СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОМИКРОБНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/47 A61K9/36 A61J3/10 A61P31/00 

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно производству лекарственных средств, содержащих нитроксолин (5-нитро-8-гидроксихинолин, торговые названия - 5-НОК, 5-нитрокс нибиол, уритрол и другие) и применяемых для лечения инфекций мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, простатит) [1].

В патенте [2] приведен пример фармацевтического состава для лечения и профилактики бактериальных инфекций. Он содержит 100 мас.ч. 1-метил-6-нитро-4-хинолона, 20 мас.ч. карбоната кальция, 30 мас.ч. крахмала Перечисленные ингредиенты увлажняют достаточным количеством 10%-ного крахмального клейстера и после высушивания и измельчения гранулята опудривают 2 мас.ч. стеарата магния и таблетируют. Однако отсутствие оболочки данной лекарственной формы существенно ограничивает ее срок хранения.

В этом патенте описан другой пример противомикробного средства, которое изготавливают в виде таблетки, покрытой оболочкой. Для этого смесь 250 мас. ч. активного вещества, 80 мас. ч. крахмала и 20 мас.ч. лактозы увлажняют крахмальным клейстером, после гранулирования, сушки и сухого гранулирования добавляют 0,5 мас.ч. cтеарата магния и смесь таблетируют. На полученные ядра таблеток наносят оболочку следующего состава, мас.%: шеллак 50, стеариновая кислота 25, метиловый спирт 25. Применение вышеприведенной оболочки не позволяет получить требуемые для лекарственной формы показателей распадаемости и растворения.

Известно
- противомикробное средство [3] - прототип, выполненное в виде твердой лекарственной формы, которая включает ядро, содержащее действующее вещество и фармацевтически приемлемые целевые добавки, покрытое оболочкой, отличающееся тем, что в качестве действующего вещества ядро содержит нитроксолин, а в качестве целевых добавок - аэросил, крахмал, молочный сахар и скользящие вещества при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: нитроксолин 38-62, аэросил 1-10, крахмал 12-30, молочный сахар 12-30, скользящие вещества 1-4, а оболочка состоит из сахара, основного карбоната магния, аэросила, талька, двуокиси титана, поливинилпирролидона, красителя и глянцующих веществ в следующем соотношении мас.%: сахар 68,0 - 90,5, основной карбонат магния 7,1-28,2, аэросил 0,5-5,0, тальк 0,05-3,0, двуокись титана 0,5-5,0, поливинилпирролидон 0,5-2,6, краситель 0,08-0,5, глянцующие вещества 0,02-0,5, и
- способ его получения, включающий увлажнение смеси действующего вещества целевыми добавками и скользящими веществами, гранулирование, сушку, сухое гранулирование, формование ядра и нанесение на него оболочки слоями, содержащими последовательно сахар, основной карбонат магния, аэросил, тальк, двуокись титана, поливинилпирролидон и смесь сахара, красителя и глянцующих веществ.

Реализация данного способа позволяет получать противомикробное лекарственное средство в форме таблеток, покрытых оболочкой оранжевого цвета, соответствующих требованиям фармакопеи [4], фармакопейной статьи [5], растворяющихся в воде за 15 минут.

Недостатком способа получения антимикробного лекарственного средства является использование способа окраски таблеток окрашенным сиропом. В условиях производства имеют место существенные трудности его реализации, связанные с повышенными требованиями к квалификации персонала и качеству промежуточных продуктов стадий таблетирования, грунтовки, наслаивания, окраски.

Проблемы покрытия таблеток окрашенным сиропом отмечаются в различных патентах и публикациях, например [6].

Процесс окрашивания включает нанесение окрашенного сахарного сиропа на поверхность таблеток с последующей сушкой полученного слоя. Динамика сушки оказывает значительное влияние на распределение молекул красителя в слое. Молекулы красителя перемещаются в слое покрытия вслед за испаряющейся влагой. В результате наблюдается неоднородное распределение красителя и, как следствие, образование некачественного и пятнистого покрытия [7].

