ПРОИЗВОДНЫЕ 5-БРОМНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2017 года по МПК C07D213/79 A61K31/455 A61P9/06 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и может найти применение в клинической практике для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности, а конкретно к новым химическим соединениям - производным 5-бромникотиновой кислоты, обладающим антиаритмической активностью.

Большое число лекарственных средств получено на основе никотиновой, изоникотиновой кислот и их производных. Так, амиды никотиновой кислоты нашли применение в качестве лекарственных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например ферамид, коамид, кордиамин, никорандил (Малышева А.М., Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л. Применение никорандила - препарата с дополнительными кардиопротективными свойствами - у пациентов с ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив. Т. 83. №9. 2011. С. 14-19) и многие другие. На основе амидов изоникотиновой кислоты синтезирован целый ряд эффективных лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний. Кроме того, на основе 5-гидроксиникотиновой кислоты синтезирован ряд эффективных лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, СПИДа и др. (Авдеева Е.В. Противоишемическая, иммунотропная активность новых производных 5-гидроксиникотиновой кислоты и 3-гидроксипиридина и анализ механизма их действия: дис.… док-pa. биол. наук. Старая Купавна, 2007. 240 с.).

Известно, что введение в структуру лекарственного средства галогенов приводит к повышению терапевтического эффекта, нередко при этом снижая токсичность конечного препарата. В ряду галогенов для улучшения фармакологического действия преимущественно применяют бромпроизводные, реже хлор (Общая фармакология: текст лекций / В.В. Головин, Ф.Г. Хайрутдинов. Казань, 2004. 68 с.).

Проведенный патентный поиск по свойствам производных 5-бромникотиновой кислоты показал лишь способ получения 5-бромникотиновой кислоты как промежуточного компонента в синтезе препарата «Ницерголин», применяющегося при лечении церебральных и периферийных метаболических и сосудистых нарушений (Лопырев В.А. Способ получения 5-бромникотиновой кислоты / В.А. Лопырев // пат. РФ №2039046; заявл. 14.04.1993).

В последнее время синтезируют различные производные сульфонамидов, обладающие антиаритмическими свойствами, однако ни одно из них не используют в практической медицине в качестве лекарственного средства для лечения нарушений сердечного ритма (Замещенные сульфоны и сульфоксиды, обладающие антиаритмической активностью, лекарственные средства и фармацевтические композиции на их основе / Е.В. Арзамасцев, В.И. Лаба, А.В. Свиридова, М.И. Миронова, О.А. Терехова // пат. Р.Ф. №2379287; заявл. 14. 08.2008).

Нарушения ритма сердечной деятельности сопровождают практически все заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные как органическими поражениями сердца, так и его функциональными расстройствами, которые приводят к утяжелению прогноза, снижению качества жизни, а иногда - к смерти.

Современная кардиология располагает рядом высокоэффективных антиаритмических средств, которые на основании данных о механизмах действия разделяются на четыре класса:

I - препараты, оказывающие мембраностабилизирующее действие, такие как хинидин, прокаинамид, флекаинид, этацизин (морицизин), отрицательно влияют на центральную нервную систему (ЦНС), вызывая головокружение или онемение различных частей тела, на сердечно-сосудистую систему, вызывая гипотонию, угнетая проводящую систему сердца и снижая сократимость миокарда. Возможны ухудшение коронарного кровообращения и аритмогенное действие.

Препарат того же подкласса аллапинин негативно влияет на ЦНС, вызывая головокружение, головную боль, гиперемию лица и диплопию, и на сердечно-сосудистую систему, вызывая гипотонию, тахикардию и нарушения проводимости. Новокаинамид (прокаинамид) может вызывать такие негативные эффекты, как гипотензия, коллапс, внутрисердечные блокады и асистолия, перевозбуждение, бессонница, головная боль и тошнота (до рвоты), а при длительном применении - синдром красной волчанки. Он противопоказан для длительного применения больным даже со слабовыраженной сердечной недостаточностью.

Другой широко применяемый представитель того же подкласса - дизопирамид (ритмилен) - обладает антихолинергическим действием и вызывает сухость во рту, нарушение аккомодации и затрудненное мочеиспускание. Он явно угнетает сократительную способность миокарда и поэтому противопоказан больным с сердечной недостаточностью.

