СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ОБСТРУКТИВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЛЕГКИХ Российский патент 2004 года по МПК A61K35/74 A61P11/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для коррекции нарушений микробной экологии в бронхиальном дереве и кишечнике у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом.

Известен способ бактериотерапии дисбактериоза кишечника при бронхиальной астме, включающий применение классических монокомпонентных пробиотиков "Колибактерин" и "Бифидумбактерин"(1).

Недостатками данного способа являются: ограниченный спектр антагонистического действия применяемых пробиотиков, низкая активность их штаммов-продуцентов (используются в лиофильно-высушенной форме), длительность курса бактериотерапии (6-8 недель), отсутствие влияния на микрофлору бронхов, неизвестность эффективности в отношении хронического обструктивного бронхита.

Известен способ лечения бронхиальной астмы в сочетании с дисбактериозом кишечника пробиотиками, включающий применение десенсибилизирующей терапии и санацию патогенной микрофлоры кишечника с последующим восстановлением нормальной микрофлоры пробиотиками, а также проведение курса витаминотерапии, использование ферментных препаратов и иммунодуляторов (2).

Недостатком данного способа является длительность курса предлагаемого лечения (9 месяцев), что неприемлемо для условий стационара и практически невыполнимо в амбулаторных условиях, отсутствие влияния на микрофлору бронхов, неизвестность эффективности в отношении хронического обструктивного бронхита.

За прототип принят способ опосредованного лечения больных бронхиальной астмой, включающий коррекцию дисбактериоза кишечника на фоне ингаляционного введения бронхолитиков при исключении из терапевтического курса гормональных препаратов (3). Этот способ предусматривает ректальное введение в область ректосигмоидального угла смеси кишечной палочки и бифидобактерий, выращенных на питательной среде в фазе экспоненциального роста. Перед этим проводится 8-10-кратное очищение кишечника клизмами.

Недостатком данного способа является использование самостоятельно приготовленных бактерийных препаратов, не относящихся ни к лекарственным средствам, ни к биологически активным добавкам к пище. Это неприемлемо для широкой врачебной практики, так как, согласно законодательству РФ, использование для лечения людей таких "самодельных" лекарств запрещено. Кроме того, невозможность широкого применения заявленного способа лечения обусловлена технической сложностью его выполнения (введения зонда в прямую кишку), неудобством и тяжестью этой процедуры, а также многократных очистительных клизм для отдельных категорий больных (особенно с тяжелой бронхиальной астмой). Учитывая длительность предлагаемой процедуры, ограниченное количество медицинского персонала, а также тот факт, что на пульмонологическое отделение медицинского стационара предусмотрена только 1-2 процедурных, за сутки можно лечить таким способом не более 5-7 больных бронхиальной астмой. Другими недостатками являются отсутствие влияния на микрофлору бронхов, неизвестность эффективности в отношении хронического обструктивного бронхита.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения больных хроническими обструктивными болезнями легких (бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит) путем коррекции нарушений микробной экологии в кишечнике при одновременном подавлении жизнедеятельности пневмотропных бактерий в бронхиальном дереве пробиотиками.

Поставленная цель достигается тем, что специально разработанный двухэтапный режим применения и дозы пробиотиков (сначала "Биоспорин" по 2 дозы 2 раза в день в течение 10 дней, затем "Жидкий концентрат бифидобактерий" по 500 доз 1 раз в день в сочетании с "Колибактерином" по 1 дозе 2 раза в день в течение 10 дней) позволяют на фоне базисной терапии нормализовать состояние микробной экологии в кишечнике и бронхолегочном аппарате, улучшить общее состояние больных и повысить качество их жизни.