Известно, что суспензионный метод окраски таблеток приводит к получению однородного окрашенного слоя. Кроме того, применение указанного способа позволяет закрашивать малейшие дефекты на поверхности таблеток. Это значительно облегчает задачу нанесения однородного (непятнистого) покрытия в сравнении с технологией окраски таблеток сахарным сиропом [8].

В патентной литературе приводятся многочисленные примеры успешного окрашивания таблеток суспензией, содержащей сахарный сироп, связующие, красители, пластификаторы и пигменты, в частности титана двуокись [9], кальция карбонат [10], кальция лактат или глюконат [11].

Задача данного изобретения заключается в разработке способа получения антимикробного лекарственного средства, позволяющего получать однородное, непятнистое окрашенное покрытие таблеток, окраска которого наиболее близко соответствует эталону оранжевого цвета в системе координат "RGB" (253≤R≤255, 100≤G≤112, 0≤В≤27), и в конечном счете, улучшить качество готовой продукции и снизить ее стоимость за счет повышения устойчивости производства.

Поставленная цель достигается тем, что разработан способ получения антимикробного лекарственного средства, включающий увлажнение смеси действующего вещества - нитроксолина с целевыми добавками, в качестве которых используют аэросил, крахмал, молочный сахар и скользящие вещества, гранулирование, сушку, сухое гранулирование, формование ядра и нанесение на него оболочки из двух последовательных слоев: внутреннего - неокрашенного и внешнего - окрашенного с последующим нанесением глянцующих веществ, при этом для внутреннего слоя используют сахар, основной карбонат магния, аэросил, тальк, двуокись титана и поливинилпирролидон, отличающийся тем, что нанесение окрашенного слоя осуществляют смесью сахара, пигментов, красителей и связующих, при этом масса окрашенной оболочки составляет от 0,1 до 1,0 от массы ядра таблетки и ингредиенты окрашенной оболочки берут в следующем соотношении, мас.% (на сухое вещество): сахар 79-97, пигмент 2-16, краситель 0,5-2,5, связующее 0,5-2,5.

При этом предложено использовать в качестве:
- пигмента - титана двуокись, магния карбонат основной, аэросил, тальк и/или их смеси,
- связующего - поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, желатин и/или их смеси,
- красителя - тропеолин, кислотный красный, хинолиновый желтый, индигокармин и/или их смеси, а также иные красители, разрешенные для применения в пищевой и медицинской промышленности,
- глянцующих - смесь веществ, выбранных из группы, включающей воск, парафин, тальк, растительное масло.

Таким образом, новым в предлагаемом способе производства является то, что:
- изменена последовательность ведения технологических операций, предусматривающих взамен окраски таблеток раствором красителей в сахарном сиропе окраску таблеток суспензией, содержащей пигмент (титана двуокись, магния карбонат основной, аэросил, тальк), основу (сахарный сироп) и краситель,
- изменены параметры ведения технологических операций (масса внешнего окрашенного слоя увеличена до 0,1-1,0 от массы ядра таблетки) в сравнении с прототипом (0,08 от массы таблетки) при одновременном снижении на ту же величину массы внутреннего неокрашенного слоя,
- изменен состав окрашенною слоя, взамен окраски сиропом, содержащим 63,7% сахара, 0,6% тропеолина и 0,05% кислотного красною предложен состав суспензии для окраски, мас.%: сахар 79-97, пигмент 2-16, краситель 0,5-2,5, связующее 0,5-2,5.

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать таблетки, распадающиеся в течение 15 минут, соответствующие требованиям фармакопеи с использованием промышленного оборудования.

Уменьшение или увеличение параметров ведения процесса в сторону от заявленных пределов приводит к снижению качества получаемых таблеток или затрудняет их окраску.

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество окрашенного слоя в условиях промышленного производства.

Совместное применение в композиции суспензии для окраски аэросила, магния карбоната основного, титана двуокиси, талька, красителей позволяет получить однородную и равномерную непятнистую окраску таблеток при обычных требованиях к квалификации персонала и качеству таблеток-ядер.

