ПРОТИВОМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/47 A61K47/04 A61K47/26 A61K47/36 A61K9/20 A61J3/10 A61P31/00 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения инфекций мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, простатит), а также для профилактики инфекций после операции на почках и мочевых путях.

Одним из основных противомикробных средств из группы 8-оксихинолинов является нитроксолин (5-нитро-8-гидроксихинолин, торговые названия - 5-НОК, 5-нитрокс, нибиол, уритрол и другие) [Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 2, изд. 12-е, М., 1993, с. 347]. Нитроксолин селективно ингибирует синтез бактериальной ДНК и оказывает антибактериальное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии. Он эффективен также в отношении некоторых видов грибков - Candida spp., дерматофиты, плесени, ряд возбудителей глубоких микозов. В отличие от других производных 8-оксихинолина нитроксолин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизмененном виде почками, что обуславливает высокую концентрацию соединения в моче и его эффективность при урогенитальных инфекциях. Поэтому для обеспечения терапевтического действия препарата лекарственная форма нитроксолина должна быстро высвобождать активный ингредиент.

В патенте Великобритании N 835474, 1960 г., приведен пример фармацевтического состава для лечения и профилактики бактериальных инфекций. Он содержит 100 мас. ч. 1-метил-6-нитро-4-хинолона, 20 мас. ч. карбоната кальция, 30 мас. ч. крахмала. Перечисленные ингредиенты увлажняют достаточным количеством 10%-ного крахмального клейстера и после высушивания и измельчения гранулят опудривают 2 мас. ч. стеарата магния и таблетируют. Однако отсутствие оболочки у данной лекарственной формы существенно ограничивает ее срок хранения.

В этом патенте описан другой пример противомикробного средства, которое изготавливают в виде таблетки, покрытой оболочкой. Для этого смесь 250 мас. ч. активного вещества, 80 мас. ч. крахмала и 20 мас. ч. лактозы увлажняют крахмальным клейстером, после гранулирования, сушки и сухого гранулирования добавляют 0,5 мас. ч. стеарата магния и смесь таблетируют. На полученные ядра таблеток наносят оболочку следующего состава, мас.%
Шеллак - 50
Стеариновая кислота - 25
Цетиловый спирт - 25
Активным веществом в этом примере является структурный аналог нитроксолина - 1,2,3-триметил-6-нитро-4-хинолон. Однако использование в новом средстве на основе нитроксолина указанного состава ядра не обеспечивает ни достаточной прочности последнего, ни текучих свойств гранулята. Кроме того, применение вышеприведенной оболочки не позволяет получить требуемых для лекарственной формы показателей распадаемости и растворения.

Задача данного изобретения заключается в разработке фармацевтического состава противомикробного действия, который соответствует фармакопейным требованиям, стабилен при хранении и быстро высвобождает действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.

Поставленная цель достигается тем, что предлагаемое противомикробное средство включает ядро, содержащее в качестве активного начала нитроксолин и в качестве целевых добавок - аэросил, крахмал, молочный сахар и скользящие вещества, и оболочку, которая состоит из сахара, магния карбоната основного, аэросила, талька, поливинилпирролидона, красителя и глянцующих веществ.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, мас.%:
Нитроксолин - 40,9-59,1
Аэросил - 1,0 -10,0
Крахмал - 24,0-35,0
Молочный сахар - 13,5 - 24,0
Скользящие вещества - 1,0-4,0.

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество ядра композиции.

Совместное применение в композиции аэросила, крахмала и молочного сахара в указанных пропорциях обеспечивает быстрое высвобождение действующего вещества из ядра таблетки. Распадаемость ядра составляет 7-8 мин, и при его растворении через 45 мин в среду растворения переходит 92-94% нитроксолина. Использование в качестве скользящих веществ смеси талька и соли стеариновой кислоты в массовом соотношении 1: 0,25-0,67 позволяет добиться текучести гранулята, обеспечивающей нормальное проведение процесса таблетирования. Изменение указанного соотношения значительно ухудшает текучие свойства гранулята.

