ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-ФЕНИЛОЛИГООКСИЭТИЛАМИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1999 года по МПК C07C217/10 C07C69/767 C07C233/73 C07D295/92 A61K31/165 A61K31/25 A61K31/445 A61K31/535 

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается создания новых лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.

Нарушения сердечного ритма - одно из наиболее частых и тяжелых осложнений различных сердечно-сосудистых заболеваний - ишемической болезни сердца, миокардита, ревматических пороков, кардиомиопатии, гипертонической болезни и др. [Мазур Н.А. Сравнительная оценка эффективности лечения антиаритмическими препаратами. Терап. архив, 1994, 66, 12, 3-6.]. Аритмия и фибрилляция желудочков наблюдаются в 94% случаев у больных с инфарктом миокарда, и, как правило, являются непосредственной причиной смерти [Сметнев А. С. , Жаринов О.И., Чубучный В.Н. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти. Кардиология, 1995, 35, 4, 49-52].

Многообразие форм аритмий, их большая распространенность, опасность для жизни - основные причины, заставляющие создавать новые, более эффективные и безопасные лекарственные средства для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма. Несмотря на то, что в последние годы для лечения больных с аритмиями стали широко использоваться хирургические методы и имплантация различных технических устройств для электроимпульсной терапии [Маколкин В.И. , Бокерия Л. А. , Драчев Д.Ю. Результаты хирургического лечения злокачественных пароксизмальных тахиаритмиий. Кардиология, 1996, 36, 7, 16-20.], по-прежнему, основным методом предупреждения и лечения нарушений ритма сердца остается фармакотерапия [Абдалла А., Мазур Н.А., Шестакова Н.В., Сумароков А.Б. Аритмогенное действие антиаритмических средств: частота, возможные механизмы и врачебная тактика. Кардиология, 1990, 30, 1,95-100.]. Однако ее возможности ограничиваются рядом нежелательных побочных эффектов, характерных для большинства антиаритмиков. Отрицательное инотропное и дромотропное действие, характерное для антиаритмических препаратов, может быть причиной развития явлений сердечной недостаточности, а в 10% случаев и аритмогенного действия [Побочные действия лекарственных средств. Под ред. М.Н. Дюкса. М., 1983.].

В этой связи разработка эффективной терапии нарушений сердечного ритма и поиск новых лекарственных препаратов с высокой антиаритмической активностью и лишенных нежелательных побочных эффектов являются одними из самых актуальных проблем современной кардиофармакологии.

Известны близкие по структуре соединения с формулой
CH₂CH₂OCH₂CH₂ N(C₂H₅)₂,
где R=OCOCH(C₂H₅)C₆H₅ или OCOC(C₂H₅)₂C₆H₅,
оказывающие противокашлевое, бронхорасширяющее, отхаркивающее и противовоспалительное действие [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Медицина. 1993, 1, 227.]. Однако они не обладают антиаритмической активностью.

Наша задача - создание соединений, обладающих высокой антиаритмической активностью.

Мы предлагаем новые соединения, представленные формулой:

где
когда R=OH, то R₁=N(C₂H₅)₂, а n=2 (1в), n=3 (1г);
R₁=NC₅H₁₀, а n=2 (1e), n=3 (1ж);
R₁=NC₄H₈O, а n=2 (1и), n=3 (1к);
когда R=OCOC₆H₅, то R₁=N(CH₃)₂, а n=1 (2а);
R₁=N(C₂H₅)₂, а n=1 (2б), n=2 (2в), n=3 (2г);
R₁=NC₅H₁₀, а n=1 (2д), n=2 (2e), n=3 (2ж);
R₁=NC₄H₈O, а n=1 (2з), n=2 (2и), n=3 (2к);
когда R=NHCOC₆H₅, то R₁=N(CH₃)₂, a n=1 (3а);
R₁=N(C₂H₅)₂, а n=1 (3б), n=2(3в);
R₁=NC₅H₁₀, a n=1 (3г), n=2 (3д);
R₁=NC₄H₈O, a n=1 (3е), n=2 (3ж);
проявляющие антиаритмическую активность.

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Предлагаемые вещества могут быть получены из стирола и олигоэтиленгликолей по схеме 1.

Исходный стирол обработкой 30% перекисью водорода в ацетонитриле превращали в окись стирола с 70% выходом. Аминоспирты, необходимые для реакции раскрытия оксиранового цикла окиси стирола, синтезировали из олигоэтиленгликолей (n=1-3) через хлоргидрины с выходом 60% [Organic Syntheses, New-York, v. 2, 1943, p. 183.]. Затем при взаимодействии окиси стирола с аминоолигоэтиленгликолями с выходом 50 - 65 % получали целевые диалкиламино(фенил)олигооксиэтилалканолы 1(а-к).

Ацилирование хлористым бензоилом в бензоле 1 (а-к) давало гидрохлориды диалкиламино(фенил)олигооксиэтилбензоатов 2(а-к), выход 79-88%. Конденсация 1 (а-з) с бензонитрилом в кислой среде [Борисова Е.Я., Лукашова Л.А., Козленкова Р.В. и др. Синтез жирно-ароматических аминоамидов пентанового ряда. ЖВХО им. Д. И. Менделеева, 1974, N4, 225-228.] приводила к диалкиламино(фенил)- олигооксиэтилбенамидам 3(а-ж), выход 40-54 %.

Физико-химические характеристики предлагаемых новых соединений представлены в таблицах 1 - 3.

