СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВОВЫДЕЛЯЮЩЕГО МАТЕРИАЛА Российский патент 2004 года по МПК A61L33/06 A61P9/00 

Описание патента на изобретение RU2223793C1

Изобретение относится к медицине, а именно к производству протезных изделий, имеющих полиуретановые покрытия с биологически активными веществами, заключенными внутри промежутков полимера, а также производству раноперевязочных материалов. Для расширения сосудов при атеросклерозе широкое распространение получили расширители сосудов (стенсы) на основе металлических сплавов [Van der Ven G.J.P., Kaatee R., Beuter J.J., Beek J.A.F., Woittiez J. A., Buskens E., Koomans A.H., Mali P.Th.-W. Arterial stenting and balloon angioplasty in ostial atherosclerotic renovascular disease: a randomised trial. Lancet. 1999. 353: 282-286].

Применение таких имплантантов часто сопровождается проблемами, связанными с недостаточной биосовместимостью и необходимостью введения лекарства пролонгированного действия. Один из возможных путей решения таких проблем - создание полимерного слоя на поверхности стенса, введение лекарства в полимерную матрицу и модификация поверхности покрытия с целью улучшения его биосовместимости. Это позволяет снизить реакцию организма на введение стенса в сосуд.

В качестве полимерного покрытия на стенсах часто используют полиуретан (далее ПУ). Для полиуретанового покрытия характерна высокая эластичность при высокой прочности покрытия, малые остаточные деформации, высокая адгезия к металлам, способность к работе в водной среде и активной среде организма. На стенсах покрытия обычно получают на основе линейного полиуретана, наносимого из растворителя.

Известен способ введения лекарства методом набухания в готовое полиуретановое покрытие (линейный полиуретан). При этом в процессе особое внимание уделялось процессу набухания, чтобы полиуретан не достигал растворения в растворителе, с которым вводится лекарство ь(патент США 385373, МПК А 61 М 25/00, опуб. 07.02.1995 г.).

Однако в известном способе при набухании не до равновесного состояния следует ожидать значительного неравномерного распределения лекарства в полиуретане и соответственно неравномерной кинетики выделения лекарства со временем. Кроме того, при использовании линейного полиуретана существует опасность растворения полиуретана липидами, которые способны диффундировать в линейный полиуретан, частично растворяя его с выделением растворенной части полиуретана в среду организма. Таким образом, недостатками способа-прототипа являются неравномерное распределение лекарства в пленке и соответственно неравномерное выделение лекарства во времени; растворение полимера; возможно разрушение полимера при набухании
Задачей создания изобретения является разработка способа приготовления лекарствовыделяющего материала, например сшитого полиуретана с равномерным выделением лекарства и пролонгированным действием.

Поставленная задача решается с помощью признаков, указанных в 1-м пункте формулы изобретения, общих с прототипом, таких как способ приготовления лекарствовыделяющего материала путем набухания полиуретановой пленки в растворе лекарства, и отличительных существенных признаков, таких как перед введением лекарства в пленку, изготовленную из полиуретана, имеющего пространственно-химически сшитую структуру, выдерживают в полярном растворителе в течение 1-30 часов, сушат в вакууме до постоянного веса, затем подвергают набуханию в растворе лекарства в инертном по отношению к нему растворителе до получения равновесной степени набухания с последующей сушкой и обработкой поверхности в вакууме высокоэнергетическим потоком ионов.

Это позволяет создать лекарствовыделяющий материал, например сшитый полиуретан с равномерным выделением лекарства в организм и пролонгированным действием.

В пункте 2 формулы отражены режимы обработки в вакууме высокоэнергетическим потоком ионов поверхности полиуретанового покрытия, а именно обработку ведут при напряжении в импульсе 20 кэВ, плотности тока в импульсе 15 мА/см2, длительности импульса 5 мкc с частотой повторения импульса от 0,3 до 50 Гц при дозе обработки от 1013 до 1016 ион/см2.

Это позволяет регулировать диффузионные процессы выделения лекарства сквозь поверхностный слой полиуретана, т.к. плазменно-иммерсионная имплантация (ПИНИ) приводит к деструкции избытка лекарственного вещества на обработанной поверхности и выравниванию массового распределения лекарства в материале.

Указанные выше отличительные признаки каждый в отдельности и все совместно направлены на решение поставленной задачи и являются существенными. Использование предлагаемого сочетания существенных отличительных признаков в известном уровне техники не обнаружено, следовательно, предлагаемое техническое решение соответствует критерию патентоспособности "новизна".

Единая совокупность новых существенных признаков с общими, известными обеспечивает решение поставленной задачи, является неочевидной для специалистов в данной области техники и свидетельствует о соответствии заявленного технического решения критерию патентоспособности "изобретательский уровень".

