ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2000 года по МПК A61K9/20 A61K31/275 A61P9/04 A61P9/06 A61P9/12 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения острой и хронической коронарной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии, суправентрикулярной тахикардии и экстрасистолии, артериальной гипертензии и гипертонического криза.

Одним из важнейших сердечно-сосудистых средств является верапамил (гидрохлорид 5-[(3,4-диметоксифенэтил)метиламино]-2-(3,4- диметоксифенил)-2-изопропилвалеронитрила, торговые названия - изоптин, фаликард, финоптин и другие) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 13-е, Харьков, 1997, с. 407]. В механизме действия верапамила наряду с антагонизмом по отношению к ионам кальция играет роль также повышение содержания в клетках ионов калия. Соединение вызывает расширение коронарных сосудов сердца, увеличивает коронарный кровоток, понижает потребность сердца в кислороде, оказывает антиаритмическое действие. Кроме того, за счет снижения канальцевой реабсорбции проявляет некоторое натрийуретическое и диуретическое действие. Верапамил эффективен при мигрени и изучается возможность его применения для лечения заболеваний ЦНС.

Среди многообразия различных фармацевтических композиций на основе верапамила удобство и простота применения однозначно выделяют твердые лекарственные формы, и исследования и разработка составов в этом ряду продолжаются до настоящего времени.

В заявке PCT N 93/01803, кл. A 61 K 9/16, 9/26, опубл. 1993 г, описана композиция, содержащая верапамил и вспомогательные вещества -и выполненная в форме таблетки, мас.%:
Верапамил - 33,8
Декстроза - 44,5
Ксантановая смола - 9,6
Смола плодов рожкового дерева - 9,6
Гидрогенированное растительное масло - 2,0
Стеарат магния - 0,5
Однако отсутствие у композиции оболочки значительно ограничивает ее срок годности.

В патенте США N 4792452, кл. 424/475, опубл. 1988 г, описана композиция с пролонгированным высвобождением действующего вещества следующего состава, мас.%:
Верапамил - 50,5
Альгинат натрия - 28,5
Оксипропилметилцеллюлоза (Methocel E4M - 9,5
Микрокристаллическая целлюлоза - 7,0
Лактоза - 1,7
Оксипропилметилцеллюлоза (Methocel E5) - 1,9
Стеарат магния - 0,9
Таблетка может иметь оболочку, составляющую 2-15% от массы ядра, однако ее конкретный состав не приводится.

Рассматривая эту композицию, следует отметить, что для верапамила, как и других липофильных блокаторов кальциевых каналов характерна высокая степень метаболизма при первичном прохождении через печень, т.е. до попадания к месту воздействия (органу-мишени). При этом отмечено, что в случае составов с длительным высвобождением верапамила имеет место более интенсивный метаболизм и меньшая биодоступность, чем для препаратов с обычным (быстрым) высвобождением. Это вызывает необходимость увеличения суточной дозы активного ингредиента. Последнее, в свою очередь, увеличивает возможность нежелательных побочных явлений.

Добавка к активному компоненту жирной кислоты (C₁₂-C₂₄) уменьшает интенсивность первичного метаболизма [патент РФ N 2121344, кл. A 61 K 9/48, 47/12, заявлен 1991 г]. Так как полученная смесь является текучей, то для ее отверждения в состав вводится флюидизатор и/или загуститель, например аэросил, совмещающий эти две функции, и тиксотропные или термопластические вещества, например, ди- или триглицериды. Другой вариант получения твердой фазы заключается в добавлении к смеси основных ингредиентов оксипропилцеллюлозы или камедей и последующего гранулирования. Гранулы покрывают оболочкой из этилцеллюлозы и диспергируют в жидкой фазе, которую заключают во внешнюю оболочку, покрытую фталатом оксипропилметилцеллюлозы.

Для данной композиции предпочтительно применение активного ингредиента в виде основания. Однако основание верапамила неустойчиво, а верапамил, являющийся гидрохлоридом, не образует однородной смеси с указанными кислотами, что снижает эффективность лекарственной формы и вызывает значительные технологические трудности. Использование оболочки из этилцеллюлозы или фталата оксипропилметилцеллюлозы для нового состава неприемлемо, так как не дает требуемых ГФ XI показателей распадаемости.