Предлагаемый способ реализуется следующим образом. У больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом проводят бактериологическое исследование фекалий и мокроты (при необходимости индуцированной). У выделенных аллохтонных бактерий определяют чувствительность к бактериоцинам штаммов-продуцентов пробиотика "Биоспорин" методом перпендикулярных штрихов по Н.С.Егорову (4). В случае наличия чувствительных к бактериоцинам кишечных и пневмотропных бактерий на первом этапе в течение 10 дней ежедневно принимают per os no 2 дозы пробиотика "Биоспорин": утром за 1 час до завтрака и вечером через 3 часа после ужина ("на ночь"). Это обеспечивает селективную деконтаминацию кишечника в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий, а также гематогенную транслокацию штаммов-продуцентов "Биоспорина" в очаги воспаления в бронхиальном дереве для подавления развития пневмотропной микрофлоры. Второй этап бактериотерапии включает комбинированное использование в течение 10 дней per os биологически активной добавки "Жидкий концентрат бифидобактерий" и пробиотика "Колибактерин" по 500 и 1 дозе соответственно за 1 час до завтрака и через 3 часа после ужина. Это обеспечивает закрепление эффекта селективной деконтаминации кишечника, а также колонизацию толстого кишечника штаммами-продуцентами введенных на втором этапе пробиотиков.

Преимуществом предлагаемого способа лечения по сравнению с аналогами и прототипом являются: использование фармакопейных лекарственных средств и зарегистрированной биологически активной добавки; простота и доступность для массового применения в стационарных и амбулаторных условиях (препараты вводят per os); кратковременность лечебного курса (всего 20 дней); обеспечение подавления жизнедеятельности пневматропной микрофлоры без назначения антибиотиков; положительное влияние на показатели качества жизни больных; наличие клинической и микроэкологической эффективности при хроническом обструктивном бронхите.

Показано, что изменение перечня подобранных (путем замены "Биоспорина" на "Споробактерин", а "Жидкого концентрата бифидобактерий" на "Бифидумбактерин сухой" или "Бифиформ"), последовательности введения этих бактерийных препаратов в разработанной двухэтапной схеме, а также их дозировке не обеспечивает заявленного положительного эффекта лечения бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита.

ПРИМЕР 1. Больной "Ф" (39 лет) болен в течение 5 лет хроническим обструктивным бронхитом (тяжелая форма, ДН III) с обострениями 4-5 раз в год в холодное время. Сопутствующие заболевания: эмфизема, хроническое легочное сердце, хронический энтероколит. Неоднократно проводимое лечение (сначала в стационаре до двух недель, затем амбулаторное до двух недель) с применением антибиотиков, бронхолитиков, бета-2-антагонистов или М-холинолитиков не приводило к значительному улучшению состояния и стойкому эффекту ремиссии. В феврале 2000 г. больной в очередной раз госпитализирован с обострением основного заболевания. Мокрота слизисто-гнойная, вязкая, серо-желтого цвета, с серозными включениями и гнойными тяжами, содержанием лейкоцитов 20-40 в 1 поле зрения микроскопа (при увеличении 900). Бактериологически из мокроты выделены (в 1 мл): пневмококк 5•10⁸, Haemophilus influenzae 7•10⁸, Streptococcus viridans 2•10⁸. При бактериологическом исследовании фекалий выявлен дисбактериоз кишечника IV степени, смешанной этиологии, обусловленный ассоциацией стафилококков, лактозонегативных эшерихий, энтеробактер, отсутствием бифидобактерий и энтерококков. На фоне базисной терапии в стацинаре по поводу обострения хронического обструктивного бронхита реализован предлагаемый способ бактериотерапии (антибиотики не назначались). С третьего для от начала приема "Биоспорина" штаммы-продуценты этого пробиотика выделялись из мокроты в концентрации от 10³ до 10⁴ в 1 мл. Нормализация стула и исчезновение симптомов диспепсии отмечены на пятые сутки. Больной выписан через 10 суток в удовлетворительном состоянии для продолжения лечения в амбулаторных условиях.

При выписке из мокроты высевался только пневмококк в количестве 10⁴ в 1 мл, содержание лейкоцитов уменьшилось до 3-5 в поле зрения микроскопа (при увеличении 900), слизисто-гнойный характер мокроты сменился на слизистый. В течение весенних месяцев новых обострений основного заболевания (в отличие от предыдущих лет) не было, через месяц после завершения курса бактериотерапии бактериологические показатели в фекалиях соответствовали таковым у здоровых лиц.