Следующий представитель этого подкласса - этмозин - способен вызывать головокружение, а при одновременном применении с ингибиторами моноаминооксидазы - даже психические нарушения. Он действует кратковременно, из-за чего больным приходится принимать его до 6 раз в сутки. На этом фоне нередки гипотония, нарушения проводимости и аритмогенные эффекты.

Наиболее распространенный препарат подкласса I лидокаин (ксилокаин) эффективен лишь при аритмиях, которые обусловлены ишемией миокарда, имеет низкую биодоступность при приеме внутрь, а при парентеральном введении способен резко, вплоть до коллапса, снижать артериальное давление и вызывать сонливость, беспокойство, шум в ушах, онемение языка, нарушения зрения, головокружение и тремор.

Препарат того же подкласса мексилетин (мекситил) хорошо всасывается при приеме внутрь, однако дает те же побочные эффекты, что и лидокаин. Он противопоказан при синдроме слабости синусового узла, почечной и печеночной недостаточности.

II - блокаторы бета-адренергических рецепторов, характерны нарушения работы ЦНС (рассеянность, депрессия, слабость), бронхолегочного аппарата (бронхоспазм, вплоть до развития астматического статуса), сердечно-сосудистой системы (гипотония, угнетение проводящей системы сердца и сократимости миокарда, брадикардия, синдром Рейно), наиболее распространенными из которых являются пропранолол (анаприлин, обзидан), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен) и талинолол (корданум);

III - амиодарон и амиодароноподобные препараты; амиодарон (кордарон) иногда нарушает работу: сердечно-сосудистой системы, вызывая гипотензию, устойчивую брадикардию, блокады, сердечную недостаточность и нередко фатальные аритмии, связанные с удлинением интервала QT; ЦНС, вызывая атаксию, мышечную слабость и тремор; бронхолегочного аппарата, вызывая интерстициальную пневмонию/альвеолит или фиброз легких с нередким летальным исходом; желудочно-кишечного тракта, вызывая тошноту, запоры и медикаментозный гепатит; щитовидной железы, вызывая гипо- или гипертиреоз; органов зрения и кожи (с эффектом фотосенсибилизации); иммунной системы, вызывая аллергические реакции; полового аппарата у мужчин, вызывая эректильную дисфункцию.

Другой препарат III класса соталол (гилукор), наряду с отрицательными эффектами, которые присущи вышеупомянутой группе бета-адреноблокаторов, может вызывать снижение сократительной способности сердца, блокады, тахикардию, связанную с удлинением интервала QT, и выраженную брадикардию. Со стороны бронхолегочного аппарата возможны бронхоспазм и приступы бронхиальной астмы.

IV - антагонисты кальция, такие как верапамил, нифедипин (фенигидин, коринфар) и прениламин (коронтин). Антагонисты кальция группы фенилалкиламинов (верапамил, галлопамил) отрицательно влияют на сократительную способность миокарда, что ограничивает их применение у больных с сердечной недостаточностью (особенно в острый период инфаркта миокарда) и при беременности. Действительно, антагонисты кальция угнетают функцию синусового и атриовентрикулярного узлов, вызывают брадикардию, гипотонию, периферические отеки, повышенную усталость и запоры.

Известен антиаритмический препарат на основе глюконовой кислоты, отличающийся тем, что он содержит, по меньшей мере, один глюконат, в котором катион выбран из группы, состоящей из калия и магния, где его основой служит глюконат калия и магния, а также смесь глюконатов калия и магния (Антиаритмический препарат / В.П. Кутняк, Т.Н. Липницкий, В.А. Козловский // пат. РФ №2223759; заяв. 18.09.2002).

Однако известные аритмические средства не в полной мере удовлетворяют требованиям клиники, поскольку они оказывают неблагоприятное влияние на гемодинамику из-за угнетения сократимости миокарда, снижения артериального давления, ухудшения коронарного кровотока, что препятствует их применению при выраженной сердечной недостаточности. Кроме этого, для антиаритмических препаратов I класса свойственны такие побочные эффекты, как желудочковая тахикардия, атриовентрикулярный блок, развитие декомпенсации, иммуногемолитической анемии, агранулоцитоза и синдрома красной волчанки. Также возможны следующие побочные эффекты, такие как токсико-аллергические поражения кожи, гипогликемия, гиперлипидемия, гепатотоксические эффекты, нарушение сердечной проводимости, нарушение функции тромбоцитов и другие.