Пример 1
Настоящее изобретение конкретно иллюстрируется следующим примером осуществления изобретения, который иллюстрирует, но не ограничивает объем использования изобретения.

Синтез ПУ покрытия.

Для экспериментов была использована полиуретанмочевина (ПУ), полученная на основе простого полиэфиргликоля, ароматического диизоцианата и ароматического диамина. Синтез ПУ проводили в две стадии. На первой стадии синтезировали форполимер с активными концевыми изоцианатными группами. Для синтеза форполимера использовали сополимер на основе простого полиэфиргликоля поли(окситетраметилен-оксипропилен) гликоль (ПТМ-ППГ) (ММ=1700). В качестве диизоцианата был использован 2,4-толуилендиизоцианат (ТДИ). На второй стадии путем взаимодействия форполимера и 3,3'-дихлор, 4,4'-диаминодифенилметана (ДХ) получали линейный полимер. Для синтеза готовили реакционную смесь форполимера с диамином в мольном соотношении реагирующих групп NCO:NH2 как 1: 0,7 (при синтезе сшитого ПУ). При необходимости добавляли растворитель (например, этилацетат). После смешивания компонентов реакционную смесь наносили на стенс либо выливали на стальную, стеклянную или фторопластовую подложку. Полученную пленку помещали в термошкаф с температурой 120oС для завершения реакции полимеризации и образования химических сшивок. Наличие трехмерной полимерной сетки определяли по набуханию в трибутилфосфате.

Введение лекарства в полиуретановое покрытие.

Перед введением лекарства для исключения влияния низкомолекулярных продуктов, не прореагировавших при синтезе ПУ, пленки выдерживали в чистом этаноле 24 часа и сушили в вакууме до постоянного веса.

Набухание полиуретанов в этаноле анализировали по изменению массы набухших образцов, изготовленных в виде дисков диаметром 35 мм и толщиной 0,4 мм. Для определения веса использовали аналитические весы Sartorius.

Установлено, что линейный полиуретан при приближении к равновесной, т.е. предельной степени набухания, несмотря на достаточно большую молекулярную массу и плотную сетку водородных связей в мягкой и жесткой фазах, разрушается вследствие внутренних напряжений под действием продиффундировавшего этанола. Такое разрушение наблюдалось для всех линейных полиуретанов при предельной степени набухания в растворителях. Поэтому для дальнейших экспериментов линейные полиуретаны не могли быть использованы. Для полиуретана на основе полиэфиргликоля ПТМ-ППГ, имеющего величину плотности химической и физической сеток 0,33 и 0,635 кмоль/м3 соответственно, предельная степень набухания в этаноле составляет 40%, что несомненно приводит к некоторому увеличению размеров образца. Диаметр образца в виде диска увеличился от 35 мм для исходного образца до 40 мм для предельно набухшего образца. В результате дальнейших исследований установлено, что такая величина равновесного набухания не приводит к отслаиванию тонкого покрытия от металлической подложки.

В качестве вводимого в ПУ покрытие лекарства был выбран преднизолон. Для введения преднизолона в ПУ был выбран метод набухания в хорошем растворителе для преднизолона - этаноле. Кроме указанных требований во внимание принималась нетоксичность этанола. При использовании такого метода введения лекарства исключалась возможность реакции преднизолона с активными изоцианатными группами форполимера, как это возможно при введении лекарства во время синтеза покрытия. С другой стороны, исключалось резко неравномерное распределение преднизолона в ПУ, как при использовании режима неравновестного набухания ПУ в растворителе.

Введение лекарства в ПУ производили методом набухания ПУ в 0,1% (мас.) растворе лекарства в этаноле. При расчете концентрации раствора принимали во внимание:
- предельную степень набухания ПУ,
- получаемую при этом концентрацию преднизолона в ПУ,
- оптимальные физиологические пределы концентрации преднизолона в крови пациента при выделении его из ПУ покрытия, нанесенного на стенс и помещенного в русло кровеносного сосуда.

Набухание ПУ в этанольном растворе преднизолона проводили до равновесной степени набухания, что уменьшало или исключало неравномерность распределения лекарства в ПУ по толщине. При достижении предельного набухания для пленок ПУ толщиной 0,3 мм за 10 минут ПУ выдерживали в растворе от 1 до 24 часов для достижения заведомо равновесного распределения лекарства.

Модификация поверхности полиуретана с помощью плазменно-иммерсионной ионной имплантации (ионно-лучевой обработки).

Обработку полиуретана проводили на установке плазменно-иммерсионной ионной имплантации (ПИИИ). Азотная плазма генерировалась плазменным источником на основе электронного цикотронного резонанса с плотностью 1010 см-3 и электронной температурой несколько электрон-вольт. Давление во время обработки составляло 10-2 Па. Высокое напряжение в импульсе 20 кэВ было приложено к держателю образцов относительно плазмы. Плотность тока в импульсе составляла 15 мА/см2, длительность импульса 5 мкс, частота повторения импульсов от 0,3 до 50 Гц. Доза обработки составляла от 1013 до 1016 ион/см2.