Способ получения новой композиции включает несколько этапов. Предварительно готовят крахмальный клейстер и увлажняют им смесь просеянных порошков нитроксолина, аэросила, крахмала, молочного сахара и скользящих веществ Количество крахмала, вводимого увлажнителем, составляет 5-10% от общей массы крахмала, содержащегося в лекарственной форме. Влажную пасту гранулируют, сушат и измельчают. Измельченный гранулят прессуют и на полученные ядра наслаивают оболочку.

В оболочке выделяют два слоя - внутренний и внешний. Внутренний слой состоит из сахара, основного карбоната магния, аэросила, талька, двуокиси титана и поливинилпирролидона, а внешний, в отличие от прототипа, сахара, магния карбоната основного, аэросила, талька, двуокиси титана, поливинилпирролидона, красителя и глянцующих веществ.

Окрашивание окрашенным сиропом (см. пример 1) при любой толщине оболочки не позволяет закрашивать темные пятна и неровности на поверхности внутреннего неокрашенного слоя. Это обстоятельство предъявляет существенные требования к качеству поверхности таблеток-ядер и внутреннего неокрашенного слоя оболочки. Кроме того, увеличение толщины оболочки сахарного сиропа сопровождается резким изменением координаты цвета до тех пор, пока толщина окрашенного слоя не составит 20 мг/см². В условиях производства это означает то, что каждая поливка таблеток окрашенным сиропом сопровождается резким изменением окраски, что затрудняет получение однородной по цвету готовой продукции.

Исследование динамики окраски суспензией показывает, что изменение цвета имеет менее резкий характер. Наблюдается насыщение цвета при толщине слоя более 7-10 мг/см². Одновременно происходит закрашивание маркеров. Это обстоятельство облегчает процесс окраски и позволяет устранять дефекты внутреннего слоя без искажения цвета.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 4 лет.

Пример 1
Для сравнения качественных характеристик окрашенного слоя готовили:
1. сироп, мас.%: 63,7 сахара, 0,6 тропеолина, 0,05 красителя кислотного красного, воды 35,65 (мас. % сухих веществ: сахар 98,98, тропеолин 0,93, кислотный красный 0,09) (прототип),
2. суспензию, мас.%: сахар 58,2, вода 28,4, желатин 0,7, магния карбонат основной 9,6, аэросил 0,9, титана двуокись 1,8, тропеолин - 0,34, кислотный красный 2С 0,026 (мас. % сухих веществ: сахар 81,32, желатин 0,98, магния карбонат основной 13,41, аэросил 1,26, титана двуокись 2,52, тропеолин 0,48, кислотный красный 0,03) (заявленный способ).

На полоски из ватмана размером 5 х 2 см наносили кистью тонкий слой суспензии или окрашенного сиропа, а затем сушили при комнатной температуре. Операции повторяли 5-7 раз. Окрашенные модельные образцы помещали в сканер Mustec Scan Express 6000P. Сканировали и определяли цвет в координатах RGB программными средствами обработки изображений "Photo-paint 7".

Для оценки укрывистости на полоски ватмана тушью наносили черные точки-маркеры диаметром 0,5 мм, затем проводили окрашивание и сушку. За укрывистость образцов принимали минимальную массу 1 см² окрашенного слоя, при которой наблюдается полное закрашивание маркеров.

Установлено, что окраска суспензией позволяет закрашивать точки-маркеры при толщине слоя 7-10 мг/см². Окрашивание сиропом не позволяет закрашивать маркеры при любой толщине оболочки.

Увеличение толщины оболочки сиропа (см. табл. 1 в конце описания) сопровождается резким изменением координаты цвета до тех пор, пока толщина окрашенного слоя не составит 20 мг/см². В условиях производства это означает то, что нанесение каждого слоя окрашенного сиропа сопровождается резким изменением окраски. Это затрудняет получение стандартного цвета различных серий готовой продукции.

Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что увеличение толщины оболочки сиропа приводит к увеличению однородности окраски образцов, что видно по уменьшению отклонения результатов измерения "G" координаты цвета. Однако достичь однородной окраски (отклонение от "G" координаты не более ± 10) удается только при толщине оболочки более 20 мг/см².