Известно новое соединение - гамма-гидроксипропиламиний-5-гидроксиникотинат, обладающий противоишемической, антиаритмической и гиполипидемической активностью. Указанное соединение характеризуется низкой токсичностью и отсутствием кардиодепрессивного действия. Соединение получают взаимодействием 5-гидроксиникотиновой кислоты с 3-амино-1-пропанолом в присутствии растворителя при нагревании (Гамма-гидроксипропиламиний-5-гидроксиникотинат, обладающий противоишемической, антиаритмической и гиполипидемической активностью / Л.Н. Сернов, Л.Д. Смирнов, О.Г. Кесарев, Г.И. Шапошникова // см. патент РФ №2245329 опубликовано: 27.01.2005).

Прототипом изобретения был выбран лекарственный препарат «Никорандил», так как он является производным никотинамида, т.е. состоит из остатка амида никотиновой кислоты и нитратной группы, по химической структуре - 2-никотиноиламидоэтилнитрат. По своей химической структуре никорандил включает в себя наличие нитратной группы и остатка амида никотиновой кислоты, которые определяют объединение свойств органических нитратов и модуляторов калиевых каналов. Результатом этого являются периферическая вазодилатация, коронарорасширяющее действие, сбалансированное снижение систолического и диастолического артериального давления (Taira N. Nicorandil as a hybrid between nitrates and potassium channel activators. Am. J. Cardiol. 1989; 63 (21): 18J-24J.). «Никорандил» - активатор АТФ-зависимых калиевых каналов с нитратоподобными свойствами. Благодаря открытию митохондриальных калиевых каналов «Никорандил» оказывает цитопротекторное действие и уменьшает вероятность сердечно-сосудистых катастроф (Малышева А.М., Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л. Применение никорандила - препарата с дополнительными кардиопротективными свойствами - у пациентов с ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив. Т. 83. №9. 2011. С. 14-19).

Описанный выше лекарственный препарат «Никорандил» не обладает достаточной антиаритмической активностью для профилактики и лечения больных с нарушением сердечного ритма.

Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения, обладающего антиаритмической активностью.

Поставленная задача в производных 5-бромникотиновой кислоты, обладающих антиаритмической активностью, на основе никотиновой кислоты, достигается тем, что дополнительно содержится радикал брома в общей формуле:

где R₁ - или Н, или NH₂, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl;

R₂ - или Н, или NH₂, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl;

где R₁ - первичные и R₂ - вторичные органические амины могут быть при любом указанном сочетании.

Способ получения производных 5-бромникотиновой кислоты, обладающих антиаритмической активностью, заключается в следующем.

Исходное соединение - никотиновая кислота - подвергают бромированию с использованием хлористого тионила с образованием хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты. Далее осуществляют взаимодействие полученного соединения с аминопроизводными различных классов органических соединений с R₁ и R₂ (где, R₁- или Н, или NH₂, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl первичные и R₂- или Н, или NH₂, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl вторичные органические амины могут быть при любом указанном сочетании). Полученное соединение после выделения из реакционной массы и очистки готово к использованию в качестве физиологически активного компонента.

Достоинства данных полученных амидов 5-бромникотиновой кислоты заключаются в следующих аспектах.

Доступность исходных компонентов. Так, никотиновая кислота является витамином РР, суточная доза потребления которого составляет не менее 0,2 г. В связи с этим никотиновая кислота выпускается промышленностью, стоимостью порядка 2-3 тысячи рублей за килограмм. Хлористый тионил, элементарный бром выпускаются целым рядом предприятий - производителей химических реактивов. Практически все использованные для синтеза физиологически активных соединений органические амины довольно широко распространены в качестве как промежуточных продуктов, так и готовых соединений, и выпускаются, в частности, на предприятиях ОАО «Казаньоргсинтез», ПАО «Химпром» (г. Новочебоксарск) и другие.