После ПИИИ обработки с дозами выше 1015 ион/см2 поверхность ПУ приобретает серебристый оттенок вследствие карбонизации поверхностного слоя. Образуется волнистая структура на поверхности ПУ вследствие процессов сшивания, карбонизации и появления внутренних напряжений в поверхностном слое полиуретана (фиг.1)
Влияние ПИИИ на кинетику выделения преднизолона.

Кинетика выделения преднизолона из модифицированного ПУ имеет линейный характер во времени, как это наблюдается для немодифицированного полиуретана (фиг. 2). То есть фронтальный режим выделения преднизолона из модифицированного полиуретана сохраняется. При этом начальный участок скорости выделения преднизолона становится более пологим, неоднородность распределения преднизолона в поверхностном слое полиуретана уменьшается. Это вызвано деструкцией преднизолона в поверхностном слое полиуретана. Скорость выделения преднизолона в этот период падает по сравнению с немодифицированным полиуретаном (фиг.3).

Анализ кинетики при длительном времени выделения лекарства показывает, что скорость выделения преднизолона с увеличением дозы ПИИИ растет. Это связано с увеличением коэффициента диффузии воды и преднизолона через поверхностный слой полимера, в котором после ПИИИ образуются полости вследствие деструкции полиуретана до газовых компонентов и проницаемость этого слоя возрастает. Такое уменьшение скорости выделения преднизолона в начальный период времени и увеличение скорости выделения преднизолона при длительном времени уменьшает диапазон изменения концентрации преднизолона, выделяющегося из полиуретанового покрытия в кровь пациента, таким образом концентрация преднизолона в полиуретановом покрытии может быть повышена так, чтобы действие преднизолона сохраняло терапевтический эффект при больших временах после введения стенса в организм.

Пример 2.

Синтез ПУ покрытия, как в примере 1. Перед введением тетрациклина полиуретановую пленку толщиной 0,2 мм выдерживали в этаноле 24 часа, после чего высушивали в вакууме до постоянного веса.

Введение тетрациклина в полиуретановую матрицу проводили методом набухания в 0,2%-ном растворе тетрациклина в этаноле в течение 2 часов, после чего спирт удаляли.

Модификацию поверхности проводили на установке плазменно-иммерсионной ионной имплантации, где азотная плазма имела следующие параметры: плотность тока в импульсе 15 мА/см2, длительность импульса 5 мкс и частоту повторения импульсов от 0,3 до 57 Гц при дозе обработки 1013-1016 ион/см2.

Скорость выделения тетрациклина после ПИИИ имеет равномерный характер во времени, аналогично представленному для преднизолона на фиг.3.

Пример 3.

Синтез ПУ покрытия, как в примере 1. Перед введением новокаина полиуретановую пленку толщиной 0,3 мм выдерживали в этаноле 24 часа, после чего высушивали в вакууме до постоянного веса.

Введение новокаина в полиуретановую матрицу проводили методом набухания в 0,5%-ном растворе новокаина в этаноле в течение 10 часов, после чего спирт удаляли.

Модификацию поверхности проводили, как в примере 2.

Согласно изобретению синтез ПУ методом реакции полимеризации на поверхности может быть использован при получении полимера с химически сшитой структурой для последующего введения в него лекарства из раствора.

Предлагаемый способ получения полиуретанового покрытия, содержащего лекарственные препараты и модифицированного с помощью ПИИИ, может быть использован для стенсов и обеспечивает пролонгированный терапевтический эффект с контролируемым выделением лекарства.