Пример 1. 12,0 г (0,1 М) 1-фенил-1,2-эпоксиэтана добавляют к раствору 0,21 г (0,009 М) натрия в 48,37 г (0,3 М) 2-(2-N,N- диэтиламиноэтокси)этанола-1 и реакционную массу перемешивают при 85-90^oC в течение 30 часов. После отгонки избытка аминоспирта к остатку добавляют воду, раствор подкисляют соляной кислотой (pH = 1), промывают эфиром (3 х 20 мл). Водный слой подщелачивают до pH = 10 (40%-ным водным раствором NaOH), продукт экстрагируют этилацетатом (5 х 50 мл), экстракт сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 16,30 г (58%) 2-[2-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)этокси]-1-фенилэтанола-1 (соединение 1в).

Пример 2. В 51,32 г (0,25 М) 2-[2-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)этокси]- этанола-1 растворяют 0,17г (0,0075 М) натрия и добавляют 10,0 г (0,083 М) 1-фенил-1,2-эпоксиэтана. Реакционную массу перемешивают при 88^oC в течение 25-30 часов. Избыток аминоспирта отгоняют, к остатку добавляют воду, подкисляют соляной кислотой до pH = 1, промывают эфиром (3 х 20 мл). К водному слою добавляют 40%-ный водный раствор гидроксида натрия до pH = 10, продукт экстрагируют смесью эфир-этилацетат, 1:1 (5х50 мл), экстракт сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 17,06 г (63%) 2-{ 2-[2-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)этокси]этокси}-1- фенилэтанола-1 (соединение 1 г).

Пример 3. 0,138 г (0,006 М) натрия растворяют в 34,65 г (0,2 М) 2-(2-N-пиперидиноэтокси)этанола-1, добавляют 8,0 г (0,066 М) 1-фенил-1,2-эпоксиэтана и реакционную массу перемешивают при 80-90^oC в течение 29 часов. Избыток аминоспирта отгоняют, к остатку добавляют воду, подкисляют соляной кислотой до pH = 1, промывают эфиром (3 х 20 мл). К водному слою добавляют 40%-ный водный раствор гидроксида натрия до pH = 10, продукт экстрагируют смесью эфир-этилацетат, 1:1 (5х50 мл), экстракт сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 9,96 r (51%) 2-[2-(2-(N- пиперидиноэтокси)этокси]-1-фенилэтанола-1 (соединение 1e).

Пример 4. 8,81 г (0,073 М) 1-фенил-1,2-эпоксиэтана добавляют к раствору 0,15 г (0,0066 М) натрия в 47,8 г (0,22 М) 2-[2-(2-N-пиперидиноэтокси)этокси] этанола-1 и реакционную массу перемешивают при 80-90^oC в течение 28 часов. После отгонки избытка аминоспирта к остатку добавляют воду, раствор подкисляют соляной кислотой до pH = 1, промывают эфиром (3 х 20 мл). К водному слою добавляют 40%-ный водный раствор гидроксида натрия до pH = 10, продукт экстрагируют этилацетатом (5 х 50 мл), экстракт сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 13,86 г (56%) 2-{ 2-[2-(2-N-пиперидиноэтокси)- этокси]этокси}-1- фенилэтанола-1 (соединение 1ж).

Пример 5. В 43,8 г (0,25 М) 2-(2-N-морфолиноэтокси)этанола-1 растворяют 0,17г (0,0075 М) натрия и добавляют 10,0 г (0,083 М) 1-фенил-1,2-эпоксиэтана. Реакционную массу перемешивают при 85^oC в течение 28 часов. Избыток аминоспирта отгоняют, к остатку добавляют воду, подкисляют соляной кислотой (pH = 1), промывают эфиром (3 х 20 мл). Водный слой подщелачивают до pH = 10 (40%-ным водным раствором NaOH), продукт экстрагируют этилацетатом (5 х 50 мл), экстракт сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 12,3 г (50%) 2-[2-(2-(N-морфолиноэтокси)этокси] -1- фенилэтанола-1 (соединение 1и).

Пример 6. 0,165 г (0,0072 М) натрия растворяют в 52,62 г (0,24 М) 2-[2-(2-N-морфолиноэтокси)этокси] этанола-1, прибавляют 9,61 г (0,08 М) 1-фенил-1,2-эпоксиэтана и реакционную массу перемешивают при 88^oC в течение 27 часов. Избыток аминоспирта отгоняют, к остатку добавляют воду, подкисляют соляной кислотой до pH = 1, промывают эфиром (3 х 20 мл). К водному слою добавляют 40%-ный водный раствор гидроксида натрия до pH = 10, продукт экстрагируют смесью эфир-этилацетат, 1: 1 (5 х 50 мл), экстракт сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме. Получают 17,64 г (65%) 2-{ 2-[2-(2-N-морфолиноэтокси)этокси] этокси} -1-фенилэтанола-1 (соединение 1к).

Пример 7. К раствору 2,09 г (0,01 М) 2-(2-N,N-диметиламиноэтокси)-1-фенилэтанола-1 (1а) в 10 мл сухого бензола при 10^oC прибавляют 1,54 г (0,011 М) хлористого бензоила. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром и перекристаллизовывают из сухого ацетона. Получают 2,62 г (75%) 2-(2-N,N-диметиламиноэтокси)-1-фенил-1-этилбензоата гидрохлорида (соединение 2 а).

Пример 8. 3,56 г (0,015 М) 2-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)-1-фенил- этанола-1 (1б) растворяют в 15 мл сухого бензола и при 10^oC прибавляют 2,32 г (0,0165 М) хлористого бензоила. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром и перекристаллизовывают из сухого ацетона. Получают 4,36 г (77%) 2-(2-N, N-диэтиламиноэтокси)-1-фенил-1-этилбензоата гидрохлорида (соединение 2б).