Всего из 26 больных хроническим обструктивным бронхитом усиление положительного эффекта базисной терапии применением предлагаемого способа достигнуто у 22 пациентов (84,6%). У четырех больных результаты лечения соответствовали отмеченным при ранее проведенных госпитализациях (предлагаемый способ не дал ни улучшения, ни ухудшения состояния пациентов).

ПРИМЕР 2. Больной "Е" (21 год) болен бронхиальной астмой (смешанная, гормональнозависимая, средней степени тяжести, ДН I-II) в течение 4 лет. Сопутствующие заболевания: хронический бронхит, хронический гастродуоденит, аллергия на бытовые аллергены (пух птицы, компоненты стирального порошка), жалоб на дисфункцию органов пищеварения не предъявлял. Ежегодно по 2 раза в зимне-весеннее время находился на стационарном лечении продолжительностью 1-1,5 месяца. Базисная терапия включала ингаляторные кортикостероиды, бета-2-антагонисты, стабилизаторы мембран тучных клеток (интал). В марте 2001 г. госпитализирован по поводу очередного обострения основного заболевания. Мокрота при исследовании скудная, слизисто-гнойная, вязкая, серо-белого цвета, содержание лейкоцитов 8-10 в поле зрения микроскопа (при увеличении 900). При бактериологическом исследовании мокроты выделены (в 1 мл): эпидермальный стафилококк 9•10⁵, пневмококк 2•10⁶, Pseudomonas putida 1•10⁶, мл): пневмококк 5•10⁸, Haemophilus influenzae 7•10⁸, Streptococcus viridans 2•10⁸. При бактериологическом исследовании фекалий выявлен дисбактериоз кишечника IV степени, смешанной этиологии, обусловленный ассоциацией стафилококков и лактозонегативных эшерихий, отсутствием бифидобактерий, энтерококков. На фоне базисной терапии в стацинаре по поводу обострения бронхиальной астмы и хронического бронхита реализован предлагаемый способ бактериотерапии (антибиотики не назначались). С третьего для от начала приема "Биоспорина" штаммы-продуценты этого пробиотика выделялись из мокроты в концентрации 10⁴ в 1 мл. Больной выписан через 8 суток в удовлетворительном состоянии для продолжения лечения в амбулаторных условиях.

При выписке из мокроты высевался только эпидермальный стафилококк в количестве 10³ в 1 мл, содержание лейкоцитов уменьшилось до 1-2 в поле зрения микроскопа (при увеличении 900), слизисто-гнойный характер мокроты сменился на слизистый. В течение весенних и осенних месяцев новых обострений основного заболевания (в отличие от предыдущих лет) не было. Больной после выписки отмечал существенное снижение частоты и выраженности нелегочных проявлений аллергии на бытовые аллергены. Через месяц после завершения курса бактериотерапии бактериологические показатели в фекалиях соответствовали таковым у здоровых лиц.

ПРИМЕР 3. Обобщенные результаты лечения 80 больных бронхиальной астмой с использованием предлагаемого способа.

Динамика изменения состава кишечной микрофлоры при использовании предлагаемого способа лечения пробиотиками на фоне базисной терапии (предусмотренной формулярной системой) и в контрольной группе (без пробиотиков) приведены в таблицах 1 и 2.

Как видно из таблицы 1, в группе больных, принимавших пробиотики на фоне базисной терапии, достоверно снизилось в 1000 раз содержание в кишечнике условно-патогенных микробов за счет стафилококков, стрептококков, условно-патогенных эшерихий и других условно-патогенных бактерий. В тоже время отмечено достоверное возрастание содержания бифидобактерий (в 10 раз) и эшерихий с нормальной ферментативной активностью (в 5-7 раз).

Эффект элиминации аэробных условно-патогенных микроорганизмов у больных, лечившихся пробиотиками, был достаточно стойким, так как у большинства наблюдавшихся сохранялся в течение 1-1,5 месяцев.

