СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА Российский патент 2016 года по МПК A61K35/74 A61P1/14 

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению кишечных инфекций, дисбактериозов и заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Результаты отечественных ученых показали, что в нашей стране у 90% населения выявлены микроэкологические нарушения в кишечнике, т.е. кишечный дисбактериоз (1). Заболевания желудочно-кишечного тракта, в том числе острые кишечные инфекции, хронические гастроэнтероколиты, гепатиты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистопанкреатиты и другие, сопровождаются дисбактериозом кишечника в 100% случаев.

Одним из наиболее значимых и распространенных нарушений кишечного микробиоценоза является недостаточность бактерий нормофлоры, в первую очередь бифидобактерий (1). Клинические проявления дисбактериоза кишечника, как правило, отмечаются на фоне отсутствия или дефицита бифидобактерий и лактобактерий, которые в норме являются основой микрофлоры кишечника людей всех возрастов. Именно бифидобактериям и лактобациллам принадлежит ведущая роль в поддержании барьерных функций кишечника и в жизнедеятельности организма в целом (2). Отсутствие или резкое снижение уровня бифидобактерий и лактобацилл в кишечнике детей и взрослых является одним из патогенетических факторов длительных кишечных дисфункций и одной из причин, осложняющих течение ряда заболеваний (3).

Поэтому уже на протяжении последних 40 лет применяют препараты - эубиотики «лактобактерин» и «бифидумбактерин», полученные на основе промышленных штаммов бифидо- и лактобактерий.

Однако сайты адгезии бифидо- и лактобактерий в кишечнике генетически детерминированы, и производственные штаммы бактерий имеют низкую степень адгезии в кишечнике каждого отдельного человека. Отсюда низкая приживаемость в кишечнике человека производственных штаммов бифидо- и лактобактерий, часто она составляет менее 1% от введенного в организм количества жизнеспособных бактерий. Поэтому применять препараты-эубиотики нужно длительное время и эффект от их применения часто бывает кратковременным, после отмены препаратов содержание нормофлоры обычно падает (4).

Штаммы бифидо- и лактобактерий, выделенные из кишечника отдельного человека и размноженные в производственных условиях (аутоштаммы), приживаются в кишечнике у данного индивида с эффективностью до 100% и могут за короткое время полностью восстановить микробиоценоз кишечника.

Для ускорения лечения дисбактериозов кишечника используется введение аутоштаммов бифидобактерий и лактобацилл. Даже кратковременный курс введения аутоштаммов бифидобактерий и лактобактерий способствует быстрому и эффективному восстановлению микрофлоры кишечника при дисбактериозе (5).

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемому результату является способ лечения дисбактериоза кишечника с использованием аутоштаммов бифидо- и лактобактерий в несколько этапов (6). Способ лечения дисбактериоза кишечника заключается в последовательном введении антибиотиков в течение 4-5 дней для подавления патогенной микрофлоры на первом этапе, а затем введении суспензии аутоштаммов бифидо- и лактобактерий в соотношении 100:1 на втором этапе.

Использование антибиотиков на первом этапе лечения дисбактериоза применяется во многих схемах его лечения (7). Однако применение антибиотиков может приводить к ухудшению состояния кишечного микробиоценоза, поскольку антибиотики, наряду с подавлением условно-патогенных и патогенных бактерий, в еще большей степени подавляют жизнедеятельность нормофлоры кишечника, и прежде всего бифидо- и лактобактерий (8, 9, 10). После назначения антибиотиков канамицина или ампиокса на 5-й и 12-й день лечения в кишечнике падает количество бифидобактерий на 2 и 5 порядков, лактобактерий - на порядок (6). Такое сильное снижение представителей нормофлоры является очень опасным, поскольку нарушается система антиинфекционной резистентности организма (11).

Задачей изобретения является создание способа лечения дисбактериоза с использованием аутоштаммов бифидо- и лактобактерий, но без применения антибиотиков на этапе декантаминации микробиоценоза кишечника от условно-патогенных и патогенных бактерий и закрепления восстановления микробиоценоза после применения курса аутоштаммов бифидо- и лактобактерий.

Технический результат заключается в замене антибиотиков на препараты-пробиотики из бактерий рода Bacillus, обладающих широким спектром антагонистической активности в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий и стимуляцией роста бифидобактерий и лактобактерий кишечника (12).