Пример 9. 1,85 г (0,0132 М) хлористого бензоила постепенно, при охлаждении до 10^oC прибавляют к раствору 2,99 г (0,012М) 2-(2-N-пиперидиноэтокси)-1-фенилэтанола-1 (1в) в 12 мл сухого бензола. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа и охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром, а затем перекристаллизовывают из сухого ацетона. Получают 3,79 г (81%) 2-(2-N-пиперидиноэтокси)-1-фенил-1- этилбензоата гидрохлорида (соединение 2в).

Пример 10. К раствору 2,51 г (0,01 М) 2-(2-N- морфолиноэтокси)-1-фенилэтанола-1 (1г) в 10 мл сухого бензола при 10^oC прибавляют 1,54 г (0,011 М) хлористого бензоила. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром и перекристаллизовывают из сухого ацетона. Получают 3,13 г (80%) 2-(2-N-морфолиноэтокси)-1-фенил-1-этилбензоата гидрохлорида (соединение 2г).

Пример 11. 4,22 г (0,015 М) 2-[2-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)- этокси]-1-фенилэтанола-1 (1д) растворяют в 18 мл сухого бензола и при 10^oC прибавляют 2,32 г (0,0165 М) хлористого бензоила. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром и перекристаллизовывают из сухого ацетона. Получают 4,56 г (72%) 2-[2-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)этокси]-1-фенил-1- этилбензоата гидрохлорида (соединение 2д).

Пример 12. 1,54 г (0,011 М) хлористого бензоила постепенно, при охлаждении до 10^oC прибавляют к раствору 2,93 г (0,01М) 2-[2-(2-N-пиперидиноэтокси)этокси] -1-фенилэтанола-1 (1е) в 13 мл сухого бензола. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа и охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром, а затем перекристаллизовывают из сухого ацетона. Получают 3,29 г (76%) 2-[2-(2-N-пиперидино-этокси)этокси]-1-фенил-1-этилбензоата гидрохлорида (соединение 2е).

Пример 13. К раствору 3,25 г (0,011М) 2-[2-(2-М-морфолино-этокси)этокси] -1-фенилэтанола-1 (1ж) в 16 мл сухого бензола при 10^oC прибавляют 1,7 г (0,012 М) хлористого бензоила. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром и перекристаллизовывают из сухого ацетона. Получают 3,55 г (74%)2-[2-(2-N-морфолиноэтокси)этокси]-1-фенил-1-этилбензоата гидрохлорида (соединение 2ж).

Пример 14. 3,25 г (0,01 М) 2-{2-[2-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)- этокси]этокси} -1- фенилэтанола-1 (1з) растворяют в 16 мл сухого бензола и при 10^oC прибавляют 1,54 г (0,011 М) хлористого бензоила. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром и перекристаллизовывают из сухого ацетона. Получают 3,02 г (65%) 2-{ 2-[2-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)этокси]этокси}- 1-фенил-1-этилбензоата гидрохлорида (соединение 2з).

Пример 15. 2,16 г (0,0154 М) хлористого бензоила постепенно, при охлаждении до 10^oC прибавляют к раствору 4,72 г (0,014М) 2-{2-[2-(2-N-пиперидиноэтокси)этокси] этокси} -1-фенилэтанола-1 (1и) в 20 мл сухого бензола. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа и охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром, а затем перекристаллизовывают из сухого ацетона. Получают 4,61 г (69%) 2-{2-[2-(2-N-пиперидиноэтокси)-этокси]этокси}-1-фенил-1-этилбензоата гидрохлорида (соединение 2и).

Пример 16. К раствору 5,09 г (0,015М) 2-{2-[2-(2-N- морфолиноэтокси)этокси]этокси}-1-фенилэтанола-1 (1к) в 25 мл сухого бензола при 10^oC прибавляют 3,32 г (0,0165 М) хлористого бензоила. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают сухим эфиром и перекристаллизовывают из сухого ацетона. Получают 4,82 г (67%) 2-{2-[2-(2-N-морфолиноэтокси)этокси]этокси}- 1-фенил-1-этилбензоата гидрохлорида (соединение 2к).

Пример 17. 4.9 г (0.05M) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.09 г (0.01М) 2-(2-N,N-диметиламиноэтокси)-1-фенилэтанола-1 (соединение 1а) в 1.55 г (0.015М) бензонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 50-60^oC. Реакционную массу перемешивают в течение 1 часа и выдерживают 24 часа при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1.19 г (38.0%) 1- бензоиламино-2-(2-N,N-диметиламиноэтокси)-1-фенилэтана (соединение 3а).

Пример 18. К раствору 3.56 г (0.015М) 2-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)- 1- фенилэтанола-1 (соединение 16), в 2.32 г (0.022М) бензонитрила при перемешивании добавляют 7.35 г (0.075М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 40-50^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.04 г (40 %) 1-бензоиламино-2-(2-N,N- диэтиаминоэтокси)-1-фенилэтан (соединение 36).

Пример 19. К раствору 4.22 г (0.015М) 2-[2-(2-N,N- диэтиламиноэтокси)этокси] -1-фенилэтанола-1 (соединение 1в), в 2.32 г (0.022М) бензонитрила при перемешивании добавляют 7,35 г (0.075М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 40-50^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1.38 г (24 %) 1-бензоиламино-2-[2-(2-N,N-диэтиаминоэтокси)этокси]-1-фенилэтан (соединение 3в).