В контрольной группе, где пробиотики не использовали, общее содержание условно-патогенных кишечных микробов также снизилось, однако только в 10 раз (за счет стрептококков, условно-патогенных эшерихий, других условно-патогенных бактерий). Отмечена тенденция к повышению содержания бифидобактерий, хотя эти данные не были статистически достоверными.

Согласно данным, представленным в таблице 2, при использовании пробиотиков число лиц, у которых из кишечника выделялись бифидобактерии, возросло с 32,7 до 98,5% (в 3 раза). Этот эффект в сочетании с элиминацией аллохтонной кишечной микрофлоры способствовал восстановлению популяций энтерококков и лактобактерий, чего не выявлено в контрольной группе. Например, через 1-1,5 месяца частота встречаемости энтерококков возросла с 43,5 до 86,2% (в 2 раза), а лактобактерий с 76,1 до 95,4% (в 1,3 раза).

При использовании предлагаемого способа лечения на фоне базисной терапии бронхиальной астмы в структуре состояния микробной экологии в кишечнике (фиг. 1) преобладали состояния нормоценоза (без дисбактериоза) и дисбактериоза I степени (суммарная доля 87,7%).

В контрольной группе этот показатель составил 7,5%, что было достоверно ниже (р<0,01). Суммарная доля дисбактериозов III-IV степени у больных, принимавших пробиотики, составила 4,6%, в то время как в контроле 67,5% (отличия достоверны при р<0,01).

Это вполне согласовывалось с результатами опроса жалоб больных, лечившихся с применением предлагаемого способа и в контрольной группе (таблица 3). Применение пробиотиков на фоне базисной терапии позволило достоверно снизить частоту встречаемости жалоб на метеоризм в 9,5 раз, боли в кишечнике в 6,9 раза, жидкий (кашицеобразный) стул - в 9,3 раза, запоры - в 2,3 раза (при р<0,05). В группе, принимавшей пробиотики, количество лиц, предъявлявших жалобы на проявления синдрома раздраженной толстой кишки снизилось с 80,5 до 10,6% (в 7,6 раза). В контрольной группе достоверного снижения числа больных, предъявлявших такие жалобы, не отмечено.

Таким образом, предложенный нами способ лечения позволяет достичь более выраженных эффектов подавления жизнедеятельности условно-патогенных бактерий и восстановления популяций аллохтонной микрофлоры в кишечнике, чем лечение больных без пробиотиков.

Среди других оцениваемых эффектов было влияние на состояние микрофлоры бронхолегочного аппарата. Результаты, приведенные в таблице 4, показывают, что применение пробиотиков на фоне базисной терапии, привело через 1-1,5 месяца после выписки из стационара к достоверному снижению частоты встречаемости золотистого стафилококка в 4,0 раза, β-гемолитических стрептококков группы А в 2,6 раза, пневмококков в 9,7 раза, энтерококков в 5,8 раза, Haemophilus influenzae в 8,1 раза, при полной элиминации нейссерий и других условно-патогенных бактерий (эшерихий, клебсиелл, энтеробактера). За счет этого суммарная бактериальная обсемененность мокроты достоверно снизилась в среднем в 17,5 раз (р<0,01).

В контрольной группе лечение основного заболевания (только с использованием базисной схемы) также привело к некоторой нормализации микроэкологического статуса больных, однако бактериальная обсемененность мокроты достоверно снизилась в среднем только в 8 раз, что было в 2,2 раза достоверно ниже по эффективности, чем при применении пробиотиков (р<0,01). Наряду с этим в контрольной группе снижение частоты встречаемости условно-патогенных бактерий (за исключением коринебактерий) не было статистически значимым.

При использовании предлагаемого способа лечения кратность снижения частоты встречаемости в мокроте пневмококков превышала аналогичный показатель в контроле в 7,7 раз, энтерококков - 3,2 раза, Haemophilus influenzae - в 6,5 раз. Кроме того, в контрольной группе не наблюдалось полной элиминации нейссерий, моракселл и условно-патогенных энтеробактерий, как это было у лиц, принимавших пробиотики.

