Купновицкая И.Г. Рефракторные тахиаритмии).

Аналогичные, хотя и не столь полные данные, были получены в итоге обширных рандомизированных исследований CAST и CAST II (1. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigators //New Engl. J. Med.- 1989, V.321, pp.406-412. 2. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial I (CAST-II) Investigators //Ibid. - 1992, V.327, pp.227-233). Было установлено, что у больных, принимавших антиаритмические препараты I класса морацизин и флекаинид, соответственно в 2 и 3,64 раза возрастал риск внезапной смерти в сравнении с больными из контрольных групп, которые эти препараты не принимали.

Указанные печальные результаты обусловлены тем, что:
ни один отдельно взятый известный антиаритмический препарат не способен нормализовать ионный гомеостаз по всем типам ионов, избыток или дефицит которых способен вызвать аритмию;
каждый отдельно взятый известный антиаритмический препарат дает побочные эффекты и потому имеет немало противопоказаний к применению;
каждый отдельно взятый известный блокатор ионных каналов любого класса способен при определенных обстоятельствах усугублять дисбаланс ионов в кардиомиоцитах и, вопреки своему назначению, оказывать проаритмическое действие, выраженность которого колеблется в указанных выше пределах 12-15%.

Сказанное нетрудно подтвердить общедоступными справочными данными (см., например: Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 14-е издание переработанное, исправленное и дополненное. В 2-х томах. Том 1, М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2001, с. 357-388).

В частности, препарат подкласса Iа новокаинамид (прокаинамид) может вызывать такие негативные эффекты, как гипотензия, коллапс, внутрисердечные блокады и асистолия, перевозбуждение, бессонница, головная боль и тошнота (до рвоты), а при длительном применении - волчаночный синдром. Он противопоказан для длительного применения больным даже со слабо выраженной сердечной недостаточностью.

Другой широко применяемый представитель того же подкласса - дизопирамид (ритмилен) - обладает антихолинергическим действием и вызывает сухость во рту, нарушение аккомодации и затрудненное мочеиспускание. Он явно угнетает сократительную способность миокарда и поэтому противопоказан больным с сердечной недостаточностью.

Следующий представитель этого подкласса - этмозин - способен вызывать головокружение, а при одновременном применении с ингибиторами моноаминооксидазы - даже психические нарушения. Он действует кратковременно, из-за чего больным приходится принимать его до 6 раз в сутки. На этом фоне нередки гипотония, нарушения проводимости и аритмогенные эффекты.

Наиболее распространенный препарат подкласса Ib лидокаин (ксилокаин) эффективен лишь при аритмиях, которые обусловлены ишемией миокарда, имеет низкую биодоступность при приеме внутрь, а при парентеральном введении способен резко, вплоть до коллапса, снижать артериальное давление и вызывать сонливость, беспокойство, шум в ушах, онемение языка, нарушения зрения, головокружение и тремор.

Препарат того же подкласса мексилетин (мекситил) хорошо всасывается при приеме внутрь, однако дает те же побочные эффекты, что и лидокаин. Он противопоказан при синдроме слабости синусового узла, почечной и печеночной недостаточности.

Препарат подкласса Iс этацизин (морицизин) отрицательно влияет на ЦНС, вызывая головокружение и/или онемение различных частей тела, на сердечно-сосудистую систему, вызывая гипотонию, угнетая проводящую систему сердца и снижая сократимость миокарда. Возможны ухудшение коронарного кровообращения и аритмогенное действие.

Препарат того же подкласса аллапинин негативно влияет на ЦНС, вызывая головокружение, головную боль, гиперемию лица и диплопию, и на сердечно-сосудистую систему, вызывая гипотонию, тахикардию и нарушения проводимости.

Для всех препаратов II класса (β-адреноблокаторов) характерны нарушения работы ЦНС (рассеянность, депрессия, слабость), бронхо-легочного аппарата (бронхоспазм, вплоть до развития астматического статуса), сердечно-сосудистой системы (гипотония, угнетение проводящей системы сердца и сократимости миокарда, брадикардия, синдром Рейно). Эти препараты нельзя назначать при беременности и сахарном диабете.

Популярнейший препарат III класса амиодарон (кордарон) иногда нарушает работу:
сердечно-сосудистой системы, вызывая гипотензию, устойчивую брадикардию, блокады, сердечную недостаточность и нередко фатальные аритмии, связанные с удлинением интервала QT;
ЦНС, вызывая атаксию, мышечную слабость и тремор;
бронхолегочного аппарата, вызывая интерстициальную пневмонию/альвеолит или фиброз легких с нередким летальным исходом;
желудочно-кишечного тракта, вызывая тошноту, запоры и медикаментозный гепатит;
щитовидной железы, вызывая гипо- или гипертиреоз;
органов зрения и кожи (с эффектом фотосенсибилизации);
иммунной системы, вызывая аллергические реакции;
полового аппарата у мужчин, вызывая эректильную дисфункцию.