Пример 20. 5.88 г (0.06М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.99 г (0.012М) 2-(2-N-пиперидиноэтокси)-1-фенилэтанола-1 (соединение 1г) в 1.85 г (0.018М) бензонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 50-60^oC. Реакционную массу перемешивают в течение 1 часа и выдерживают 24 часа при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1.86 г (44.0%) 1-бензоиламино-2-(2-N- пиперидиноэтокси)-1-фенилэтана (соединение 3г).

Пример 21. 4.9 г (0.05М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.93 г (0.01М) 2-[2-(2-N- пиперидиноэтокси)этокси] -1-фенилэтанола-1 (соединение 1д) в 1.55 г (0.015М) бензонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 50-60^oC. Реакционную массу перемешивают в течение 1 часа и выдерживают 24 часа при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1.2 г (30.0%) 1-бензоиламино-2-[2-(2-N-пиперидиноэтокси)этокси]-1-фенилэтана (соединение 3д).

Пример 22. К раствору 3.52 г (0.014М) 2-(2-N-морфолиноэтокси)- 1-фенилэтанола-1 (соединение 1е), в 2.16 г (0.021М) бензонитрила при перемешивании добавляют 6,86 г (0.07М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 40-50^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.08 г. (42 %) 1-бензоиламино-2-(2-N- морфолиноэтокси)-1-фенилэтан (соединение 3е).

Пример 23. 5.88 г (0.06М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.54 г (0.012М) 2-[2-(2-N-морфолино-этокси)этокси] -1-фенилэтанола-1 (соединение 1ж) в 1.85 г (0.018М) бензонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 50-60^oC. Реакционную массу перемешивают в течение 1 часа и выдерживают 24 часа при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1.29 г (27.0%) 1-бензоиламино-2-[2-(2-N-морфолиноэтокси)этокси]-1-фенилэтана (соединение 3ж).

Экспериментальные исследования антиаритмических свойств изучаемых соединений проведены на 2660 мышах BALB/C, 1590 крысах Wistar, 95 морских свинках и 274 кроликах Шиншилла; всего было использовано 4620 животных. Все манипуляции, причиняющие боль, проводили при внутрибрюшинном наркозе - уретан 0.85, 1.0 и 1.5 г/кг (крысы, мыши и морские свинки), гексенал 75 мг/кг (крысы), хлоралоза 60-70 мг/кг (крысы).

Опыты по первичной оценке антиаритмической активности изучаемых соединений выполнены на наркотизированных уретаном (850 мг/кг) или хлоралозой (60-70 мг/кг) крысах Wistar (самцы и самки, масса тела 180-200 г). Изменения ритма сердечной деятельности в этих и во всех последующих экспериментах регистрировали электрокар-диографически во II стандартном отведении на электрокардиографах ЭК1Т-03М2 и Multiscriptor EK-33 фирмы "Hellige" на 1, 2, 5, 10, 15, 20 и 30 минутах или в другие сроки после введения аритмогена (хлоридкальциевая и адреналиновая модели аритмий). Нарушения ритма на аконитиновой модели аритмии вызывали по стандартной методике [Szekeres L. Experimental models for the study of antiarrhythmic agents. Progr.Pharmacol., 1979, 2, 4, 25-31]. Аконитин гидробромид вводили в дозе 50 мкг/кг в/в в течение 20 сек. Исследуемые соединения в дозах 1/10 от ЛД₅₀ (для мышей при в/б введении) и препараты сравнения, в эффективных антиаритмических дозах вводили в/б за 15 минут до аконитина. Антиаритмическую активность соединений оценивали по выживаемости животных и длительности аритмии или по ее предотвращению.

Исследованию антиаритмических свойств впервые синтезированных функционально замещенных 1-фенилолигооксиэтиламинов предшествовало изучение их острой токсичности с использованием двухэтапного метода на мышах (самцы и самки, масса тела 18-20 г) при внутрибрюшинном введении. Для этого на I этапе исследования токсичности методом Deichman, Le Blanc на малом количестве животных (5-7 мышей) определяли показатели ориентировочной ЛД₅₀. Затем ставили развернутый опыт на трех группах животных по 4-5 мышей в каждой с дозами, равноудаленными от ориентировочной ЛД₅₀. Полученные данные обрабатывали методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону с вычислением ЛД₁₀, ЛД₅₀ и других параметров токсичности; гибель животных отмечали в течение 7-10 дней [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., "Медицина", 1963].

В дальнейшем изучаемые соединения испытывали в нескольких дозах и их эффективность определяли по величинам доз, предотвращающих аритмию у 50% (ЕД₅₀) и 90% (ЕД₉₀) животных, снижению длительности и тяжести аритмии, а также по повышению выживаемости животных, по терапевтическому индексу (ЛД₅₀/ЕД₅₀) и индексу Шнейдера-Брокка (ЛД₁₀/ЕД₉₀). Эффективные дозы (ЕД₅₀ и ЕД₉₀) устанавливали методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону.

При проведении углубленного исследования антиаритмических свойств наиболее активных из изучаемых веществ использовали различные дозы, способы (в/б, в/в и в/ж) и режимы их введения (профилактически и с лечебной целью) как уже на применявшейся при скрининге аконитиновой модели аритмии у крыс, так и на моделях нарушения сердечного ритма, вызванных хлористым барием (6 мг/кг в/в, кролики и 25 мг/кг в/в, крысы), хлористым кальцием в дозах 250-300 мг/кг (в/в, крысы), адреналином (30 мкг/кг в/в, крысы), строфантином K (400 мкг/кг в/в, морские свинки), а также питуитрином (1 ЕД/кг в/в, кролики). При этом, так же как и при скрининге, использовались препараты сравнения - известные антиаритмики, хорошо зарекомендовавшие себя в клинике.