Новый фармацевтический состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки. Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает ее внешний вид и органолептические свойства. Оптимальное соотношение ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:
Сахар - 68,0 - 90,5
Магния карбонат основной - 7,1 - 28,2
Аэросил - 0,5-5,0
Тальк - 0,05-3,0
Титана двуокись - 0,5-5,0
Поливинилпирролидон - 0,5 - 2,6
Краситель - 0,08-0,5
Глянцующие вещества - 0,02 -0,5
В качестве основы оболочки наиболее приемлемым оказался сахар, в качестве наполнителей - смесь основного карбоната магния, аэросила, талька и двуокиси титана и в качестве связующего - поливинилпирролидон. Совместное использование этих ингредиентов в приведенных соотношениях позволяет получить оболочку, которая имеет необходимую прочность для последующей фасовки и одновременно обеспечивает стабильность средства в ходе хранения. Помимо этого, применение указанной оболочки наряду с ядром заявленного состава приводит к быстрому высвобождению активного соединения из лекарственной формы. Так, в среду растворения через 15 мин переходит 61,5% нитроксолина, и через 30 мин - 86,8%. Это обеспечивает быстрое всасывание действующего вещества в желудочно-кишечном тракте, сводя к минимуму возможность побочных эффектов. Введение в состав оболочки красителя значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного приятного цвета. Глянцующие вещества усиливают этот эффект, образуя глянец на поверхности оболочки. Нижний предел содержания глянцующих веществ, как и красителя, определяется наличием или отсутствием соответствующего эффекта, а верхний - экономической целесообразностью. В качестве красителя может быть применена смесь кислотного красного и тропеолина О в массовом соотношении 1:60-180.