Амиодарон усиливает аритмогенное действие препаратов I класса (кроме лидокаина) и изменяет метаболизм многих лекарственных средств.

Другой препарат III класса соталол (гилукор), наряду с отрицательными эффектами, которые присущи вышеупомянутой группе β-адреноблокаторов, может вызывать снижение сократительной способности сердца, блокады, тахикардию torsade de pointes, связанную с удлинением интервала QT, и выраженную брадикардию. Со стороны бронхолегочного аппарата возможны бронхоспазм и приступы бронхиальной астмы.

Препараты IV класса - антагонисты кальция группы фенилалкиламинов (верапамил, галлопамил) отрицательно влияют на сократительную способность миокарда, что ограничивает их применение у больных с сердечной недостаточностью (особенно в острый период инфаркта миокарда) и при беременности. Действительно, антагонисты кальция угнетают функцию синусового и атриовентрикулярного узлов, вызывают брадикардию, гипотонию, периферические отеки, повышенную усталость и запоры. Поэтому их обычно назначают в сочетании с препаратами V класса, типичными представителями которых являются алинидин и фалипамил.

Наряду с описанными синтетическими органическими препаратами в качестве антиаритмических средств нередко используют соли, диссоциация которых в организме человека увеличивает концентрацию ионов калия и/или магния. Эти ионы служат основными физиологическими стимуляторами фермента Na⁺-K⁺ - АТФазы, ответственной за поддержание электрического потенциала покоя кардиомиоцитов (см., например: Аритмии сердца. Под ред. В.Д.Мандела. В 3-х томах. Том 1, М. : Медицина, 1996, с. 155-188).

Ионы К⁺ оказывают неспецифическое антиаритмическое действие, нормализуя генерирование импульсов ритма на фоне угнетения автоматической активности эктопических водителей ритма, прерывая циркуляцию возбуждения и выравнивая рефрактерность клеток в миокарде. Терапевтическая эффективность калия практически одинакова у больных с его низкой и нормальной концентрацией в крови.

Влияние ионов К⁺ на ритм зависит от электрической целостности миокарда, начальной концентрации калия в крови и скорости ее изменения. Последний фактор весьма важен, ибо для подавления аритмии нередко достаточно ввести пациенту несколько миллиграмм-эквивалентов калия. При повторении приступов аритмии калий вводят до нормализации ритма. Неудачи такой терапии обычно обусловлены продолжением введения калия после подавления аритмии.

Однако лечебный эффект от применения калия кратковременен. Далее, применение хлорида калия как источника ионов K⁺ требует точного расчета доз во избежание гиперкалиемии. И, наконец, при приеме внутрь хлорид калия может вызывать изъязвление желудочно-кишечного тракта и перфорацию возникших язв.

Антиаритмическое и противофибрилляторное действие ионов магния основано на их антагонизме к ионам кальция и особенно выражено при аритмиях, которые обусловлены ошибочным применением препаратов Iа и III классов и связаны с удлинением интервала QT. Участвуя во многих ферментативных реакциях, ионы Мg²⁺ играют важную роль в регуляции метаболизма, включая синтез АТФ. Кроме того, магний способен модулировать работу рецепторов и, тем самым, регулировать клеточную активность.

Как и для калия, терапевтическая эффективность магния практически одинакова у больных с его низкой и нормальной концентрацией в крови.

Длительное применение магния улучшает состояние больных ишемической болезнью сердца и способствует регрессу атеросклероза. У больных с инфарктом миокарда применение магния уменьшает риск внезапной смерти (Шилов А.М., Святов И.С., Кравченко В.В. и др. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда//Российский кардиологический журнал, 2002, 1, с. 16-19). Магний способен регулировать коронарный кровоток и уменьшать негативное инотропное действие ишемии (Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика. Киев: Здоров'я, 1991).

К сожалению, обычно используемый в терапии сульфат магния практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта и оказывает послабляющее действие. Поэтому его применяют только парентерально. Однако при таком способе введения из-за быстрой диссоциации соли лечебный эффект непродолжителен, а попутное насыщение жидких сред сульфат-анионами негативно влияет на организм человека в целом.

Этот нежелательный эффект удается исключить применением органической соли, а именно оротата магния (иначе именуемого магнерот). Однако он тоже плохо растворим, тоже оказывает послабляющее действие, а остаток оротовой кислоты при длительном применении магнерота способствует жировой дистрофии печени и требует медикаментозной коррекции (Смирнов В.А. Витамины. М.: Медицина, 1974). То же самое можно сказать и про некогда популярный оротат калия.