Относительная простота метода. При проведении синтеза целевых продуктов нет необходимости использовать высокие температуры и давления. Также, при получении амидов 5-бромникотиновой кислоты отсутствует необходимость использования катализаторов и иных вспомогательных материалов.

Получение амидов 5-бромникотиновой кислоты, обладающих физиологической активностью, осуществляется по следующей схеме:

Получение хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты.

В трехгорлую колбу на 500 мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, суспендируют 0,3 моль 5-бромникотиновой кислоты в 100 мл бензола, и при перемешивании и охлаждении ледяной водой прикапывают 75 мл хлористого тионила. Прикапывание ведется таким образом, чтобы температура реакционной массы не превышала 20°C. Далее реакционную массу нагревают до 80°C и выдерживают при данных условиях в течение 13-15 часов. После из реакционной массы отгоняют бензол и избыток хлористого тионила, а реакционню массу охлаждают до 25°C и отфильтровывают с помощью воронки Шотта. Выход продуктов, представляющих собой светло-желтые кристаллы с резким запахом, составляют 61 г (85%).

Получение амидов 5-бромникотиновой кислоты

В трехгорлую колбу на 100 мл, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 0,01 моль соответствующего амина (алифатического, алициклического, ароматического или гетероароматического амина) в 10-15 мл бензола или этанола, и при перемешивании добавляют 0,01 моль хлорангидрида 5-бромникотиновой кислоты. Далее реакционную массу нагревают на водяной бане до 80°C в течение 2-3 часов, охлаждают ледяной водой, отфильтровывают на вакуум-фильтре, промывают, сушат. Выход продукта составляет 0,004-0,09 моль (40-90%), в зависимости от использованного субстрата. Аналогично для всех производных.

Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью, имеют общую формулу:

где R₁- или Н, или NH₂, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl;

R₂ - или Н, или NH₂, или Alkyl, или Aryl, или Heteroaryl;

где R₁ - первичные и R₂ - вторичные органические амины могут быть при любом указанном сочетании.

Были изучены следующие производные 5-бромникотиновой кислоты: диэтиламид 5-бромникотиновая кислота; 2,4,6-триметилпиридин-3-амид-5-бромникотиновая кислота; гидроксиламид-5-бромникотиновая кислота; 1,2,4-триазоламид-5-бромникотиновая кислота; 4-метокси-6-метилтриазин-2-амид-5-бромникотиновая кислота; нитрат моноэтаноламида 5-бромникотиновая кислота.

Для адекватной оценки антиаритмических свойств изучают антиаритмическую активность исследуемых соединений на модели аритмии - хлоридкальциевой модели. Модель аритмии вызывают химическим путем.

Эксперименты проведены на 35 белых нелинейных крысах обоего пола массой тела 230-260 г. Крысам вводят 6 производных 5-бромникотиновой кислоты: диэтиламид 5-бромникотиновой кислоты; 2,4,6-триметилпиридин-3-амид-5-бромникотиновой кислоты; гидроксиламид-5-бромникотиновой кислоты; 1,2,4-триазоламид-5-бромникотиновой кислоты; 4-метокси-6-метилтриазин-2-амид-5-бромникотиновой кислоты; нитрат моноэтаноламида 5-бромникотиновой кислоты в дозе 10 мг/кг внутривенно в виде 1% водного раствора за 20 минут до провоцирования искусственной аритмии (n=5). Аритмию желудочкового типа вызывают введением в хвостовую вену бодрствующих крыс токсической дозы (250 мг/кг) кальция хлорида в виде 10% водного раствора. Регистрацию электрокардиограммы производят во II стандартном отведении аппаратом Medinova ECG 9801 (Китай). О влиянии соединений на электрофизиологическую активность сердца крыс судят по изменениям параметров электрокардиограммы (ЭКГ), при этом учитывают выраженность аритмии по предельной разнице длительности интервалов RR в контроле и опыте, возникновение желудочковой фибрилляции, вольтаж зубцов Р, R и Т, длительность интервалов PQ, QT, QRS. Статистическую обработку результатов исследования проводят методом биометрической обработки с программным обеспечением Excel и определением достоверности полученных результатов с помощью критерия Стьюдента. Изучение антиаритмической активности заявляемых соединений проводят на модели нарушения сердечного ритма. В качестве модели использовали хлоридкальциевую модель аритмии на крысах. Указанная модель аритмии моделирует тяжелые, в большинстве случаев несовместимые с жизнью нарушения ритма сердечной деятельности и ее широко применяют при поиске антиаритмических препаратов. На данной модели обычно проявляют активность соединения, относящиеся к I и IV классам антиаритмического действия. Аритмия возникает через 10-15 сек после введения хлористого кальция.

