Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).
Изобретение относится к тетрациклическим аналогам камптотецинов формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R10 такие, как определено в формуле изобретения. Также описаны промежуточные соединения и фармацевтическая композиция для ингибирования топоизомеразы I и II. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве терапевтического средства для лечения раковых заболеваний. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными фармакологическими свойствами. 12 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.
в которой R1 обозначает низший алкил;
R2, R3, R4 обозначают, независимо, атом водорода, низшую алкоксигруппу, арилалкоксигруппу, атом галогена или низший алкил;
R5 обозначает атом водорода или низший алкил;
R10 обозначает цианогруппу, С(O)ОR11 или 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил, 1-алкил-1,2,3,4-тетразол-5-ил;
R11 обозначает атом водорода, низший алкил или алкилкарбонилоксиалкил,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
трет-бутил-3-(9-бензилокси-10-фтор-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентаноат;
трет-бутил-3-(10-фтор-9-метокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентаноат;
трет-бутил-3-гидрокси-3-(7-метил-4 -оксо-4, 6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)пентаноат;
3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]-хинолин-2-ил)пентанитрил;
трет-бутил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино-[1,2-b]хинолин-2-ил)пентаноат;
3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]-хинолин-2-ил)пентановая кислота;
3-(9-бензилокси-10-фтор-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино-[1, 2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
3-(10-фтор-9-метокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1, 2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
3-гидрокси-3-(7-метил-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1, 2-b)хинолин-2-ил)пентановая кислота;
3-(9-бенэилокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1, 2-b] - хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
3-(10-хлор-9-метил-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино(1, 2-b] - хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;
метил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] - хинолин-2-ил)пентаноат;
трет-бутилкарбонилоксиметил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)пентаноат;
2-[1-гидрокси-1-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-илметил)пропил]-4,6-дигидроинлолизино[1,2-b]хинолин-4-он;
или фармацевтически приемлемая соль этих соединений.
в которой R1 имеет значение, указанное в п.1, и группа Z1 обозначает низший алкил, N-алкилируют хинолином общей формулы В
в которой R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п.1, Х обозначает атом хлора, брома или иода и Y обозначает или атом брома, или гидроксильную группу,
с получением соединения обшей формулы С
в которой R1, R2, R3, R4, R5 имеют значение, указанное в п.1, а Х и Z1 имеют указанное выше значение,
затем циклизуют соединение общей формулы С с получением соединения общей формулы (I), определенной в п.1, в которой R10 обозначает карбалкоксигруппу, полученное соединение, при необходимости, омыляют с получением соединения формулы (I), в которой R10 обозначает радикал карбокси, которое, при необходимости, этерифицируют для получения соединения формулы (I), в которой R10 обозначает карбалкокси-радикал, с последующей, при необходимости, переэтерификацией с получением соединения формулы (I), в которой R10 обозначает другой карбалкокси-радикал.
в которой R1 имеет значение, указанное в п.1, и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, N-алкилируют хинолином обшей формулы В, определенной в п.6, с получением соединения обшей формулы Е
в которой R1, R2, R3, R4, R5 имеют значение, указанное в п.1, а X, Z2 и Z3 имеют указанное выше значение,
затем циклизуют соединение общей формулы Е с получением соединения общей формулы F
в которой R1, R2, R3, R4, R5, Z2 и Z3 имеют указанное выше значение,
затем освобождают защищенную карбонильную группу соединения общей формулы F с получением соединения обшей формулы G
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п.1,
которое эпоксидируют по карбонильной группе с помощью эпоксидирующего агента с получением соединения формулы Н
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п.1,
затем эпоксигруппу соединения общей формулы Н обрабатывают цианирующим агентом с получением соединения общей формулы (I), определенной в п.1, в которой R10 обозначает цианогруппу, которое, при необходимости, подвергают реакции биполярного присоединения с азидом для получения соединения формулы (I), в которой R10 означает радикал 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил.
в которой R1 имеет значение, указанное в п.1, и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, N-алкилируют хинолином обшей формулы В, определенной в п.6, с получением соединения обшей формулы Е
в которой R1, R2, R3, R4, R5 имеют значение, указанное в п.1, а X, Z2 и Z3 имеют указанное выше значение,
затем циклизуют соединение обшей формулы Е с получением соединения общей формулы F
в которой R1, R2, R3, R4, R5, Z2 и Z3 имеют значение, указанное в п.1,
затем освобождают защищенную карбонильную группу соединения обшей формулы F с получением соединения обшей формулы G
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значение, указанное в п.1, которое алкилируют по карбонильной группе с помощью соответствующего алкилирующего агента с получением соответствующего соединения формулы (I), полученное соединение формулы (I), в которой R10 означает радикал карбалкокси, при необходимости, омыляют с получением соединения формулы (I), в которой R10 означает карбокси-радикал, которое затем, при необходимости, этерифицируют для получения соединения формулы (I), где R10 означает карбалкокси, которое, при необходимости, переэтерифицируют для получения соединения формулы (I), в которой R10 - другой карбалкокси-радикал.
в которой R1 обозначает низший алкил,
а группа Z1 обозначает низший алкил.
в которой R1 обозначает низший алкил,
группа Z1 обозначает низший алкил и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода,
освобождают от защиты с получением пиридинона обшей формулы К
в которой R1 имеет значение, указанное в п.9,
затем соединение общей формулы К обрабатывают функционализированным алкилирующим агентом, в результате чего получают соединение общей формулы А, в которой R1 и Z1 имеют значение, указанное в п.9.
в которой R1 обозначает низший алкил,
и группы Z2 и Z3 обозначают, независимо, низший алкил, или Z2 и Z3 вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода.
в которой R1 обозначает низший алкил.
| WO 9700876 A1, 09.01.1997 | |||
| ГЕКСАЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 1992 |
|
RU2071476C1 |
| RU 95112573 A1, 20.02.1997. | |||