Выраженное антиаритмическое действие на фоне ишемического и реперфузионного повреждения миокарда оказывает аспарагинат магния (ор cit Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика). Следует отметить, что входящий в его состав аминокислотный остаток включается в метаболические процессы и может полностью утилизироваться в пластических обменах, а потому практически безвреден для человека.

Видимо поэтому в клинической практике при пароксизмальных нарушениях сердечного ритма из-за передозировки сердечных гликозидов нередко (и преимущественно парентерально) применяют практически эквимолярную смесь аспарагинатов калия и магния, известную под торговыми названиями панангин и аспаркам.

Однако явно выраженный антиаритмический эффект обычно достигается лишь применением сочетаний панангина и других антиаритмических средств.

Поэтому ощущается острая потребность в таких антиаритмических препаратах, которые были бы практически нетоксичны и не имели бы опасных побочных эффектов. Можно предположить, что эти препараты следует создавать на основе химических соединений, которые, как и аспарагиновая кислота, изначально присутствуют как анаболики в нормально функционирующем человеческом организме.

Из множества таких веществ можно выделить глюконовую кислоту, иначе называемую 2,3,4,5,6-пентагидроксикапроновая или 2,3,4,5,6-пентаоксигексановая кислота.

Она является субстратом пентозофосфатного пути окисления глюкозы и в нормоксических условиях служит донором пиридиновых нуклеотидов, которые участвуют в пластических синтезах. Этот же пентозофосфатный путь энергетически обеспечивает работу ионных насосов, особенно в проводящей системе сердца, а в условиях ишемии и/или гипоксии миокарда пентозофосфатный шунт поставляет субстраты гликолитического пути окисления глюкозы, что также способствует нормализации сердечной деятельности (Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. - М.: Медицина, 1987, с. 75-76).

Известно, что кальциевая соль диметилглицинового эфира глюконовой кислоты (пангамат кальция) активирует сукцинатдегидрогеназу с выраженным антигипоксическим и кардиопротекторным действием при локальной ишемии (Анисимов В. Е. Пангамат кальция. - Казань, 1965, с. 7). Тогда же в экспериментах на кошках было показано, что применение пангамата кальция перед искусственно вызываемой гипоксией миокарда примерно в три раза увеличивает время до начала приступа аритмии в сравнении с контролем (С.В.Андреев, А.В.Докукин, Ю.С. Чечулин, Ю.В.Букин. Действие пангамовой кислоты на гипоксию сердца и головного мозга//Витамин B₁₅ (пангамовая кислота). Свойства, функции и применение. М.: "Наука", 1965, с. 80-90).

Таким образом, несмотря на то, что более 35 лет никто не рассматривал глюконовую кислоту и ее производные как основу практически пригодных антиаритмических препаратов, наиболее близким к предлагаемому антиаритмическому препарату по технической сущности следует считать произвольный препарат на основе глюконовой кислоты.

Соответственно в основу изобретения положена задача путем выбора химических соединений на основе глюконовой кислоты создать новый класс практически нетоксичных антиаритмических препаратов, которые при введении в человеческий организм проявляли бы комплексное мембранопротекторное действие и тем самым существенно ускоряли бы купирование приступов аритмий различной этиологии и снижали бы риск осложнений при их профилактике и лечении.

Поставленная задача решена тем, что антиаритмический препарат на основе глюконовой кислоты, согласно изобретению, содержит по меньшей мере один глюконат, в котором катион выбран из группы, состоящей из калия и магния.

Действительно, как будет показано далее, практическое применение любого из возможных сочетаний катионов калия и/или магния с глюконат-анионами позволяет обеспечить мембранопротекторное действие независимо от типичных причин нарушения целостности клеточных мембран и, по меньшей мере, эффективно купировать приступы пароксизмальной аритимии.

Первое дополнительное отличие состоит в том, что основой антиаритмического препарата служит глюконат калия. Такой препарат наиболее эффективен при аритмиях на фоне избытка катионов натрия и дефиците катионов калия в организмах пациентов.

Второе дополнительное отличие состоит в том, что основой антиаритмического препарата служит глюконат магния. Такой препарат наиболее эффективен при аритмиях на фоне дефицита катионов магния в организмах пациентов.

Третье дополнительное отличие состоит в том, что основой антиаритмического препарата служит смесь глюконатов калия и магния. Препараты такого типа применимы при купировании приступов, профилактике и лечении аритмий произвольной этиологии.