Исследование динамики колористических характеристик оболочки суспензии показывает, что изменение цвета имеет менее резкий характер. Наблюдается насыщение окраски при толщине слоя более 7-10 мг/см², что позволяет закрашивать дефекты и неоднородность окраски без искажения цвета.

Таким образом, данные примера подтверждают, что окрашивание суспензией является более технологичным способом, т.к. при этом достигается, во-первых, закрашивание неровности внутренней оболочки и, во-вторых, уменьшаются проблемы, связанные с резким изменением цвета оболочки в процессе окраски в зависимости от толщины слоя.

Пример 2
Смесь просеянных порошков нитроксолина (40,0 кг), аэросила (2,4 кг) стеарата кальция (0,8 кг), сухого картофельного крахмала (15,5 кг), молочного сахара (17,6 кг) и талька (2,4 кг) увлажняли 26,0 кг 5%-ного крахмального клейстера, перемешивали до равномерного распределения влаги, протирали через перфорированную сетку гранулятора диаметром отверстий 3,5 мм, сушили. Сухие гранулы размалывали и таблетировали пуансонами диаметром 7 мм (глубокая сфера). Перед нанесением внутреннего слоя оболочки готовили неокрашенную суспензию на сахарном сиропе, которая содержит 56,2% сахара, 15,0% магния карбоната основного, 1,08% двуокиси титана, 1,05% аэросила 0,79% поливинилпирролидона и 0,13% талька, воды 27,75%. Ядра таблеток со средней массой 0,1 г помещали в дражиратор и поочередно увлажняли их порциями приготовленной суспензии с последующей сушкой. Операции повторяли до получения массы внутреннего слоя оболочки 0,087 г.

3,0 кг покрытых внутренним слоем оболочки таблеток загружали в дражировочный котел и проводили окрашивание опытными вариантами суспензии (см. табл.2).

После нанесения оболочки таблетки обрабатывали глянцующей смесью из пчелиного воска:талька (1:1).

Критерием оптимальности в опытах служили варианты с равномерной (непятнистой) окраской с координатами цвета в пределах 253≤R≤255, 100≤G≤112, 0≤В≤27, наиболее близко соответствующих эталону оранжевого цвета. В полученном сканированном изображении измеряли координаты цвета (программно).

Представленные в таблице 2 данные свидетельствуют о том, что состав оболочки, мас. %: сахар 79-97, пигмент 2-16, краситель 0,5-2,5, связующее 0,5-2,5 является оптимальным для получения однородно окрашенной оболочки оранжевого цвета (253≤R≤255, 100≤G≤112, 0≤В≤27). Изменение состава оболочки в сторону от заявленных пределов не позволяет получить заданную окраску (см. табл.2 в конце описания, опыты 1 и 4).

Пример 3
20,0 кг таблеток-ядер нитроксолина загружали в дражировочный котел и проводили нанесение внутреннего слоя оболочки так же, как указано в примере 2, за исключением того, что дражирование проводили до массы неокрашенной внутренней оболочки 0,01 г.

Затем проводили окрашивание суспензией, содержащей 70 г желатина, 5,84 кг сахара, 0,96 кг предварительно размолотого дважды на молотковой мельнице магния карбоната основного, 90 г аэросила, 90 г двуокиси титана, 12 г талька, 38 г тропеолина-0 и 2,2 г кислотного красного 2С, 3,0 кг воды, исследуя динамику изменения координат цвета в зависимости от толщины слоя оболочки (см. табл. 3 в конце описания). Из таблицы видно, что заявленное отношение массы окрашенной оболочки к массе ядра таблетки от 0,1 до 0,9 является оптимальным и позволяет получать оболочку заданного цвета.

Пример 4
Таблетки-ядра нитроксолина получали так же, как описано в примере 2. Перед нанесением внутреннего слоя оболочки готовили неокрашенную суспензию на сахарном сиропе. 18,45 кг сахара растворяли при кипячении в 6,8 кг воды, добавляли 3,0 кг магния карбоната основного, 0,278 кг ПВП, 0,75 кг титана двуокиси, 0,264 кг аэросила и 0,012 кг талька.