Способ получения новой композиции включает несколько этапов. Предварительно готовят крахмальный клейстер и увлажняют им смесь просеянных порошков нитроксолина, аэросила, крахмала, молочного сахара и скользящих веществ. Количество крахмала, вводимого с увлажнителем, составляет 5-10% от общей массы крахмала, содержащегося в лекарственной форме. Изменение этого соотношения ухудшает смачивание смеси порошков гранулирующей жидкостью, что увеличивает время перемешивания, необходимое для равномерного распределения влаги. Влажную пасту гранулируют, сушат и измельчают. Измельченный гранулят прессуют и на полученные ядра наслаивают оболочку. В оболочке выделяют два слоя - внутренний и внешний. Внутренний слой состоит из сахара, основного карбоната магния, аэросила, талька, двуокиси титана и поливинилпирролидона, а внешний - из сахара, красителя и глянцующих веществ. Это позволяет уменьшить количество используемого красителя и улучшить вкусовые качества состава при сохранении прочности и защитных свойств оболочки. В качестве глянцующих веществ используется воск или его смесь с вазелиновым маслом, при массовом соотношении масла вазелинового и воска 1:4-6.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 4 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смесь просеянных порошков нитроксолина (40,0 г), аэросила (2,4 г), стеарата кальция (0,8 г), сухого картофельного крахмала (15,5 г), молочного сахара (17,6 г) и талька (2,4 г) увлажняют 26,0 г 5%-ного крахмального клейстера, перемешивают до равномерного распределения влаги, протирают через перфорированную сетку гранулятора с диаметром отверстий 3,5 мм, сушат. Сухие гранулы размалывают и таблетируют. Перед нанесением внутреннего слоя оболочки готовят неокрашенную суспензию на сахарном сиропе, которая содержит 56,2% сахара, 15,0% магния карбоната основного, 1,08% двуокиси титана, 1,05% аэросила, 0,79% поливинилпирролидона и 0,13% талька. Ядра таблеток со средней массой 0,1 г помещают в дражиратор и поочередно увлажняют их порциями приготовленной суспензии и сушат. Операции повторяют до получения таблеток со средней массой 0,187 г. Аналогично наслаивают внешнюю оболочку, увлажняя таблетки окрашенным сахарным сиропом. Сироп содержит 63,7% сахара, 0,6% тропеолина О и 0,05% красителя кислотного красного 2C. Общий расход сиропа - 17,6 г. После нанесения оболочки таблетки обрабатывают глянцующей смесью из вазелинового масла и пчелиного воска (1:4). Готовые таблетки (145,6 г) имеют оранжевый цвет, среднюю массу 0,2 г и удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Примеры 2 - 4 выполняют аналогично. Содержание ингредиентов и показатели качества представлены в таблице. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Изобретение может быть использовано для лечения инфекций мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, простатит) и для профилактики инфекций после операции на почках и мочевых путях. Противомикробное средство выполнено в виде твердой лекарственной формы. Форма включает ядро и оболочку. Ядро содержит нитроксолин в качестве действующего вещества, целевые добавки - аэросил, крахмал, молочный сахар и скользящие вещества. Состав ядра, мас.%: нитроксолин - 38 - 62; аэросил - 1 - 10; крахмал - 12 - 30; молочный сахар - 12 - 30; скользящие вещества - 1 - 4. Оболочка состоит из сахара, основного карбоната магния, аэросила, талька, двуокиси титана, поливинилпирролидона, красителя и глянцующих веществ. Способ получения средства включает увлажнение смеси действующего вещества с целевыми добавками и скользящими веществами, гранулирование, сушку, сухое гранулирование, формование ядра и нанесение на него оболочки слоями. Слои оболочки содержат последовательно сахар, основной карбонат магния, аэросил, тальк, двуокись титана, поливинилпирролидон и смесь сахара, красителя и глянцующих веществ. Препарат стабилен при хранении и быстро высвобождает действующее вещество в желудочно-кишечном тракте. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Противомикробное средство, выполненное в виде твердой лекарственной формы, которая включает ядро, содержащее действующее вещество и фармацевтически приемлемые целевые добавки, покрытое оболочкой, отличающееся тем, что в качестве действующего вещества ядро содержит Нитроксолин, а в качестве целевых добавок - аэросил, крахмал, молочный сахар и скользящие вещества при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Нитроксолин - 38 - 62
Аэросил - 1 - 10
Крахмал - 12 - 30
Молочный сахар - 12 - 30
Скользящие вещества - 1 - 4
а оболочка состоит из сахара, основного карбоната магния, аэросила, талька, двуокиси титана, поливинилпирролидона, красителя и глянцующих веществ. 2. Противомикробное средство по п.1, отличающееся тем, что оболочка содержит ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:
Сахар - 68,0 - 90,5
Основной карбонат магния - 7,1 - 28,2
Аэросил - 0,5 - 5,0
Тальк - 0,05 - 3,0
Двуокись титана - 0,5 - 5,0
Поливинилпирролидон - 0,5 - 2,6
Краситель - 0,08 - 0,5
Глянцующие вещества - 0,02 - 0,5
3. Противомикробное средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что содержит в оболочке в качестве красителя смесь красителя кислотного красного и тропеолина 0 в массовом соотношении 1:60-180, а в качестве глянцующих веществ - воск и необязательно масло вазелиновое при массовом соотношении масла вазелинового и воска 1:4-6. 4. Противомикробное средство по пп.1 - 3, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблетки. 5. Противомикробное средство по пп.1 - 4, отличающееся тем, что в качестве скользящих веществ оно содержит тальк и стеариновокислый кальций или магний в массовом соотношении 1:0,25-0,67. 6. Способ получения противомикробного средства по пп.1 - 5, включающий увлажнение смеси действующего вещества с целевыми добавками и скользящими веществами, гранулирование, сушку, сухое гранулирование, формование ядра и нанесение на него оболочки слоями, содержащими последовательно сахар, основной карбонат магния, аэросил, тальк, двуокись титана, поливинилпирролидон и смесь сахара, красителя и глянцующих веществ. 7. Способ по п.6, в котором 90 - 95% от массы содержащегося в лекарственной форме крахмала вводят в смеси с другими ингредиентами, а 5 - 15% - в составе увлажняющей жидкости.