Четвертое, дополнительное к третьему отличие состоит в том, что в указанной смеси на один моль глюконата калия приходится не менее 1,0 моля глюконата магния. Препараты такого типа предпочтительны при профилактике и лечении аритмий с учетом данных о дефиците конкретных катионов калия или магния в организме пациента.

Пятое, дополнительное к четвертому отличие состоит в том, что в указанной смеси на один моль глюконата калия приходится от 4,0 до 6,0 молей глюконата магния. Препараты такого типа наиболее предпочтительны при быстром (в течение нескольких секунд) купировании приступов пароксизмальной аритмии введением раствора указанной смеси непосредственно в кровяное русло.

Шестое, дополнительное к третьему отличие состоит в том, что указанная смесь дополнительно содержит не менее 1,0 моля амиодарона на один моль глюконата калия, что способствует успешному купированию приступов аритмии даже при приеме смеси per os и усиливает ее профилактическое действие.

Седьмое, дополнительное к третьему отличие состоит в том, что указанная смесь дополнительно содержит не менее 1,0 моля инозина на один моль глюконата калия, что особенно эффективно при длительной медикаментозной профилактике аритмий произвольной этиологии.

Далее сущность изобретения поясняется:
(1) описанием способов получения экспериментальных лекарственных форм;
(2) описанием экспериментов на лабораторных моделях аритмий различной этиологии и полученных результатов в сравнении с результатами действия общепринятых антиаритмических препаратов;
(3) методическими рекомендациями по применению препаратов предложенного класса для купирования приступов аритмии и ее профилактики и лечения.

(1) Способ получения экспериментальных лекарственных форм
Сырьем во всех случаях служили доступные как химические реактивы субстанции глюконата калия и глюконата магния, которые имели качество не ниже "хч" (химически чистые), и доступные на фармацевтическом рынке амиодарон и инозин (рибоксин).

Поскольку в экспериментах использовали только растворы для инъекций, способ приготовления экспериментальных образцов указанных далее антиаритмических препаратов согласно изобретению включал следующие операции:
расчет требуемых доз с применением известных специалистам методов,
весовое дозирование выбранных сухих ингредиентов и
их смешивание с изотоническим раствором хлорида натрия или глюкозы до получения 5, 10 или 20% растворов для инъекций.

В экспериментах с учетом мольного соотношения ионов К/Мg и добавок амиодарона или инозина использовали заранее заготовленные растворы с подходящими молярными концентрациями и смешивали их перед применением в требуемых пропорциях.

Специалисту понятно, что приготовление твердых лекарственных форм с необходимым содержанием субстанций также не представляет особых затруднений.

(2) Экспериментальная проверка препаратов согласно изобретению
Антиаритмическую активность препаратов согласно изобретению, механизм их действия, спектр возможных применений и преимущества перед известными антиаритмическими препаратами определяли в экспериментах на моделях аритмий сердца с известным патогенезом в соответствии с процедурой, которая установлена Министерством здравоохранения Украины (В.А.Бобров, Н.А.Горчакова, В. Н. Симорот и др. //Экспериментальное и клиническое изучение антиаритмических средств: Методические рекомендации. К.: Фармакологический комитет МЗ Украины, 1995). Такие модели основаны на введении стандартных аритмогенных препаратов. Дозы всех использованных препаратов указаны далее в расчете на 1 кг массы лабораторного животного.

Аконитиновая модель основана на внутривенном введении раствора сульфата или бромида аконитина в дозе 30-40 мкг/кг и характеризуется нарушениями сердечной деятельности в интервале от предсердной и желудочковой экситрасистолии до фибрилляции желудочков, которые возникают через 1,3-4 мин, длятся более часа и в контроле приводят к гибели большей части животных.

Эта модель служит для выявления нарушений проницаемости клеточных мембран для ионов Na⁺, а подавление вызванных аконитином аритмий позволяет включать исследуемые препараты в I класс, к которому принадлежат лидокаин и этмозин.

Хлоридкальциевая модель основана на быстром внутривенном введении раствора хлорида кальция в дозе 200-250 мг/кг и характеризуется фибрилляцией желудочков и остановкой дыхания, которые обусловлены токсическим влиянием избытка ионов Са²⁺.

Эта модель (с учетом выраженности нарушений сердечной деятельности и количества выживших животных) позволяет оценить превентивное действие исследуемых препаратов на сердечно-сосудистую систему и возможность их включения в I и IV классы. Для сравнения использовали новокаинамид в дозе 20 мг/кг (M. R. Malinov, F.F. Battle, В. Malmud. Nervous mechanisms in ventricular arrhythmias induced by calcium chlorid in rats// Circ. Res. -1953, V.1, pp. 554-559).