Антагонистическое действие бацилл на патогенные бактерии осуществляется за счет продукции различных по природе биологически-активных веществ: полипептидных антибиотиков, лизоцима, литических ферментов (13). Бактерии рода Bacillus не подавляют нормофлору кишечника, действуют избирательно только на патогенные и условно-патогенные бактерии и поэтому пробиотики из бактерий рода Bacillus могут заменить антибиотики, не причинив организму человека никакого вреда (14). Известна также способность бактерий рода Bacillus стимулировать рост и размножение бифидобактерий, а также повышать их физиологическую активность (12, 15).

Сущность изобретения заключается в способе лечения дисбактериоза кишечника в 3 этапа: 1 этап состоит в последовательном введении пробиотиков из бактерий рода Bacillus в течение 7-10 дней для подавления патогенной микрофлоры и оздоровления слизистой кишечника, 2 этап состоит в последовательном введении суспензии аутоштаммов бифидо- и (или) лактобактерий и 3 этап состоит в дополнительном введении пробиотиков из бактерий рода Bacillus еще в течение 7-10 дней для стимуляции приживления аутоштаммов бифидо- и (или) лактобактерий.

Бациллы не формируют биопленок на стенках кишечника, поскольку их адгезивные свойства слабо выражены. Их активность осуществляется в просвете кишечника и связана, прежде всего, не с конкурентными взаимоотношениями за места прикрепления к слизистой кишечника, а с высокой антагонистической активностью в отношении патогенных микроорганизмов без антагонистического действия на представителей нормальной микрофлоры, что создает условия для последующего бесконкурентного восстановления аутофлоры путем введения аутоштаммов бифидо- и лактобактерий (13).

В отличие от прототипа, способ лечения дисбактериоза кишечника предполагает на первом этапе лечения замену введения антибиотиков на использование препаратов-пробиотиков из бактерий рода Bacillus, обладающих высоким уровнем антагонистической активности в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий для декантаминации кишечника от патогенных и условно-патогенных бактерий и стимуляции жизнедеятельности нормофлоры (бифидо- и лактобактерий).

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. Больная Г., 13 лет, поступила в микологическое отделение РКВД с жалобами на высыпания на гладкой коже спины, правом плече. На момент поступления больна 6 недель. После проведенного обследования больной выставлен диагноз: инфильтративная трихофития гладкой кожи (42 очага), обусловленная Т. verrucosum. Назначено лечение: гризеофульвин 0,125 по 4,5 таблетки в день в течение 22 дней до разрешения кожного заболевания.

До начала лечения проведено изучение состояния кишечного микробиоценоза. Выявлены нарушения количественного и качественного состава нормобиоценоза кишечника: уменьшение содержания бифидо- до 1,4×10⁸ КОЕ/г фекалий и лактобактерий до 2,2×10⁶, повышено содержание клебсиелл до 2×10⁸ КОЕ/г, грибов рода Candida до 10⁵ КОЕ/г, увеличение кокковой флоры до 29% с преобладанием энтерококков. Поставлен диагноз дисбактериоз 2 степени. До начала лечения выделены аутоштаммы бифидо- и лактобактерий.

После проведения этиотропного лечения по основному заболеванию проведено повторное изучение состава микробиоценоза кишечника. Выявлено ухудшение его состояния: дальнейшее снижение бифидобактерий до 1,2×10⁷ КОЕ/г, дальнейшее увеличение кокковой флоры до 67% за счет гемолитических стафилококков и энтерококков, отмечены клинические проявления дисбиоза кишечника в виде диареи, метеоризма и болей в животе.

Начато лечение дисбактериоза кишечника. Назначен пробиотик из бактерий Bacillus subtilis, препарат «Бактиспорин» (16), перорально согласно инструкции: по 1 дозе 3 раза в день за 30 мин до еды в течение 3 дней, далее по 1 дозе 2 раза в день в течение 7 дней. Анализ состояния кишечного микробиоценоза показал существенное улучшение его состава: снизилось количество кокковой флоры до 30% за счет элиминации гемолитических стафилококков и энтерококков, снизилось содержание протея и неферментирующей кишечной палочки, повысилось содержание бифидобактерий до 2,2×10⁸ КОЕ/г и лактобактерий до 1,3×10⁷.