Через 20 мин после введения аритмогенных веществ на фоне развившейся аритмии внутривенно вводят изучаемые соединения в дозе 10 мг/кг, после чего через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 мин проводят запись ЭКГ. Мониторные наблюдения ведут непрерывно в течение 1-1,5 часа эксперимента. Эффективность антиаритмического действия оценивают по длительности и выраженности аритмии.

На основании нескольких серий экспериментов, в которых исследовались антиаритмические свойства изучаемых веществ, установлено, что соединения диэтиламид 5-бромникотиновой кислоты, 1,2,4-триазоламид-5-бромникотиновой кислоты и нитрат моноэтаноламида 5-бромникотиновой кислоты через 1 минуту после внутривенного введения оказывают выраженный отрицательный хронотропный эффект, снижая частоту сердечных сокращений (ЧСС) в 1,25 (р<0,05), 1,26 (р<0,08) и 1,28 раза (р<0,05) соответственно по сравнению с контролем. При введении 2,4,6-триметилпиридин-3-амид-5-бромникотиновой кислоты, 4-метокси-6-метилтриазин-2-амид-5-бромникотиновой кислоты и гидроксиламид-5-бромникотиновой кислоты имеется тенденция к снижению ЧСС через 1 и 2 минуты после введения (таблица 1).

Ниже в таблице 1 приведены следующие наименования. Наименование контроль означает параметры частоты сердечных сокращений до введения соединений, 1 и 2 минуты - параметры частоты сердечных сокращений после введения соединений на соответствующих минутах.

Предварительная нагрузка соединениями диэтиламид 5-бромникотиновой кислоты, 2,4,6-триметилпиридин-3-амид-5-бромникотиновой кислоты, гидроксиламид-5-бромникотиновой кислоты и 1,2,4-триазоламид-5-бромникотиновой кислоты предотвращает возникновение нарушений ритма в виде желудочковой фибрилляции в 100% случаев на 1-й и 2-й минутах после провоцирования аритмии (р<0,01). Введение 4-метокси-6-метилтриазин-2-амид-5-бромникотиновой кислоты снижает выраженность аритмии на 1-й минуте в 9,93 раза (р<0,02) и 6,7 раза на 2-й минуте (р<0,03). Нитрат моноэтаноламида 5-бромникотиновой кислоты снижает аналогичный показатель в 4,1 раза (р<0,04) и 9,26 раза (р<0,02) на 1-й и 2-й минутах соответственно по сравнению с контролем (таблица 2).

В таблице 2 приведены следующие наименования. Выраженность аритмии рассчитывают по предельной разнице длительности интервалов RR в контроле и опыте. Наименование контроль - выраженность аритмии до введения соединения, 1 и 2 минуты - выраженность аритмии после введения соединений на соответствующих минутах.

В экспериментах на модели хлорид кальциевой аритмии у крыс установлено, что все заявляемые соединения обладают выраженными антиаритмическими свойствами.

Изобретение относится к производным 5-бромникотиновой кислоты:

где R₁ - водород;

R₂ - 4-метокси-6-метил-1,3,5-триазил-2, или протон водорода, или 2-метил-1,2,4-триазолил-1. Соединения могут найти применение в медицинской практике для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности. Технический результат - создание нового соединения, обладающего антиаритмической активностью. 2 табл.

Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью, на основе никотиновой кислоты, отличающиеся тем, что содержат радикал брома в общей формуле:

где R₁ - водород;

R₂ - 4-метокси-6-метил-1,3,5-триазил-2, или протон водорода, или 2-метил-1,2,4-триазолил-1.