Оценка структуры микробных ассоциаций, выделяемых из мокроты до лечения и через 1-1,5 месяца после выписки из стационара, показала, что при применении предлагаемого нами способа лечения элиминация условно-патогенных бактерий из бронхиального дерева происходит более эффективно, чем в контрольной группе. Применение пробиотиков позволило снизить долю лиц, у которых из мокроты выделялись 5-7 видов пневмотропных бактерий, на 32%, в то время как в контроле только на 15%.

Таким образом, применение пробиотиков при бронхиальной астме оказывает комплексное нормализующее влияние на состояние микробной экологии как в кишечнике, так и в бронхолегочном аппарате.

Частота встречаемости клинических проявлений при использовании предлагаемого способа лечения бронхиальной астмы по градациям их выраженности приведена в таблице 5.

Показано, что при применении пробиотиков суммарная доля лиц, у которых отмечалось 1-2 и менее приступов удушья в неделю через 1-1,5 месяца составила 64,4%, а в контрольной группе - только 47,5% (различия достоверны для р<0,05. После лечения в контрольной группе доля пациентов с кратностью кашля 6 и более раз в сутки (27,5%) была достоверно выше, чем у принимавших пробиотики (15,7%). Наряду с этим у последних отмечалось более выраженное снижение частоты ночных эпизодов приступов удушья, чем у тех, кому пробиотики не назначались: 20,0 и 32,5% соответственно.

На завершающем этапе была проведена оценка влияния пробиотиков на показатели качества жизни больных (оценивали с помощью опросника SF-36). Результаты приведены в таблицах 6 и 7. Применявшееся лечение оказывало достоверное положительное влияние в обеих сравниваемых группах больных бронхиальной астмой на 4 из 8 изученных показателей качества жизни: физическую активность, роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности, общее восприятие здоровья и жизнеспособность. Однако у пациентов, принимавших пробиотики, два из этих показателей повысились в достоверно большей степени, чем в контрольной группе: общее здоровье при средней тяжести заболевания - на 14,1%, при тяжелой - на 13,6%; жизнеспособность при средней тяжести - на 7,3%, при тяжелой - на 6,5% (р<0,05).

ПРИМЕР 4. Обобщенные результаты лечения 23 больных хроническим обструктивным бронхитом с использованием предлагаемого способа.

Динамика изменения состава кишечной микрофлоры при использовании предлагаемого способа лечения пробиотиками на фоне базисной терапии (предусмотренной формулярной системой) и в контрольной группе (без пробиотиков) приведены в таблицах 8 и 9.

Как видно из таблицы 8, общее содержание условно-патогенных микробов в кишечнике у принимавших пробиотики снизилось в 1000 раз, а в контрольной группе только в 10 раз.

Это было обусловлено снижением концентрации стафилококков, стрептококков, грибов рода Candida, лактозонегативных и гемолитических эшерихий, других условно-патогенных бактерий. Эффект элиминации аэробных условно-патогенных микроорганизмов у больных, лечившихся пробиотиками, был стойким (сохранялся в течение 1-1,5 месяцев).

Восстановление популяций представителей нормальной микрофлоры (бифидобактерий, энтерококков, лактобактерий) было также весьма продолжительным - до 1-1,5 месяцев (срок наблюдения). При использовании пробиотиков число лиц, у которых из кишечника выделялись бифидобактерий, возросло с 26,1 до 100,0% (в 3,8 раза), а по энтерококкам - с 39,1 до 68% (в 1,7 раза), что отражено в таблице 9.

Согласно представленным на фиг. 2 данным, после применения предлагаемого способа лечения на фоне базисной терапии хронического обструктивного бронхита, в структуре состояния микробной экологии в кишечнике преобладали нормоценоз (без дисбактериоза) и дисбактериоз I степени (в сумме 68,0%). При использовании базисной терапии без пробиотиков у 100% обследованных дисбактериоз кишечника оставался на уровне II-III степени тяжести.

Суммарная доля дисбактериозов III-IV степени у принимавших пробиотики составила 12,0%, в то время как в контроле 86,6% (отличия достоверны при р<0,01). Положительное действие пробиотиков по бактериологическим данным нормализации микробной экологии в кишечнике согласовывалось с результатами опроса жалоб лечившихся (таблица 10).