Наиболее близкой по совокупности существенных признаков к настоящему изобретению нам представляется композиция, указанная в патенте США N 5132295, кл. 514/54, опубл. 1992 г, которая выбрана в качестве прототипа. Фармацевтический состав содержит верапамил и вспомогательные вещества, мас. %:
Верапамил - 37,3
Вспомогательные вещества - 63,7
в т.ч. альгинат натрия - 34,2
остальные ингредиенты - 28,5
Для получения ядра таблетки помимо соли альгиновой кислоты применяются следующие вещества в соотношении, мас.%:
Микрокристаллическая целлюлоза - 40-55
Повидон - 25-35
Стеарат магния - 0,2-2
Вода - 15-25
Микрокристаллическая целлюлоза может быть заменена сахаридом или крахмалом. В качестве связующего может применяться крахмальный клейстер. Таблетка имеет оболочку, которая составляет 3% от веса ядра и содержит, мас.%:
Оксипропилметилцеллюлозу - 22,3
Тальк - 38,2
Диоксид титана - 28,2
ПЭГ-400 - 5,9
ПЭГ-8000 - 3,6
Воск - 1,4
Краситель - 0,5
К недостаткам данной композиции следует отнести присутствие очень большого числа составляющих в пленкообразующем составе и относительно высокое содержание в нем твердой фазы (66,4%), что не позволяет уменьшить массу защитной оболочки. Кроме того, наличие в составе соли альгиновой кислоты существенно увеличивает время высвобождения активного вещества, что отрицательно сказывается на биодоступности препарата.

Таким образом, современный уровень техники предполагает применение в медицинской практике препаратов верапамила, выполненных в виде твердой лекарственной формы, с различным типом высвобождения активного вещества [Машковский М. Д. , т. 1, с. 408]. Однако составы с пролонгированным высвобождением, как было уже отмечено, наряду с положительными моментами, имеют ряд существенных недостатков, обусловленных их более низкой биодоступностью. В связи с этим по-прежнему актуальной является проблема создания сердечно-сосудистого препарата на базе верапамила с быстрым высвобождением активного начала (более 75% в течение 45 мин), который, безусловно, необходим для пополнения реестра лекарственных средств.

Задача данного изобретения заключается в разработке композиции с сердечно-сосудистым действием на основе верапамила, которая соответствует фармакопейным требованиям, стабильна при хранении, быстро высвобождает действующее вещество, удобна в применении и может быть получена простым и технологичным способом.

Поставленная цель достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция включает ядро, содержащее в качестве активного начала верапамил и в качестве целевых добавок - крахмал, молочный сахар, тальк и стеарат кальция, и имеет оболочку, которая содержит производное метилцеллюлозы, твин 80, двуокись титана, краситель и, необязательно, глянцующие вещества.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, мас.%:
Верапамил - 40,9 - 59,1
Крахмал - 24 - 35
Молочный сахар - 13,5 - 24
Тальк - 0,1 - 3
Кальций стеариновокислый - 0,1 - 1.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции.

Совместное применение в композиции молочного сахара и крахмала в указанных пропорциях обеспечивает требуемые ГФ XI показатели распадаемости и высвобождения верапамила как для ядра таблетки, так и конечной лекарственной формы. Повышение содержания крахмала свыше 24% позволяет добиться прочности ядра, достаточной для последующего нанесения оболочки (4 кг, прочность на истирание - 98%). Кроме того, введение в композицию крахмала, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание используемых любрикантов - талька и стеарата кальция до величин, не превышающих разрешенные Фармакопеей ГФ XI (3% и 1% соответственно), при сохранении текучих свойств гранулята.

Новая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки. Наличие оболочки придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, снижает анестетическое действие верапамила на слизистую оболочку. Оболочка содержит, мас.%:
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 50-70
Твин 80 - 10-30
Двуокись титана - 5-20
Краситель - 0,1-2
Глянцующие вещества - 0-15.