Использование аконитиновой модели нарушения сердечного ритма у крыс для отбора веществ, обладающих антиаритмическими свойствами, оправдано тем, что аконитин гидробромид в испытанной дозе 50 мкг/кг при в/в введении моделирует наиболее тяжелые, не совместимые с жизнью нарушения сердечного ритма у человека, что позволяет оценивать антиаритмическую активность изучаемых веществ в жестких условиях и отбирать для дальнейшей разработки только перспективные соединения.

Объективность и результативность скрининга повышаются проведением параллельного эксперимента с известными антиаритмическими лекарственными средствами, хорошо зарекомендовавшими себя в клинике при лечении различных нарушений ритма сердца, и использованием нескольких доз изучаемых веществ (в диапазоне 1/100-1/10 ЛД₅₀, но не превышающих ЛД₁₀), позволяющих определить средние эффективные антиаритмические дозы (ЕД₅₀).

Сопоставление ЕД₅₀ и терапевтических индексов (ЛД₅₀/ЕД₅₀) изучаемых веществ и антиаритмических препаратов сравнения позволяет провести реальную оценку перспективности разработки нового лекарственного средства для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма на основе наиболее активного изучаемого соединения.

Как показали проведенные исследования, в/в введение аконитина гидробромида в дозе 50 мг/кг вызывает желудочковую экстрасистолию, быстро переходящую в тахисистолию, трепетание и фибрилляцию желудочков, приводящих более чем в 95% случаев к гибели животных. Аритмия возникает через 1-1.5 мин после введения аконитина, фибрилляция наблюдается на 7-9-ой мин, гибель отмечается на 12-15 мин.

Внутрибрюшинное и внутривенное введение крысам изучаемых соединений в дозах 1-5 мг/кг (1/200 - 1/50 ЛД₅₀ для мышей при в/б введении) за 15 мин до в/в введения аконитина сокращало длительность и тяжесть нарушений сердечного ритма, предотвращало гибель животных. Увеличение дозы испытуемых веществ приводило к усилению их антиаритмического действия и в ряде случаев предотвращало развитие аритмии.

Сравнение антиаритмических свойств функционально замещенных 1-фенил-олигооксиэтиламинов с широко используемыми в медицинской практике такими антиаритмиками, как новокаинамид, хинидин, лидокаин и этацизин, свидетельствует о заметных преимуществах изучаемых веществ. Они обладают меньшей токсичностью и большим терапевтическим индексом (ЛД₅₀/ЕД₅₀) - важнейшими показателями, выгодно отличающими их от препаратов сравнения и свидетельствующими о перспективности их дальнейшей разработки и использования в качестве антиаритмических средств. Детальная характеристика антиаритмической активности и показателей токсичности некоторых функционально замещенных 1-фенилолигооксиэтиламинов в сравнении с известными антиаритмическими средствами представлена в таблице 4.

Анализ представленных данных показывает, что отличия в антиаритмической активности изучаемых веществ и препаратов сравнения на модели аконитиновой аритмии являются не только количественными, но и качественными. Так, при использовании средней эффективной или значительно ее превышающих доз новокаинамида отмечалась кратковременность его антиаритмического действия и было характерным возобновление аритмии, вследствие чего необходимо было повторное введение новокаинамида для устранения развившейся вновь аритмии. В то же время при назначении исследуемых функционально замещенных аминов этих эффектов не отмечалось. Кроме того, новокаинамид не влиял на фибрилляцию желудочков, в то время как введение изучаемых веществ прекращало уже развившуюся аритмию.

Анализ результатов первичной оценки антиаритмических свойств функционально замещенных аминов показал, что изучаемые аминоамиды, аминоспирты и аминоэфиры обладают выраженными антиаритмическими свойствами, наиболее активные из которых на аконитиновой модели нарушения ритма сердца у крыс превосходят по эффективности используемые в медицинской практике лекарственные препараты - хинидин, новокаинамид, лидокаин и этацизин.

В результате проведенного скрининга выделено 2 соединения, показавших выраженный антиаритмический эффект (табл.4). Наиболее высокую антиаритмическую активность проявило соединение 1е, вызывающее антиаритмический эффект в дозе 0.05 мг/кг. Его терапевтический индекс составил 4640, что превосходило таковой новокаинамида в 125 раз, хинидина - в 160 раз, лидокаина - в 171 раз, этацизина - в 62 раза. Высокую антиаритмическую активность проявило также соединение 1к, антиаритмический индекс которого составлял 4467 при ЕД₅₀= 0.075 мг/кг. Эти два вещества значительно превосходили все антиаритмические средства, взятые в качестве эталона сравнения. Учитывая результаты первичной оценки антиаритмических свойств исследуемых веществ, соединения 1к и 1e были изучены более детально на других видах нарушения сердечного ритма у лабораторных животных.

Внутривенное введение токсических доз хлористого бария интактным кроликам и наркотизированным крысам моделирует тяжелые желудочковые нарушения сердечного ритма. Возникающие при этом желудочковая экстрасистолия и тахиаритмия обусловлены нарушением автоматизма сердца и изменением возбудимости миокарда. У большинства животных наблюдается переход тахикардии в трепетание и фибрилляцию желудочков, ведущих к летальному исходу.

В связи с различной видовой чувствительностью к токсическому действию хлорида бария при исследовании эффективности антиаритмического действия отобранных соединений на модели бариевой аритмии у кроликов в качестве аритмогенной использовалась доза 6 мг/кг, а у крыс - 25 мг/кг. Для получения корректных значений антиаритмического индекса изучаемых соединений и препаратов сравнения было проведено дополнительное определение их острой токсичности при внутривенном способе введения.

