Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 227 142

(13)

(51)

МПК

C07D417/06(2000-01-01)

C07D493/04(2000-01-01)

A61K31/427(2000-01-01)

A61P35/00(2000-01-01)

C07D493/04(2000-01-01)

C07D313/00(2000-01-01)

C07D303/00(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

2000132188/04, 1999-06-21

(24)

Дата начала отсчета патента

1999-06-21

(22)

дата подачи заявки

1999-06-21

(45)

опубликовано

2004-04-20

(72)

авторы

Николаоу Кирякос КостаКинг Найджел ПолФинлей Морис Реймонд ВерскойлХе ЮньРошангар ФранкВоурлоумис ДионисиосВаллберг ХансБигот Антони

(73)

патентообладатели

Новартис АгДзе Скриппс Рисерч Инститьют

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

ПРОИЗВОДНЫЕ ЭПОТИЛОНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2004 года по МПК C07D417/06 C07D493/04 A61K31/427 A61P35/00 C07D493/04 C07D313/00 C07D303/00

Описание патента на изобретение RU2227142C2

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Иллюстрации к изобретению RU 2 227 142 C2

Реферат патента 2004 года ПРОИЗВОДНЫЕ ЭПОТИЛОНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

Изобретение относится к новым производным эпотилона формулы I, где связь, обозначенная волнистой линией, обозначает, что связь “а” находится либо в цис-, либо в транс-форме; (I) R₂ отсутствует или обозначает кислород; “а” обозначает простую или двойную связь; “b” либо отсутствует, либо обозначает простую связь; и “с” либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R₂ обозначает кислород, то “b” и “с” оба обозначают простую связь и “а” обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то “b” и “с” оба отсутствуют и “а” обозначает двойную связь; и если “а” обозначает двойную связь, то R₂, “b” и “с” отсутствуют; R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород; (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH₂F; -CH₂-OH; R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород; R₁ обозначает радикал строения (a-d); (II) если R₃ обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH₂F; -СН₂-ОН; и другие символы за исключением R₁ имеют значения, указанные выше в (I), то R₁ также может обозначать радикал строения (e-i); (III) и если R₃ обозначает -СН₂-ОН; и другие символы за исключением R₁ имеют указанные выше значения, то R₁ также может обозначать фрагмент формулы (j); или соль соединения формулы I, если присутствует солеобразующая группа. Фармацевтическая композиция, обладающая пролиферативным действием, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие йодида формулы II, где R₂, R₃, R₄, R₅, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные выше с оловосодержащим соединением формулы R₁-Sn(R)₃, где R₁ имеет значения, указанные выше, и R обозначает (низш.)алкил, метил или н-бутил. Способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие оловосодержащего соединения формулы IV с йодидом формулы R₁-I, и при необходимости превращение образовавшегося соединения формулы I в другое соединение формулы I, превращение образовавшегося свободного соединения формулы I в соль соединения формулы I и/или превращение образовавшейся соли соединения формулы I в свободное соединение формулы I или в другую соль соединения формулы 1, и/или разделение смеси стереоизомеров соединений формулы I на соответствующие изомеры. Технический результат - получение новых соединений, обладающих пролиферативным действием. 8 c. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 227 142 C2

1. Производные эпотилона формулы I

где связь, обозначенная волнистой линией, обозначает, что связь а находится либо в цис-, либо в транс-форме;

(I) R₂ отсутствует или обозначает кислород; а обозначает простую или двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R₂обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; если а обозначает двойную связь, то R₂, b и с отсутствуют;

R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород,

(низш.)алкил, -CH₂F, -СН₂-ОН;

R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород;

R₁ обозначает радикал, выбранный из радикалов, имеющих следующие строения:

(II) и если R₃ обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH₂F; -СН₂-ОН; и другие символы, за исключением R₁, имеют указанные выше значения, то R₁ также может обозначать радикал, выбранный из радикалов, имеющих следующие строения:

(III) и если R₃ обозначает -СН₂-ОН; и другие символы за исключением R₁имеют указанные выше значения, то R₁ также может обозначать радикал формулы

или соль соединения формулы I, если присутствует солеобразующая группа.

2. Соединение формулы I по п.1, где R₂ отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R₂обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R₂, b и с отсутствуют; R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород,

(низш.)алкил, -CH₂F, -CH₂-OH; R₄ и R₅ независимо друг от друга означают водород; R₁ обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение:

или его соль, если присутствуют солеобразующие группы.

3. Соединение формулы I по п.1, где R₂ отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R₂обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R₂, b и с отсутствуют; R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород, (низш.)алкил, -CH₂F, -CH₂-OH; R₄ и R₅ независимо друг от друга означают водород; и

R₁ обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение:

или его соль, если присутствует солеобразующая группа.

4. Соединение формулы I по п.1, где R₂ отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R₂обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R₂, b и с отсутствуют; R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (низш.)алкил, -СН₂F; -СН₂-ОН;

R₄ и R₅ независимо друг от друга означают водород; и R₁ обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение:

или его соль, если присутствует одна или несколько солеобразующих групп.

5. Соединение формулы I по п.1, где R₂ отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь, при условии, что если R₂обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R₂ отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R₂, b и с отсутствуют; R₃ обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (низш.)алкил, отличный от метила, -CH₂F, -CH₂-OH; R₄ и R₅ независимо друг от друга означают водород; R₁ обозначает радикал формулы

6. Соединение по п.1 формулы Iс

где R* обозначает метил в 3, 4 или 5 позиции пиридильного кольца, или его соль.

7. Соединение по п.1 формулы Id

где А обозначает этил, фторметил, метокси, метилтио или этенил (-СН=СН₂);

D обозначает водород, фтор, гидрокси или метил.