30 кг таблеток-ядер нитроксолина со средней массой 0,1 г помешали в дражиратор и поочередно увлажняли их порциями приготовленной суспензии и сушили. Операции повторяли до получения таблеток со средней массой 0,187 г.

Для получения окрашенной суспензии 3,075 кг сахара растворяли при кипячении в 1,125 кг воды, добавляли при перемешивании 0,044 кг аэросила, 0,005 кг талька, 0,017 кг титана двуокиси, 0,5 кг магния карбоната основного, 0,046 кг ПВП и раствор 60 г тропеолина, 4,5 г кислотного красного, 67,5 г ПВП, 3,9 кг сахара в 2,25 кг воды.

Наслаивали внешнюю оболочку, увлажняя таблетки окрашенной суспензией. После нанесения оболочки таблетки обрабатывали глянцующей смесью из пчелиного воска и талька (1:1).

Готовые таблетки имеют оранжевый цвет, среднюю массу 0,2 г и удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Список литературы
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 12-е, М.: 1993, с. 347.

2. GB Patent 835474.

3. Патент РФ 2149632 (прототип).

4. Машковский М.Д., Бабаян Э.А., Обоймакова А.Н. (ред.). Государственная фармакопея СССР, XI изд. Вып.2, Москва, с.154 (1990).

5. ФС 42-1882-99. Таблетки нитроксолина, покрытые оболочкой.

6. Mathur М. et al. Characterization Techniques for the Aqueous Film Coating Process, Pharmaceutical Technology, October (1984).

7. US Patent 5411746.

8. US Patent 3663284.

9. US Patent 5411746.

10. US Patent 3420931.

11. US Patent 3798054.

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих нитроксолин и применяемых для лечения инфекций мочеполовых путей. При получении лекарственного средства смесь нитроксолина и целевых добавок увлажняют раствором крахмального клейстера, гранулируют, сушат, формуют ядро и наносят на него оболочку из двух последовательных слоев с последующим нанесением глянцующих веществ. Для нанесения внутреннего неокрашенного слоя используют сахар, основной карбонат магния, аэросил, тальк, двуокись титана и поливинилпирролидон. Нанесение внешнего окрашенного слоя осуществляют смесью сахара, пигментов, красителей и связующих. Масса окрашенной оболочки составляет от 0,1 до 1,0 от массы ядра таблетки. Таблетки нитроксолина получают на промышленном оборудовании. Таблетки однородной оранжевой окраски имеют качественное покрытие без дефектов на поверхности. Распадаемость таблеток менее 15 мин. 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Способ получения противомикробного средства, включающий увлажнение смеси действующего вещества - нитроксолина с целевыми добавками, в качестве которых используют аэросил, крахмал, молочный сахар, скользящие вещества, гранулирование, сушку, сухое гранулирование, формование ядра и нанесение на него оболочки из двух последовательных слоев: внутреннего - неокрашенного и внешнего - окрашенного с последующим нанесением глянцующих веществ, при этом для внутреннего слоя используют сахар, основной карбонат магния, аэросил, тальк, двуокись титана и поливинилпирролидон, отличающийся тем, что нанесение окрашенного слоя осуществляют смесью сахара, пигментов, красителей и связующих, при этом масса окрашенной оболочки составляет от 0,1 до 1,0 от массы ядра таблетки и ингредиенты окрашенной оболочки берут в следующем соотношении, маc.% (на сухое вещество): сахар 79-97, пигмент 2-16, краситель 0,5-2,5, связующее 0,5-2,5.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве пигмента используют двуокись титана, магния карбонат основной, аэросил, тальк и/или их смеси.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве связующего используют поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, желатин и/или их смеси.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве красителя используют тропеолин, кислотный красный, хинолиновый желтый, индигокармин и/или их смеси, а также иные красители, разрешенные для применения в пищевой и медицинской промышленности.5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве глянцующих веществ используют смесь веществ, выбранных из группы, включающей воск, парафин, тальк, растительное масло.