Похожие патенты RU2223793C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ИЗДЕЛИЙ ИЗ ПОЛИУРЕТАНА С АНТИСЕПТИЧЕСКИМ ПОКРЫТИЕМ, ИЗДЕЛИЕ, ПОЛУЧЕННОЕ ЭТИМ СПОСОБОМ, И СПОСОБ НАНЕСЕНИЯ АНТИСЕПТИЧЕСКОГО ПОКРЫТИЯ НА ИЗДЕЛИЕ ИЗ ПОЛИУРЕТАНА 2005
  • Бибер Борис Львович
  • Горшков Александр Владимирович
  • Саян Мария Александровна
  • Огай Сергей Викторович
  • Храповский Игорь Григорьевич
RU2296587C2
Полиуретановая композиция для покрытий 2019
  • Орлова Светлана Авасхановна
  • Тужиков Олег Олегович
  • Тужиков Олег Иванович
  • Лавникова Ирина Владимировна
RU2715541C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОЙ ЭМУЛЬСИИ НА ОСНОВЕ БИОМАССЫ 2013
  • Фан Чжанцзянь
  • Чжэн Синьцай
  • Чэн Иутин
  • Чжо Чжицзу
RU2602809C1
ГИДРОГЕЛЬ 2003
  • Мадсен Флемминг
  • Мадсен Нильс Йорген
RU2341539C2
ВОДНАЯ ПОЛИУРЕТАНОВАЯ ДИСПЕРСИЯ, НЕ СОДЕРЖАЩАЯ N-МЕТИЛПИРРОЛИДОНА И РАСТВОРИТЕЛЕЙ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2006
  • Гертцманн Рольф
  • Люманн Эрхард
  • Копп Рихард
RU2412213C2
ПОЛИУРЕТАНЫ 2015
  • Коури Артур
  • Безейденхаут Деон
  • Де Виллье Жандре
  • Кетце Йохан
  • Конради Дэвид Гидеон
RU2735229C2
ДЕКОРАТИВНЫЕ КОСМЕТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 2009
  • Виала Софи
  • Дерр Зебастиан
  • Хофаккер Штеффен
RU2491053C9
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕРМОПЛАСТИЧНЫХ ПОЛИУРЕТАНОВЫХ ЭЛАСТОМЕРОВ В ПОРОШКООБРАЗНОЙ ФОРМЕ 1992
  • Матюшов Виталий Федорович
  • Малышева Татьяна Леонидовна
RU2031905C1
ФОТООТВЕРЖДАЕМОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНА, СШИТОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ, СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ КЛЕТОЧНОЙ И ТКАНЕВОЙ АДГЕЗИИ 1993
  • Такехиса Мацуда
  • Миноо Дж.Могхаддам
  • Кацукийо Сакураи
RU2139886C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УКЛАДКИ ВОЛОС 2009
  • Виала Софи
  • Дерр Зебастиан
  • Хофаккер Штеффен
RU2508088C9

Иллюстрации к изобретению RU 2 223 793 C1

Реферат патента 2004 года СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВОВЫДЕЛЯЮЩЕГО МАТЕРИАЛА

Способ приготовления лекарствовыделяющего материала осуществляют путем набухания полиуретановой пленки в растворе лекарства. Перед введением лекарства пленку, изготовленную из полиуретана, имеющего пространственно-химически сшитую структуру, выдерживают в полярном растворителе в течение 1-30 ч, сушат в вакууме до постоянного веса, затем подвергают набуханию в растворе лекарства в инертном по отношению к нему растворителе до получения равновесной степени набухания с последующей сушкой и обработкой поверхности в вакууме высокоэнергетическим потоком ионов. Обработку поверхности в вакууме ведут при напряжении в импульсе 20 кэВ, плотности тока в импульсе 15 мА/см2, длительности импульса 5 мкс с частотой повторения импульса от 0,3 до 50 Гц при дозе обработки от 1013 до 1016 ион/см2. Изобретение позволяет получить материал с равномерным выделением лекарства и пролонгированным действием. 1 з.п.ф-лы, 3 ил.

Формула изобретения RU 2 223 793 C1

1. Способ приготовления лекарствовыделяющего материала путем набухания полиуретановой пленки в растворе лекарства, отличающийся тем, что перед введением лекарства пленку, изготовленную из полиуретана, имеющего пространственно-химически сшитую структуру, выдерживают в полярном растворителе в течение 1-30 ч, сушат в вакууме до постоянного веса, затем подвергают набуханию в растворе лекарства в инертном по отношению к нему растворителе до получения равновесной степени набухания, с последующей сушкой и обработкой поверхности в вакууме высокоэнергетическим потоком ионов.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку поверхности в вакууме ведут при напряжении в импульсе 20 кэВ, плотности тока в импульсе 15 мА/см2, длительности импульса 5 мкС, с частотой повторения импульса от 0,3 до 50 Гц, при дозе обработки от 1013 до 1016 ион/см2.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2223793C1

US 5900246 А, 04.05.1999
ВОДНАЯ ДИСПЕРСИЯ СШИТЫХ МИКРОЧАСТИЦ ПОЛИМЕРА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СОСТАВ ДЛЯ ПОКРЫТИЯ 1990
  • Ханс-Дитер Хилле[De]
  • Маттхиас Массоне[De]
RU2104290C1
ФОТООТВЕРЖДАЕМОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНА, СШИТОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ, СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ КЛЕТОЧНОЙ И ТКАНЕВОЙ АДГЕЗИИ 1993
  • Такехиса Мацуда
  • Миноо Дж.Могхаддам
  • Кацукийо Сакураи
RU2139886C1

RU 2 223 793 C1

Авторы

Бегишев В.П.

Гюнцель Рейхард

Майтц Манфред Ричард Франц

Кондюрин А.В.

Кондюрина И.В.

Романова В.А.

Фам Минх Тан

Даты

2004-02-20Публикация

2002-12-10Подача