8. Соединение по п.1 формулы Iе

где А обозначает этил, фторметил, метокси, метилтио или этенил (-СН=СН₂);

D обозначает водород, фтор, гидрокси или метил.

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей соединения следующих формул:

или его фармацевтически приемлемая соль, если присутствует солеобразующая группа.

10. Соединение по п.1 следующей формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль, если присутствует солеобразующая группа.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая пролиферативной активностью, включающая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Соединение по любому из пп.1-10, предназначенное для лечения пролиферативной болезни.

13. Способ лечения теплокровного животного, страдающего от пролиферативной болезни и нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение теплокровному животному соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в количестве, достаточном для такого лечения.

14. Фармацевтическая композиция, пригодная для введения теплокровному животному с целью лечения пролиферативной болезни, включающая количество действующего вещества формулы I по п.1, эффективное для лечения указанной пролиферативной болезни, вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем.

15. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие йодида формулы II

где R₂, R₃, R₄, R₅, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные для формулы I в п.1, с оловосодержащим соединением формулы III

где R₁ имеет значения, указанные для формулы I, и R обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил или н-бутил.

16. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие оловосодержащего соединения формулы IV

где R₂, R₃, R₄, R₅, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные для формулы I, с йодидом формулы V

где R₁ имеет значения, указанные для формулы I в п.1,

и при необходимости превращение образовавшегося соединения формулы I в другое соединение формулы I, превращение образовавшегося свободного соединения формулы I в соль соединения формулы I и/или превращение образовавшейся соли соединения формулы I в свободное соединение формулы I или в другую соль соединения формулы I, и/или разделение смеси стереоизомеров соединений формулы I на соответствующие изомеры.

17. Способ получения соединения формулы VI

отличающийся тем, что соединение формулы VII

где R₃ обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил или н-бутил, подвергают взаимодействию с йодидом формулы VIII

18. Способ получения эпотилонов Е или F формулы IX

где Q обозначает водород или метил, отличающийся тем, что соединение формулы Х

где Q обозначает водород или метил, эпоксидируют в присутствии эпоксида с получением соединения формулы IX.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2227142C2

Дорожная спиртовая кухня	1918	Кузнецов В.Я.	SU98A1
Дорожная спиртовая кухня	1918	Кузнецов В.Я.	SU98A1
ПРОИЗВОДНОЕ 4-ДЕЗОКСИ-4-ЭПИПОДОФИЛЛОТОКСИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ	1992	Тадафуми Терада[Jp] Катсухико Фудзимото[Jp] Макото Номура[Jp] Дзунити Ямасита[Jp] Сетсуо Такеда[Jp] Такаси Кобунаи[Jp] Хидео Ямагути[Jp] Константи Виежба[Pl]	RU2074185C1

RU 2 227 142 C2

Авторы

Николаоу Кирякос Коста

Кинг Найджел Пол

Финлей Морис Реймонд Верскойл

Хе Юнь

Рошангар Франк

Воурлоумис Дионисиос

Валлберг Ханс

Бигот Антони

Даты

2004-04-20—Публикация

1999-06-21—Подача

название	год	авторы	номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ СТАУРОСПОРИНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АЛЬВЕОЛЯРНОЙ РАБДОМИОСАРКОМЫ	2006	Вахтель Марко Шафер Беат В. Амштутц Ральф	RU2443421C2
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДИНОГИДРАЗОНОВ (ВАРИАНТЫ) И БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГИДРОКСИАМИДИНЫ	1993	Ярослав Станек Йорг Фрай	RU2126381C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ГИДРАЗИНОХИНОЛОНА, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ	1993	Демут Томас Проссер Уайт Рональд Юджин	RU2126000C1
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛИДИНДИОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ	1997	Лорей Видиа Бхушан Лорей Брадж Бхушан Параселли Рао Бхеема Гуррам Ранга Мадхаван Рамануджам Раджагопалан Чакрабарти Ранджан Пакала Сарма К.С.	RU2200161C2
НОВЫЕ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ КАМПТОТЕЦИНОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ	1998	Бигг Денни Лавернь Оливье Роллан Ален Ланко Кристоф Юлибарри Жерар	RU2220144C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ЗАЩИТЫ КУЛЬТУРНЫХ РАСТЕНИЙ ОТ ФИТОТОКСИЧЕСКОГО ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ГЕРБИЦИДОВ, N-АЦИЛСУЛЬФОНАМИДЫ	1997	Цимер Франк Хааф Клаус Вилльмс Лотар Бауер Клаус Бирингер Херманн Розингер Кристофер	RU2182423C2
N-АРИЛАМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И ТИОАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ	1999	Альтманн Карл-Хайнц Больд Гуидо Фюре Паскаль Манли Пол Уилльям Вуд Жанетта Маржори Феррари Стефано Хофманн Франческо Местан Юрген Хут Андреас Кругер Мартин Сайдельманн Дитер Менрад Андреас Хабери Мартин Тираух Карл-Хайнц	RU2286338C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ДИБЕНЗОАЗЕПИНА И БЕНЗОДИАЗЕПИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ γ-СЕКРЕТАЗЫ	2004	Флор Александер Галлей Гуидо Якоб-Ретне Роланд Китас Эрик Аргириос Петерс Йенс-Уве Востль Вольфганг	RU2356895C2
ПРОИЗВОДНЫЕ N-ФЕНИЛ-2-ПИРИМИДИНАМИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ (ЛЕЧЕНИЯ) ОПУХОЛИ	1994	Юрг Циммерманн	RU2135491C1
КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ МЫТЬЯ И/ИЛИ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ КЕРАТИНОВЫХ МАТЕРИАЛОВ, КОНДИЦИОНИРУЮЩИЙ АГЕНТ	2002	Мобрю Мирей	RU2214220C1