Хлоридбариевая модель основана на внутривенном введении раствора хлорида бария в дозе 4 мг/кг (Н. Brasch. Protective effects of Na salicilate against digoxin- and BaCl₂-induced arrhythmias in guinea-pigs// Eur. J. Pharmacol. -1984. -V.2, pp. 297-301).

Эта модель служит для выявления нарушений проницаемости клеточных мембран для ионов K⁺, а подавление вызванных хлоридом бария аритмий позволяет включать исследуемые препараты в III класс, к которому принадлежит амиодарон, используемый для сравнения в дозе 5 мг/кг.

Строфантиновая модель основана на внутривенном введении 0,12-0,25 мг/кг раствора указанного сердечного гликозида, который блокирует Na⁺/K⁺-ATФазу, вызывая отклонения от нормы концентраций ионов калия, натрия и кальция внутри кардиомиоцитов, и отравляет ЦНС, вызывая брадикардию, экстрасистолическую аритмию, пароксизмальную тахикардию и фибрилляцию желудочков, что в контроле обычно приводит к гибели животных.

Сравнение с амиодароном в дозе 5 мг/кг позволяет причислять исследуемые препараты к III классу.

Мембранодеструктивная модель (UA Patent 43207 А) основана на внутривенном введении растворов такого индуктора перекисного окисления липидов и свободноради-кального окисления белков, как смесь аскорбиновой кислоты (50 мг/кг), сульфата железа (10 мг/кг) и хлорида кальция (100 мг/кг), которая уже на 1-й минуте вызывает нарушения проводимости и ритма, заканчивающиеся фибрилляцией желудочков.

Подавление аритмий на такой модели (в сравнении с амиодароном в дозе 10 мг/кг) указывает на профилактическую эффективность исследуемых препаратов.

Все манипуляции с лабораторными животными выполняли под этаминал-натриевым (40 мг/кг) наркозом. Электрокардиограммы (далее ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении от конечностей. При анализе учитывали:
количество (n) подопытных животных с нарушениями ритма,
особенности сердечной аритмии (особо отмечая буквосочетанием "ФХ" фибрилляцию желудочков),
длительность синусового ритма (S/r) в минутах и
количество выживших животных.

Полученные данные обрабатывали статистически.

В таблицах значками (") перед числами отмечены данные об эффективности известных антиаритмических препаратов, которые рекомендованы вышеуказанной методикой МЗ Украины как эталоны для сравнения с эффективностью испытуемых препаратов на соответствующей лабораторной модели аритмии сердца (АС).

Значки (*) после чисел указывают, что статистические различия р<0,05 по сравнению с контролем.

По результатам экспериментов комплексно оценивали противоаритмическую активность препаратов, широту спектра и безопасность их действия (особенно при длительном применении и с учетом побочных эффектов) и определяли изоэффективные дозы.

В первых сериях экспериментов оценивали антиаритмическую активность раздельно применяемых глюконатов калия и магния. При этом аконитиновая, мембранодеструктивная и хлоридкальциевая модели АС были проверены на взрослых белых беспородных крысах, строфантиновая модель АС - на морских свинках и хлоридбариевая модель AC - на кроликах (см. соответственно таблицы 1 и 2).

При беглом просмотре таблиц 1 и 2 может показаться, что раздельно применяемые глюконаты калия и магния, данные о которых выделены курсивом, свидетельствуют только о пригодности этих препаратов в качестве антиаритмических средств, но не подтверждают их эффективность в сравнении с эталонными антиаритмическими препаратами соответствующих классов.

Однако следует учесть, что даже раздельно применяемые глюконаты калия и магния, во-первых, проявляют антиаритмический эффект на всех проверенных моделях АС и, во-вторых, существенно менее токсичны, чем их известные аналоги, и потому в нормальных дозах не могут вызвать побочные эффекты типа гиперкалиемии или гипермагниемии.

Для обоснования второго преимущества на взрослых белых беспородных крысах были проведены эксперименты по оценке острой токсичности с определением LD₅₀ глюконатов калия и магния и их смесей.

Было установлено, что LD₅₀ чистого глюконата калия не менее 2500 мг/кг при внутрибрюшинном введении, а при внутривенном введении LD₅₀ зависела от времени выдачи всей дозы и составила не менее 450 мг/кг для 30 с, 580 мг/кг для 1 мин и 1100 мг/кг для 3 мин. Во всех случаях превышения указанных доз глюконата калия смерть невыживших крыс наступала от остановки сердца. Выжившие крысы в течение 2-3 ч были вялыми. Затем их состояние практически не отличалось от контроля.