Как следует из таблицы 10, применение пробиотиков на фоне базисной терапии позволило достоверно снизить частоту встречаемости жалоб на проявления синдрома раздраженной толстой кишки с 65,6 до 13,0% (в 5 раз), в то время как в контроле только в 1,2 раза (было близким к прежнему).

Это свидетельствовало о высокой эффективности предложенного нами способа лечения при коррекции нарушений микробной экологии в кишечнике у больных с хроническим обструктивным бронхитом. Однако положительное действие проявилось и в отношении микробиотопа бронхолегочного аппарата. Как следует из таблицы 11, через 1-1,5 месяца после лечения у пациентов, принимавших пробиотики, из бронхиального дерева элиминировались нейссерии, моракселлы, энтерококки и золотистый стафилококк. Наряду с этим достоверно снизилась частота встречаемости β-гемолитических стрептококков группы А в 2,8 раза, пневмококков - в 2,0 раза, Haemophilus influenzae - в 4,2 раза, других УПБ (эшерихий, энтеробактера, ацинетобактера) - в 5,4 раза (р<0,01). При этом содержание пневмококков в мокроте достоверно снизилось в среднем в 220 раз, эпидермального и сапрофитного стафилококков - в 25 раз, негемолитических стрептококков - в 8 раз, а суммарной обсемененности бронхиального дерева условно-патогенными бактериями - в 30 раз (р<0,05).

В контрольной группе последний показатель также достоверно снизился, но только в среднем в 12 раз (р<0,05).

На завершающем этапе была проведена оценка влияния пробиотиков на показатели качества жизни больных (оценивали с помощью опросника SF-36). Результаты приведены в таблице 12. Применение пробиотиков показало достоверное преимущество во влиянии на общее восприятие здоровья. Повышение этого показателя по сравнению с результатами лечения без пробиотиков на 12,8% оказалось достоверным (р<0,05).

Предлагаемый способ возможно и целесообразно использовать для коррекции нарушений микробной экологии у больных роническими обструктивными болезнями легких с целью повышения эффективности базисной терапии.

Источники информации
1. Ужегова Е. Б. Клинико-иммунологическая характеристика бронхиальной астмы при ее сочетании с дисбактериозом кишечника: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Алма-Ата, 1989. - 27 с.

2. А. с. 99111901 РФ, А 61 К 35/64. Способ лечения бронхиальной астмы в сочетании с дисбактериозом кишечника /Абратенко С.М. - Челябинская государственная медицинская академия. - 99111901/14; Заявлено 07.06.99; Опубл. 27.03.01.

3. А.с. 2099071 РФ, А 61 К 35/74/66. Способ опосредованного лечения больных бронхиальной астмой /Хачатрян А.П. - 96112624/14; Заявлено 25.06.96; Опубл. 20.12.97.

4. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. -3-е, перераб. и доп. -М.: Высш. шк., 1965, -455 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом. Для этого специально разработан двухэтапный режим введения и дозы пробиотиков. Сначала вводят "Биоспорин" по 2 дозы 2 раза в день в течение 10 дней, затем "Жидкий концентрат бифидобактерий" по 500 доз 1 раз в день в сочетании с "Колибактерином" по 1 дозе 2 раза в день в течение 10 дней. Способ позволяет на фоне базисной терапии нормализовать состояние микробной экологии в кишечнике и бронхолегочном аппарате при подавлении пневмотропных бактерий, что улучшает общее состояние больных и повышает качество жизни. 12 табл., 2 ил.

Способ лечения хронических обструктивных болезней легких, включающий коррекцию нарушений микробной экологии в кишечнике и бронхолегочном аппарате пробиотиками на фоне базисной терапии, отличающийся тем, что пробиотики проводят в два этапа: сначала "Биоспорин" по 2 дозы 2 раза в день в течение 10 дней, затем "Жидкий концентрат бифидобактерий" по 500 доз в сочетании с "Колибактерином" по 1 дозе 2 раза в день в течение 10 дней.