В экспериментах на интактных кроликах на бариевой модели нарушения сердечного ритма установлены выраженные антиаритмические свойства изучаемых соединений. Введение хлорида бария в дозе 6 мг/кг в/в к концу 1-ой минуты вызывало фибрилляцию желудочков у 100% животных. Внутривенное введение изучаемых соединений 1к и 1е на фоне этого тяжелейшего расстройства сердечной деятельности у подопытных животных приводило к быстрому ("на игле") улучшение электрокардиографических показателей и восстановлению синусового ритма на 5-10 минутах.

Изучение эффективности антиаритмического действия широко применяемых в клинике и использованных нами в качестве препаратов сравнения антиаритмиков на модели бариевой аритмии у кроликов показало неэффективность новокаинамида и слабовыраженное лечебное действие обзидана. И только в/в введение амиодарона в дозе 5 мг/кг устраняло тяжелые нарушения сердечного ритма, вызванные хлористым барием.

Поскольку аритмия у наркотизированных крыс развивалась очень быстро и гибель животных от токсических доз хлорида бария наблюдалась в ближайшие 1.5-2 мин, изучаемые соединения в испытанных дозах вводили профилактически, за 1-2 мин до введения аритмогена.

Проведенные исследования показали, что соединение 1е в дозе 1/10 от ЛД₅₀ (для мышей при в/в введении) при однократном внутривенном введении в 100% случаев предотвращали гибель наркотизированных крыс от развившихся под влиянием BaCl₂ не совместимых с жизнью тяжелых нарушений сердечного ритма. Соединение 1к оказалось менее эффективным на модели аритмии, вызванной внутривенным введением BaCl₂ в дозе 25 мг/кг, т.е. не предотвращало гибели животных и не удлиняло продолжительности их жизни. Однако в более мягких условиях - при в/в введении бария хлорида в дозе 20 мг/кг, - соединение сохраняло выраженные антиаритмические свойства и защищало животных от гибели.

Результаты проведенных экспериментов представлены в таблице 5.

Таким образом, на модели желудочковых нарушений сердечного ритма под влиянием кардиотоксических доз бария хлорида показана высокая антиаритмическая активность изученных соединений.

При моделировании хлоридкальциевой аритмии у крыс через 10-15 сек после внутривенного введения аритмогена в дозе 250-300 мг/кг у животных развиваются типичные нарушения сердечного ритма, связанные с нарушением проводимости и возбудимости: частые политопные экстрасистолы, переходящие в желудочковую фибрилляцию, которая обычно заканчивается остановкой сердца. Данная модель аритмии воспроизводит грубые нарушения ритма, которые, как правило, носят необратимый характер.

Исследование антиаритмических свойств изучаемых соединений на модели хлоридкальциевой аритмии проведено по выживаемости наркотизированных (уретан 1.0 г/кг в/б) крыс Вистар (самцы, масса 180-220 г) при профилактическом внутривенном введении изучаемых веществ в дозах, равных 1/10 от ЛД₅₀ за 2-3 мин до введения аритмогена. При отсутствии эффекта дозы исследуемых соединений увеличивали. Начало аритмии, ее тяжесть и исход регистрировали электрокардиографически во II стандартном отведении. В качестве препаратов сравнения были использованы верапамил (1.0; 3.0 и 4.5 мг/кг) и этацизин (0.6; 1.2 и 2.5 мг/кг).

В результате проведенных исследований установлено, что соединение 1е в дозе 1/10 от ЛД₅₀ при профилактическом введении заметно ослабляет тяжесть нарушений ритма сердца у животных и повышает их выживаемость (таблица 6). Соединение 1к проявляет антиаритмические свойства на данной модели при увеличении дозы.

Исследование эффективности верапамила в условиях хлоридкальциевой аритмии показало, что его внутривенное профилактическое введение в дозе 1.0 мг/кг (1/10 от ЛД₅₀ для мышей при в/в введении) не предотвращало гибели животных от фибрилляции желудочков. Увеличение дозы препарата до 4.5 мг/кг или снижение аритмогенной дозы хлорида кальция с 300 до 250 мг/кг повышало выживаемость животных. Однако в/в введение верапамила в высоких дозах сопровождалось выраженной брадикардией и атриовентрикулярной блокадой.

Введение этацизина в дозе 0.6 мг/кг (1/10 от ЛД₅₀ для мышей при в/в введении) не предотвращало гибели животных от аритмии, вызванной хлоридом кальция. Увеличение дозы этацизина до 1.2 мг/кг также не было эффективным, а доза 2.5 мг/кг вызывала желудочковую тахикардию с атриовентрикулярной диссоциацией от введения препарата, приводящими к фибрилляции желудочков или атриовентрикулярной блокаде, которые, как правило, заканчивались гибелью животных.

Известно, что этацизин в малых дозах предупреждает развитие аритмии, но в этих же концентрациях может замедлять проводимость [Дядык А.И., Ватутин Н. Т. , Ревуцкий Б.И., Левина С.М. Случай аритмогенного эффекта этацизина. Кардиология, 1994, 34, 8, 85-86]. В эксперименте показано, что аритмогенное действие этацизина зависит от использованной дозы и от его концентрации в крови [Григалюнене И.К. Проявление аритмогенных свойств этацизина при исследовании потенциалов действия кардиомиоцитов в эксперименте. Каунас, НИИ физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы, 1988.].

Анализ полученных результатов свидетельствует о способности эталонного препарата - верапамила (блокатор кальциевых каналов), предотвращать гибель животных на хлоридкальциевой модели аритмии только при применении в токсических дозах, которые оказывают аритмогенное действие (т.е. верапамил, используемый как антиаритмик, сам вызывает аритмию). Соединения 1к и 1е обладали антиаритмическим действием без побочного аритмогенного эффекта, присущего верапамилу.