Еще более высокими оказались показатели LD₅₀ для чистого глюконата магния. Так, при внутрибрюшинном введении LD₅₀ составила не менее 2800 мг/кг, а при внутривенном введении также зависела от времени выдачи всей дозы и составила не менее 450 мг/кг для 30 с, 600 мг/кг для 1 мин и 1400 мг/кг для 3 мин.

Однако, в отличие от гиперкалиемии, в случаях превышения указанных доз глюконата магния смерть невыживших крыс наступала от остановки дыхания на фоне резкой брадикардии. Токсические проявления при внутрибрюшинном введении проявлялись спустя 3-4 мин. Животные переходили в выраженное седативное, малоподвижное состояние, некоторые засыпали. Дыхание становилось шумным, редким и глубоким, в течение 12-30 мин развивалось апноэ. Выжившие животные в течение 3-5 ч пребывали в заторможенном состоянии, приобретали первоначальную активность постепенно и лишь спустя 12-15 ч не отличались от контрольных.

LD₅₀ смесей глюконатов калия и магния, которые были испытаны в указанных далее в таблице 3 мольных соотношениях от 1/4 до 1/6 в виде растворов для инъекций, во всех случаях внутрибрюшинного введения не превышала 56 мл/кг для 5% и 28 мл/кг для 10% раствора практически независимо от того, был ли он приготовлен с применением хлорида натрия или глюкозы.

При таком способе введения токсичность зависела преимущественно от концентрации глюконата магния, поскольку токсические проявления и LD₅₀ практически совпали с данными, полученными при его отдельном (без глюконата калия) применении.

При внутривенном введении LD₅₀ смесей глюконатов калия и магния зависела от времени выдачи всей дозы и для 5% раствора составила не менее 7 мл/кг для 30 с, 13 мл/кг для 1 мин и 26 мл/кг для 3 мин.

Смерть невыживших животных (независимо от способа введения смесей глюконатов калия и магния) наступала, как и при использовании чистого глюконата магния, от апноэ на фоне резкой брадикардии.

Таким образом, глюконаты калия и магния и их смеси относятся к IV классу токсичности и потому в лечебных или профилактических дозах практически безопасны.

Действительно, обычные фармакологические расчеты с использованием приведенных данных показывают, что наинизшая LD₅₀ иона магния в составе глюконата не может быть хуже 155 мг/кг, тогда как из справочных данных известно, что:
LD₅₀ MgSО₄•7H₂О равна 770,9 мг/кг, что соответствует LD₅₀ 75 мг/кг ионов магния,
LD₅₀ ионов магния в составе MgCl₂•6H₂О равна 83,6 мг/кг, а наилучшая из известных LD₅₀ ионов магния в составе препарата "панангин", который, как указано выше, представляет собой смесь аспарагинатов калия и магния, не превышает 140,8 мг/кг.

Более эффектные данные о восстановлении стабильного синусового ритма на моделях АС были получены применением комбинаций глюконатов калия и магния с различными мольными соотношениями (см. таблицу 3).

Как видно из таблицы 3, смеси глюконатов калия и магния эффективно подавляют аритмии независимо от патогенеза. При этом выделенные сдвигом влево и курсивом данные подчеркивают, что как антиаритмические препараты наиболее эффективны смеси с мольными соотношениями калия и магния от 1/4 до 1/6.

Для некоторых моделей и оптимальной смеси глюконатов калия и магния с соотношением К/Мg=1/5 был рассчитан антиаритмический индекс LD₅₀/ED₅₀. Так, на аконитиновой модели АС величина ED₅₀, которая соответствует кратковременному восстановлению синусового ритма и определена по глюконату магния как более токсичному компоненту, не превысила 50 мг/кг, то есть 8,3% от LD₅₀ при внутривенном введении и ничтожной величины 1,8% от LD₅₀ при внутрибрюшинном введении глюконата магния. Следовательно, LD₅₀/ED₅₀ заключена в интервале от минимум 12,0 до максимум 55,6. Аналогичная величина LD₅₀/ED₅₀ для внутривенно вводимого сульфата магния (по литературным данным) не превышает 30,8.

Из сказанного выше следует, что:
смесь глюконатов калия и магния в оптимальном мольном соотношении превосходит по антиаритмической активности пангамат кальция и неорганические соли калия и магния на всех изученных моделях нарушений сердечной деятельности;
эффективность купирования приступов аритмии глюконатами калия и магния и их смесями превосходит эффективность эталонных антиаритмических препаратов на строфантиновой модели АС и близка к их эффективности на аконитиновой и хлоридбариевой моделях АС;
профилактическое действие смесей глюконатов калия и магния на мембранодеструктивной модели АС заметно выше, чем у известных антиаритмических препаратов, и близко к их действию на хлоридкальциевой модели АС.