После курса назначения «Бактиспорина» проведено лечение аутоштаммами бифидо- и лактобактерий: бифидобактерии вводили в разовой дозе не менее 1×10⁹ КОЕ/г 3 раза в день в течение 3 дней одновременно с лактобактериями в разовой дозе не менее 1×10⁷ КОЕ/г. После проведения бактериотерапии с помощью аутоштаммов количество бифидобактерий в кишечнике повысилось до 4,7×10⁹ и лактобактерий до 2,4×10⁹, т.е. восстановилось нормальное количество индигенной микрофлоры до оптимального уровня. В то же время условно-патогенные бактерии не определялись или выявлялись в незначительных количествах (энтеробактерии до 2,1×10², стафилококки 1,7×10²), не обнаруживались гемолитические стафилококки, протеи и кишечная палочка лактозонегативная. В последующие 7 дней вновь назначили препарат «Бактиспорин»: по 1 дозе 2 раза в день за 30 мин до еды в течение 10 дней. Анализ состояния кишечного микробиоценоза показал дальнейшее улучшение его состава: повысилось содержание бифидобактерий до 2,2×10⁹ КОЕ/г и лактобактерий до 2,1×10⁸ КОЕ/г.

Пример 2. Больной С., 11 лет, поступил в микологическое отделение РКВД с жалобами на высыпания на волосистой части головы и гладкой коже правого лучезапястного сустава. На момент поступления болен 4 недели. После проведенного обследования больному выставлен диагноз: нагноительная трихофития волосистой части головы (1 очаг), инфильтративная трихофития гладкой кожи (2 очага), обусловленная Т. verrucosum.

Назначено лечение: гризеофульвин 0,125 по 4,5 таблетки в день в течение 28 дней до разрешения кожного заболевания.

До начала лечения проведено изучение состояния кишечного микробиоценоза. Выявлены нарушения количественного и качественного состава нормобиоценоза кишечника: уменьшение содержания бифидо- до 5,4×10⁷ КОЕ/г фекалий и лактобактерий до 1,2×10⁶, снижено содержание кишечной палочки до 1,4×10⁵, из них неферментирующей кишечной палочки до 30%, повышено содержание стафилококков до 2×10⁴ КОЕ/г, в том числе гемолитических, грибов рода Candida до 10³ КОЕ/г, увеличение кокковой флоры до 34% с преобладанием энтерококков. Поставлен диагноз дисбактериоз 2 степени. До начала лечения выделены аутоштаммы бифидо- и лактобактерий.

После проведения этиотропного лечения по основному заболеванию проведено повторное изучение состава микробиоценоза кишечника. Выявлено ухудшение его состояния: повысилось содержание неферментирующей кишечной палочки до 70%, произошло снижение бифидобактерий до 2,2×10⁷ КОЕ/г, дальнейшее увеличение кокковой флоры до 70% за счет гемолитических стафилококков и энтерококков, отмечены клинические проявления дисбиоза кишечника в виде болей в животе.

Начато лечение дисбактериоза кишечника. Назначен пробиотик из бактерий Bacillus subtilis, препарат «Споробактерин жидкий» (17), перорально согласно инструкции по применению: по 1 мл 2 раза в день за 30 мин до еды в течение 7 суток. Анализ состояния кишечного микробиоценоза показал существенное улучшение его состава: повысилось содержание бифидобактерий до 2,2×10⁸ КОЕ/г и лактобактерий до 2,4×10⁷, повысилось содержание ферментирующей кишечной палочки до 1,4×10⁷ КОЕ/г, снизилось количество кокковой флоры до 30% за счет элиминации гемолитических стафилококков и энтерококков.

После курса назначения «Споробактерина жидкого» проведено лечение аутоштаммами бифидо- и лактобактерий (как в примере 1). После проведения бактериотерапии с помощью аутоштаммов количество бифидобактерий в кишечнике повысилось до 5,4×10⁹ и лактобактерий до 4,7×10⁷, т.е. восстановилось нормальное количество индигенной микрофлоры до оптимального уровня. В то же время условно-патогенные бактерии не определялись или выявлялись в незначительных количествах (неферментирующая кишечная палочка до 1,2×10, энтеробактерии до 3,3×10², стафилококки 2,6×10²), не обнаруживались гемолитические стафилококки, протеи. В последующие 7 дней вновь назначили препарат «Споробактерин жидкий» перорально: по 1 мл 2 раза в день за 30 мин. до еды в течение 7 суток. Анализ состояния кишечного микробиоценоза показал дальнейшее улучшение его состава: повысилось содержание бифидобактерий до 7,2×10⁹ КОЕ/г и лактобактерий до 8,3×10⁷ КОЕ/г.