Эксперименты по оценке антиаритмических свойств изучаемых соединений на модели адреналиновой аритмии проведены на крысах-самцах линии Вистар (масса 180-220 г), наркотизированных уретаном (1 г/кг, в/б). Внутривенное введение адреналина вызывает изменения целого ряда электрофизиологических характеристик миокарда, которые проявляются в виде аритмий - экстрасистолии, синусовой брадиаритмии, фибрилляции. Все это создает возможность использования данной модели для углубленного исследования антиаритмического действия изучаемых соединений.

Животным предварительно вводили тестирующую дозу адреналина - 30 мкг/кг в/в - и фиксировали на ЭКГ во II стандартном отведении длительность и характер наблюдаемых аритмий. Поскольку катехоламины в условиях живого организма разрушаются довольно быстро, опыт повторяли через 30 мин, но уже с изучаемыми соединениями, которые вводили внутривенно в дозе 1/10 от ЛД₅₀ (для мышей при в/в введении) за 2-3 мин до введения адреналина. Результаты экспериментов приведены в таблице 7.

Как показали проведенные исследования, изученные соединения предотвращали развитие экстрасистолии при введении адреналина, однако при этом частично сохранялось неритмичное сокращение сердца на фоне брадикардии.

Под влиянием изучаемых соединений существенно уменьшалась по сравнению с контролем длительность периода брадикардии - длительность синусовой брадиаритмии при воздействии соединений 1e и 1к уменьшалась со 100 до 40 сек, т.е. на 60% и со 165 до 85 сек, т.е. на 48.5% соответственно. Под влиянием верапамила наблюдалось уменьшение длительности синусовой брадиаритмии с 95 до 50 сек, процент укорочения при этом составил 47.3%, возникновения экстрасистолии при этом также не отмечалось. Однако при введении верапамила наблюдались различные изменения ЭКГ - брадикардия, брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада.

При использовании обзидана в дозе 1.0 мг/кг уменьшение продолжительности аритмии было статистически недостоверным по сравнению с контролем; в дозе 0.5 мг/кг он не предупреждал развитие экстрасистолии. Таким образом, в отличие от препаратов сравнения верапамила и обзидана, изучаемые соединения в испытанных дозах (1/10 от ЛД₅₀ для мышей при в/в введении) проявляли выраженное антиаритмическое действие на адреналиновой модели аритмии и не вызывали патологических изменений в ЭКГ.

Как установлено в экспериментах, при внутривенном введении морским свинкам строфантина K в дозе 400 мкг/кг после короткого латентного периода 0.64±0.09 мин, в 100% случаев у животных развивается аритмия, которая характеризуется синоаурикулярной блокадой, атриовентрикулярной диссоциацией с желудочковыми и предсердными экстрасистолами, мерцанием предсердий с блокадой одной из ножек пучка Гиса. Продолжительность строфантиновой аритмии при этом составляла в среднем 16.6±1.3 мин и заканчивалась в 35-40% случаев восстановлением синусового ритма через 15-20 мин.

Оценка антиаритмического действия изучаемых соединений 1к и 1е на модели аритмии при передозировке строфантина K также показала их достаточно высокую эффективность. Назначение этих веществ в испытанных дозах на фоне выраженной аритмии существенно сокращало ее продолжительность и увеличивало процент выживших животных (таблица 8).

Новокаинамид и этацизин, использованные в качестве препаратов сравнения, проявляли очень слабое, кратковременное действие или были совсем неактивны.

Полученные результаты экспериментов подтверждаются литературными данными [Сандомирский Б.Л., Лозинский Л.Г. Об эффективности анти-аритмического препарата этацизина при внутривенном введении. Клин.медицина, 1987, 5, 51 s56].

Проверка результатов исследований [Генденштейн Э.И., Лемкина С.М. Некоторые механизмы развития интоксикации сердечными гликозидами и ее профилактика при недостаточности кровообращения. Кардиология, 1987, 27, 12, 107 s111] о повышении верапамилом толерантности к аритмогенному действию строфантина показала, что в условиях гликозидной интоксикации верапамил не влияет на восстановление синусового ритма у подопытных животных и в ряде случаев может отягощать проявления аритмогенного действия строфантина. Кроме того, в/в введение верапамила в использованной антиаритмической дозе может само вызывать различные изменения ЭКГ.

Таким образом, на модели строфантиновой аритмии у морских свинок показаны выраженные антиаритмические свойства изучаемых веществ. Под влиянием всех изучаемых соединений статистически достоверно по сравнению с контролем сокращалась продолжительность аритмии и выживало 100% подопытных животных. На данной модели нарушений сердечного ритма исследуемые соединения превосходили по активности препараты сравнения - верапамил, новокаинамид и этацизин.

В связи с важной ролью спазма коронарных артерий в патогенезе ишемической болезни сердца и острого инфаркта миокарда, а также в возникновении нарушений ритма сердца при этих заболеваниях, представляло интерес исследовать эффективность антиаритмического действия изучаемых соединений на модели ишемии миокарда при питуитриновом коронароспазме у кроликов.

Анализ ЭКГ у контрольных кроликов, получавших питуитрин, показал, что развитие коронароспазма характеризовалось тяжелыми нарушениями сердечного ритма. Наблюдались резкая брадикардия, синусовая аритмия, атриовентрикулярная блокада разной степени. У части животных возникала желудочковая экстрасистолия, иногда групповая, переходящая в пароксизмальную тахикардию желудочков. Значительные изменения наблюдались в конечной части желудочкового комплекса, что свидетельствует о развитии выраженной коронарной недостаточности. Из указанных нарушений ЭКГ наиболее длительное время сохранялась брадикардия. У контрольных животных резко выраженная аритмия наблюдалась в течение 8.3±1.6 мин; значительная брадикардия с восстановленной периодичностью сердечного ритма - 26.5±2.4 мин. Полная нормализация ЭКГ-показателей регистрировалась не ранее 48.2±5.3 мин.