Ниже приведены характерные примеры лечебной и профилактической антиаритмической активности препаратов согласно изобретению.

Пример 1. У морской свинки массой 520 г под этаминал-натриевым наркозом зарегистрировали исходную ЭКГ, свидетельствующую о стабильной работе сердца. Затем в бедренную вену ввели раствор хлорида бария в дозе 4 мг/кг. Спустя 15 с на ЭКГ зарегистрировали политопную желудочковую экстрасистолическую аритмию по типу бигеминии.

Тотчас в ту же вену из расчета 2 мл/кг ввели раствор смеси глюконатов калия и магния в дозах 20 мг/кг и 80 мг/кг соответственно. Сразу же после введения был отмечен переход в синусовый ритм продолжительностью 2,4 мин, после чего аритмия возобновилась. Повторное введение половинной дозы указанной смеси привело к восстановлению стабильного синусового ритма.

Пример 2. У крысы массой 150 г под этаминал-натриевым наркозом зарегистрировали исходную ЭКГ, свидетельствующую о стабильной работе сердца. Затем в бедренную вену из расчета 2 мл/кг ввели раствор смеси глюконатов калия и магния в дозах 30 мг/кг и 150 мг/кг соответственно, что незначительно замедлило сердечную деятельность.

Спустя 2 мин в ту же вену ввели раствор аскорбиновой кислоты в дозе 50 мг/кг, а еще через 1 мин - приготовленный ex tempore раствор сульфата железа в дозе 10 мг/кг.

Через 30 с на ЭКГ отмечены изменения желудочкового комплекса в виде "гигантских" зубцов Т, указывающих на повреждение кардиомиоцитов.

В этот момент ввели раствор хлорида кальция в дозе 100 мг/кг. На ЭКГ были зарегистрированы единичные желудочковые экстрасистолы на фоне атриовентрикулярной блокады. Однако спустя всего 40 с сердечная деятельность участилась, а еще через 30 с возобновился нормальный синусовый ритм.

Через 3,3 мин были зарегистрированы единичные желудочковые экстрасистолы, после чего стабильность синусового ритма более не нарушалась (тогда как в контроле, то есть без предварительного введения смеси глюконатов калия и магния, в это же время такие экстрасистолы обычно трансформировались в фибрилляцию желудочков).

Более эффектные данные о лечебной антиаритмической активности были получены при введении препаратов согласно изобретению на фоне амиодарона.

Пример 3. У морской свинки массой 560 г под этаминал-натриевым наркозом зарегистрировали исходную ЭКГ, свидетельствующую о стабильной работе сердца. Затем в бедренную вену ввели раствор хлорида бария в дозе 4 мг/кг. Спустя 12 с на ЭКГ была выявлена политопная желудочковая экстрасистолическая аритмия по типу бигеминии. Тотчас в ту же вену ввели раствор гидрохлорида амиодарона в дозе 5 мг/кг. Антиаритмический эффект на ЭКГ не проявился. Через 2 мин в ту же вену из расчета 2 мл/кг раствор смеси глюконатов калия и магния в дозах 20 мг/кг и 80 мг/кг соответственно.

Уже по ходу введения был зарегистрирован переход в стабильный синусовый ритм.

Наибольший профилактический антиаритмический эффект был достигнут при совместном одновременном введении препаратов согласно изобретению и амиодарона.

Пример 4. У крысы массой 160 г под этаминал-натриевым наркозом зарегистрировали нормальную ЭКГ. После этого в бедренную вену ввели раствор гидрохлорида амиодарона в дозе 5 мг/кг и 3 мл/кг раствора смеси глюконатов калия и магния в дозах соответственно 30 мг/кг и 150 мг/кг. Отмечено замедление сердечной деятельности.

Спустя 1 мин в ту же вену ввели раствор хлорида кальция в ударной дозе 220 мг/кг. На ЭКГ появились лишь единичные желудочковые экстрасистолы на фоне атриовентрикулярной блокады, а уже через 40 с сердечная деятельность участилась и еще через 30 с возобновился нормальный синусовый ритм.

И, наконец, была проверена эффективность профилактики аритмий при использовании препаратов согласно изобретению в сочетании с инозином (рибоксином).

Пример 5. У морской свинки массой 760 г под этаминал-натриевым наркозом зарегистрировали нормальную ЭКГ. Затем в бедренную вену ввели раствор строфантина в дозе 0,25 мг/кг. Спустя 3,2 мин на электрокардиограмме зарегистрировали политопную желудочковую экстрасистолическую аритмию по типу бигеминии, перешедшую в желудочковую тахикардию.