Пример 3. Больной М., 12 лет, поступил в РКВД с аналогичными жалобами. Кожные высыпания появились за 4 недели до поступления в больницу. После обращения к врачу больной госпитализирован в РКВД. Больному М. Поставлен диагноз трихофитии и назначен стандартный курс лечения: гризеуфульвин 0,125 г по 4,5 таблетки в день в течение 30 дней до разрешения кожного заболевания.

До начала лечения проведено изучение состояния кишечного микробиоценоза. Выявлено: уменьшение содержания бифидо- до 2,4×10⁸ КОЕ/г фекалий, лактобактерий в норме - 2,2×10⁷, повышено содержание кишечной палочки до 1,2×10⁹, отмечено наличие неферментирующей кишечной палочки до 40%, повышено содержание стафилококков до 2,5×10⁵ КОЕ/г, увеличено содержание энтерококков. Поставлен диагноз дисбактериоз 2 степени. До начала лечения выделены аутоштаммы бифидо- и лактобактерий.

После проведения этиотропного лечения проведен повторно анализ состава микробиоценоза кишечника. Выявлено ухудшение его состояния: снизилось количество бифидобактерий до 1,2×10⁷ КОЕ/г и лактобактерий до 1,2×10⁶, повысилось содержание неферментирующей кишечной палочки до 60%, отмечено дальнейшее увеличение кокковой флоры за счет гемолитических стафилококков и энтерококков, отмечены клинические проявления дисбиоза кишечника в виде болей в животе и случаев диареи.

Начато лечение дисбактериоза кишечника. Назначен пробиотик из бактерий Bacillus subtilis и Bacillus licheniformis: препарат «Биоспорин» (16) перорально согласно инструкции по применению в течение 7 суток. Анализ состояния кишечного микробиоценоза показал существенное улучшение его состава: повысилось содержание бифидобактерий до 4,2×10⁹ КОЕ/г и лактобактерий до 2,6×10⁷, снизилось содержание неферментирующей кишечной палочки и количество кокковой флоры до 30%.

После курса назначения «Биоспорина» проведено лечение аутоштаммами бифидо- и лактобактерий (как в примере 1). После проведения бактериотерапии с помощью аутоштаммов количество бифидобактерий в кишечнике повысилось до 5,4×10⁹ и лактобактерий до 4,7×10⁷, т.е. восстановилось нормальное количество индигенной микрофлоры до оптимального уровня. В то же время условно-патогенные бактерии не определялись или выявлялись в незначительных количествах (неферментирующая кишечная палочка до 1,2×10, энтеробактерии до 3,3×10², стафилококки 2,6×10²), не обнаруживались гемолитические стафилококки, протеи. В последующие 7 дней вновь назначили препарат «Биоспорин» перорально в течение 7 суток. Анализ состояния кишечного микробиоценоза показал дальнейшее улучшение его состава: повысилось содержание бифидобактерий до 9,3×10⁹ КОЕ/г и лактобактерий до 7,0×10⁷ КОЕ/г.

Согласно предлагаемому способу лечения дисбактериозов кишечника во время лечения препаратами-пробиотиками из бактерий рода Bacillus у пациентов не происходит опасного снижения основных представителей нормофлоры (бифидо- и лактобактерий), которое наблюдается при назначении антибиотиков (по прототипу). Нормобиоценоз кишечника эффективно восстанавливается в 100% случаев уже на этапе лечения пробиотиками, эффективность восстановления нормобиоценоза повышалась применением аутоштаммов индигенной микрофлоры бифидо- и лактобактерий и закреплялась дополнительным введением препаратов-пробиотиков из бактерий рода Bacillus, обладающих бифидо- и лактостимулирующим эффектом, повышающих приживление и размножение аутоштаммов бифидо- и лактобактерий и препятствующих контаминации кишечника условно-патогенными бактериями.

Литература

1. Воробьев А.А. и др. Микроэкологические нарушения при клинической патологии и их коррекция бифидосодержащими пробиотиками // Вестник РАМН, 2004, №2. С. 13-17.