Изучение антиаритмических свойств соединений 1к и 1е проведено при их внутривенном введении в дозах 5.0; 1.0 и 0.5 мг/кг через 1 мин после внутривенного введения питуитрина в дозе 1 ЕД/кг, вызывающей сильный коронароспазм и выраженные нарушения ритма сердца у кроликов. В качестве препаратов сравнения были использованы хинидин 5 мг/кг, этацизин 0.1 мг/кг, амиодарон 5 мг/кг и нитроглицерин 0.75 мг/кг при внутривенном введении. ЭКГ регистрировали во II стандартном отведении, учитывая при этом длительность аритмии, наличие эктопических сокращений, выраженность брадикардии и время восстановления нормальных параметров ЭКГ.

При исследовании антиаритмических свойств соединений 1к и 1е на модели питуитринового коронароспазма у кроликов было установлено, что соединение 1е полностью устраняло нарушения ритма сердечных сокращений (табл. 9). При введении соединения 1к наблюдалось дозозависимое уменьшение продолжительности аритмии. Влияние этого вещества на длительность брадикардии и время полной нормализации ЭКГ-показателей при введении всех трех испытанных доз было менее выраженным.

При испытании в параллельных экспериментах эталонных препаратов сравнения - хинидина, этацизина, амиодарона и нитроглицерина, показана высокая эффективность двух последних лекарственных средств. Введение нитроглицерина сокращало длительность аритмии до 1.5-2 мин, а амиодарона - до 1 мин. Этацизин укорачивал продолжительность аритмии в 1.7 раза, а хинидин не оказывал влияния на длительность аритмии, которая, как и в контроле, продолжалась около 8-10 мин. Продолжительность периода брадикардии была наименьшей также у нитроглицерина.

Таким образом, на модели аритмии при питуитриновом коронароспазме у кроликов установлена выраженная антиаритмическая активность изучаемых веществ. При сравнении антиаритмических свойств исследуемых соединений с широко используемыми в практической медицине лекарственными средствами установлено, что соединения 1к и 1е превосходили по всем показателям хинидин и были сравнимы с эффективностью этацизина.

Результаты проведенных экспериментов показали, что в диапазоне испытанных доз исследуемые соединения проявляют выраженное антиаритмическое действие на модели бариевой аритмии у кроликов и крыс, на модели хлоридкальциевой, аконитиновой и адреналиновой аритмии у крыс, при нарушениях ритма сердца при передозировке сердечных гликозидов у морских свинок, а также при ишемическом питуитриновом коронароспазме у кроликов. По эффективности антиаритмического действия на различных моделях нарушения сердечного ритма изучаемые соединения не уступают известным антиаритмическим средствам, а в большинстве случаев превосходят их.

Таким образом, исследования показали, что функционально замещенные 1-фенил-олигооксиэтиламины являются малотоксичными веществами и обладают выраженными антиаритмическим действием, не уступающим, а в большинстве случаев превосходящим эффективность широко применяемым в медицинской практике в настоящее время антиаритмическим лекарственным средствам. Заявляемые соединения перспективны для разработки на их основе новых высокоэффективных средств для профилактики и лечения нарушений ритма сердечной деятельности.

Описываются функционально замещенные 1-фенилолигооксиэтиламины общей формулы
,
причем когда
R = ОН, то R₁ = N(С₂Н₅)₂, а n = 2, n = 3; R₁ = NС₅Н₁₀, а n = 2, n = 3, R₁ = NС₄H₈О, а n = 2, n = 3;
R = ОСОС₆H₅, то R₁ = N(С₃)₂, а n = 1; R₁ = N(C₂H₅)₂, а n = 1, n = 2, n = 3; R₁ = NС₅Н₁₀, а n = 1, n = 2, n = 3; R₁ = NС₄H₈О, а n = 1, n = 2, n = 3;
R = NHCOC₆H₅, то R₁ = N(СН₃)₂, а n = 1; R₁ = N(C₂H₅)₂, а n = 1, n = 2; R₁ = NС₅Н₁₀, а n = 1, n = 2; R₁ = NС₄H₈О, а n = 1, n = 2; проявляющие антиаритмическую активность. Вышеуказанные соединения перспективны для разработки на их основе новых высокоэффективных средств для профилактики и лечения нарушений ритма сердечной деятельности. 9 табл.

Функционально замещенные I-фенилолигооксиэтиламины общей формулы

причем когда
R = OH, то R₁=N(C₂H₅)₂, а n = 2, n = 3; R₁=NC₅H₁₀, а n = 2, n = 3; R₁= NC₄H₈O, а n = 2, n = 3;
R = OCOC₆H₅, то R₁=N(CH₃)₂, а n = 1; R₁=N(C₂H₅)₂, а n = 1, n = 2, n = 3; R₁=NC₅H₁₀, а n = 1, n = 2, n = 3, R₁=NC₄H₈O, а n = 1, n = 2, n = 3;
R = NHCOC₆H₅, то R₁=N(CH₃)₂, а n = 1; R₁=N(C₂H₅)₂, а n = 1, n = 2; R₁= NC₅H₁₀, а n = 1, n = 2; R₁=NC₄H₈O, а n = 1, n = 2;
проявляющие антиаритмическую активность.