Тотчас в ту же вену ввели раствор смеси глюконатов калия и магния и инозина в дозах 30 мг/кг, 150 мг/кг и 10 мг/кг соответственно. Спустя 45 с были зарегистрированы эпизоды синусового ритма. В ту же вену повторно ввели половину первоначальной дозы указанной смеси. Через 30 с после введения зарегистрирован переход в синусовый ритм, периодически сменявшийся идиовентрикулярным ритмом. Однако постепенно эпизоды желудочкового ритма укорачивались, а через 3 мин от момента последнего введения препаратов восстановился стабильный синусовый ритм.

(3) Рекомендации по применению препаратов согласно изобретению основаны на экспериментально установленных фактах:
практического отсутствия холинолитической активности глюконатов калия и магния,
их весьма низкой токсичности в высоких разовых дозах и
способности повышать антиаритмическую активность других противоаритмических средств со снижением риска возникновения аритмогенных эффектов (особенности в сочетании с препаратами, удлиняющими интервал QT).

Поэтому глюконаты калия и магния порознь и в смесях показаны при инфаркте миокарда для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Смеси глюконатов калия и магния целесообразно применять:
во-первых, как средства купирования (предпочтительно путем внутривенной инфузии в течение 3-5 мин или капельно):
приступов эктопической аритмии из-за передозировки сердечных гликозидов и
пароксизмальной фибрилляции предсердий, желудочковой экстрасистолии и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (даже в случаях циркуляции аритмогенных импульсов по дополнительным путям) и
во-вторых, как средства усиления эффективности и снижения риска аритмогенного действия других противоаритмических препаратов (особенно удлиняющих интервал QT).

Так, смеси глюконатов калия и магния целесообразно назначать одновременно с сердечными гликозидами и/или мочегонными средствами группы салуретиков для безопасного комплексного лечения сердечной недостаточности.

Аналогичные смеси показаны как средства комплексного лечения нарушений электролитного обмена для коррекции уровня калия и магния.

Из лекарственных форм предпочтительны растворы для инъекций, приготовленные на изотонических растворах глюкозы или хлорида натрия, и таблетки или капсулы (которые предпочтительны при профилактике аритмий).

Изобретение может быть быстро реализовано на существующей промышленной базе по выпуску глюконатов калия и магния, амиодарона и инозина и стандартных лекарственных форм в виде растворов для инъекций и таблеток или капсул с общеизвестными фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Практическое применение таких лекарственных форм позволит снизить риск усиления аритмии при купировании ее приступов и повысить эффективность длительного лечения и профилактики аритмий произвольных видов.

Действительно, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что глюконаты калия и магния обладают широким спектром антиаритмической активности и оказывают лечебное и профилактическое противоаритмическое действие практически на всех используемых экспериментальных моделях аритмий сердца. При этом купирование приступов аритмии некоторыми препаратами согласно изобретению достигается практически в момент их введения, тогда как известные антиаритмические препараты (за исключением существенно менее эффективного раствора сульфата магния) дают эффект спустя 1,3-1,5 мин после введения.

Изобретение относится к области медицины и касается антиаритмического препарата. Изобретение заключается в том, что препарат на основе солей глюконовой кислоты содержит, по меньшей мере, одну соль, в которой катион выбран из группы, состоящей из калия или магния. Изобретение обеспечивает ускорение купирования приступов аритмий различной этиологии и снижение риска осложнений при их профилактике и лечении. 7 з.п.ф-лы, 3 табл.

1. Антиаритмический препарат на основе глюконовой кислоты, отличающийся тем, что он содержит, по меньшей мере, один глюконат, в котором катион выбран из группы, состоящей из калия и магния.2. Антиаритмический препарат по п.1, отличающийся тем, что его основой служит глюконат калия.3. Антиаритмический препарат по п.1, отличающийся тем, что его основой служит глюконат магния.4. Антиаритмический препарат по п.1, отличающийся тем, что его основой служит смесь глюконатов калия и магния.5. Антиаритмический препарат по п.4, отличающийся тем, что указанная смесь на один моль глюконата калия содержит не менее 1,0 моль глюконата магния.6. Антиаритмический препарат по п.5, отличающийся тем, что указанная смесь на один моль глюконата калия содержит от 4,0 до 6,0 моль глюконата магния.7. Антиаритмический препарат по п.4, отличающийся тем, что указанная смесь дополнительно содержит не менее 1,0 моль амиодарона на один моль глюконата калия.8. Антиаритмический препарат по п.4, отличающийся тем, что указанная смесь дополнительно содержит не менее 1,0 моль инозина на один моль глюконата калия.