2. Воробьев А.А., Лыкова Е.Л. Бактерии нормальной микрофлоры: биологические свойства и защитные функции // Микробиология. 1999, №6. С. 102-105.

3. Гончарова Г.И. и др. Микробная экология кишечника в норме и при патологии // Антибиотики и химиотерапия, 1989, т. 34, №6. С. 462-465.

4. Михайлова Т.П. и др. Биопрепараты и пищевые факторы в коррекции дисбактериоза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1999, №3.

5. Коршунов В.М. и др. Коррекция микрофлоры кишечника при химиотерапевтических дисбактериозах с помощью аутоштаммов бифидобактерий и лактобактерий // ЖМЭИ. 1985, №9. С. 20-25.

6. Авторское свидетельство СССР 1286212. Способ лечения дисбактериоза. Опубл. 30.01.1987. Бюл. №3.

7. Хергет Х.Ф. и др. Комплексная терапия дисбиозов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997, №6. С. 51-55.

8. Белобородова Н.В. Поиск методов и объективных критериев оптимизации антимикробной терапии гнойно-воспалительных заболеваний // Вестник РАМН, 2003, №9. С. 10-18.

9. Чахаева О.В. Гнотобиология о микрофлоре организма хозяина и антибиотикотерапия // Антибиотики и медицинская биотехнология. 1987, №3. С. 170-173.

10. Корвякова Е.Р. и др. Формирование дисбиоза кишечника после бактериальных инфекций // Сборник тезисов научн. конференции «Клинические перспективы в инфекционной патологии». Москва. С. 106-107.

11. Воробьев А.А., Пак С.Г., Савицкая К.И. и др. Дисбактериозы у детей. - М.: Медицина, 1998.

12. Смирнов В.В., Резник С.Р., Сорокулова И.Б., Вьюницкая В.А. Дискуссионные вопросы создания и применения бактериальных препаратов для коррекции микрофлоры теплокровных // Журнал микробиологии. 1992, т. 54, №6. С. 82-92.

13. Осипова И.Г. и др. Споровые пробиотики // Журн. микробиологии, 2002, №3. С. 113-119.

14. Нуртдинова А.Н. Разработка и изучение биологических свойств комплексного препарата - бифидоспорина. Автореферат канд. дисс. Уфа, 2003, 22 с.

15. Фазылова А.А., Эткина Э.И., Михайлова Н.А. и др. Бактиспорин в лечении дисбиоза толстого кишечника у детей // Тезисы Всероссийской конф. с междун. участием «Пробиотики и пробиотические продукты в профилактике и лечении наиболее распространенных заболеваний человека». Москва. 1999. С. 51-53.

16. Патент РФ 2219238. Штаммы бактерий Bacillus subtilis и Bacillus licheniformis, используемые для профилактики и лечения инфекционных болезней и дисбиозов, и биопрепарат биоспорин для профилактики и лечения инфекционных болезней и дисбиозов. Опубл. 20.12.2003. Бюл. №35.

17. Никитенко М.В., Никитенко В.И. Патент РФ 2217154. Препарат споробактерин жидкий. Опубл. 21.11.2003. Бюл. №32.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения кишечных инфекций и дисбактериозов. Лечение проводят в три этапа: первый этап включает введение пробиотиков из бактерий рода Bacillus для подавления патогенной микрофлоры и оздоровления слизистой кишечника, второй этап включает последовательное введение суспензии аутоштаммов бифидо- и(или) лактобактерий, а третий этап состоит в дополнительном введении пробиотиков из бактерий рода Bacillus еще в течение 7-10 дней для стимуляции приживления аутоштаммов бифидо- и (или) лактобактерий. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 3 пр.

Способ лечения дисбактериоза кишечника с помощью использования аутоштаммов бифидо- и лактобактерий в несколько этапов, отличающийся тем, что на первом этапе лечения, с целью декантаминации условно-патогенных бактерий, используют пробиотики из бактерий рода Bacillus, обладающие выраженной антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий, второй этап состоит в последовательном введении суспензии аутоштаммов бифидо- и (или) лактобактерий, а третий этап лечения включает дополнительное введение пробиотиков из бактерий рода Bacillus еще в течение 7-10 дней для стимуляции приживления аутоштаммов бифидо- и (или) лактобактерий.