В качестве основы оболочки наиболее приемлемыми оказались производные метилцеллюлозы (водорастворимая метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза), и в качестве наполнителей - твин 80 и двуокись титана. Использование этих ингредиентов в заявленных соотношениях позволяет получить оболочку минимальную по весу (1-2% от массы ядра), и одновременно имеющую необходимую прочность и обеспечивающую защиту ядра от внешней среды. Помимо этого, они дают возможность использовать в качестве носителя пленкообразующего состава водный ацетон вместо обычно используемой смеси органических растворителей. Введение в состав оболочки красителя значительно улучшает ее внешний вид, за счет придания однородного приятного цвета. Глянцующие вещества усиливают этот эффект, образуя глянец на поверхности оболочки. Нижний предел содержания красителя определяется наличием или отсутствием красящего эффекта, а верхний, как и для глянцующих веществ, - экономической целесообразностью. В качестве красителя может быть использован тропеолин O, и в качестве глянцующих веществ - масло вазелиновое и воск в соотношении 1 : 3-7.

Способ получения новой композиции включает несколько этапов. Предварительно готовят крахмальный клейстер и увлажняют им смесь просеянных порошков верапамила, молочного сахара, и крахмала. Пастух гранулируют, сушат и измельчают. Гранулят опудривают остатком крахмала, тальком и стеаратом кальция, смесь прессуют и на полученные ядра наносят заранее приготовленный пленкообразующий состав. При необходимости таблетки обрабатывают глянцующими веществами.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 3 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Смесь просеянных порошков верапамила (124,0 г), сухого картофельного крахмала (69,5 г) и молочного сахара (46,5 г) увлажняют 73,3 г 5% крахмального клейстера, перемешивают до равномерного распределения влаги, протирают через перфорированную сетку гранулятора с диаметром отверстий 3,0 мм, сушат. Сухие гранулы размалывают, опудривают смесью из 2,44 г талька, 1,22 г стеарата кальция и 0,61 г картофельного крахмала и таблетируют. На полученные ядра со средней массой 0,160 г напыляют пленкообразующий состав, содержащий 2,4% водорастворимой метилцеллюлозы, 1% твина 80, 0,6% двуокиси титана и 0,05% тропеолина O в водном ацетоне, затем обрабатывают смесью из вазелинового масла и пчелиного воска (1:4). Таблетки (240,1 г) имеют желтый цвет, среднюю массу 0,1617 г и удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Примеры 2 - 5 получают аналогично. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты представлены в таблице.

Изобретение может быть использовано для лечения острой и хронической коронарной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии, суправентрикулярной тахикардии и экстрасистолии, артериальной гипертензии и гипертонического криза. Композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, например таблетки. Ядро формы содержит, мас.%: верепамил - 40,9-59,1, крахмал - 24-35, молочный сахар - 13,5-24, тальк - 0,1-3, кальций стеариновокислый - 0,1-1. Оболочка состоит из производного метилцеллюлозы, твина 80, двуокиси титана, красителя и, необязательно, глянцующих веществ. Композиция стабильна при хранении, быстро высвобождает верапамил и может быть получена простым и технологичным способом. 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая сердечно-сосудистым действием, включающая ядро, содержащее верапамил и фармацевтически приемлемые целевые добавки, и оболочку, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит крахмал, молочный сахар, тальк и стеариновокислый кальций при следующем соотношении ингредиентов в ядре, мас.%:
Верапамил - 40,9 - 59,1
Крахмал - 24 - 35
Молочный сахар - 13,5 - 24,0
Тальк - 0,1 - 3,0
Кальций стеариновокислый - 0,1 - 1,0
и оболочка состоит из производного метилцеллюлозы, твина 80, двуокиси титана, красителя и, необязательно, глянцующих веществ. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что оболочка содержит ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:
Метилцеллюлоза или оксипропилметилцеллюлоза - 50 - 70
Твин - 10 - 30
Двуокись титана - 5 - 20
Краситель - 0,1 - 2,0
Глянцующие вещества - 0 - 15
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит в оболочке в качестве красителя тропеолин О и в качестве глянцующих веществ масло вазелиновое и воск в массовом соотношении 1 : 3 - 7. 4. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.