ЧРЕСКОЖНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА НА ОСНОВЕ НИКОТИНА, ДОПОЛНИТЕЛЬНО СОДЕРЖАЩАЯ МОНОТЕРПЕНКЕТОНЫ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/00 C11B9/00 A61F13/02 A61K9/70 

Настоящее изобретение относится к добавлению в чрескожные терапевтические системы на основе никотина веществ, улучшающих их запах. Более точно изобретение относится к чрескожным терапевтическим системам на основе никотина, содержащим такие добавки, а также к способам маскировки неприятного запаха таких систем и использованию улучшающих запах веществ с целью маскировки неприятного запаха чрескожных терапевтических систем, причиной которого является содержащийся в них никотин.

Чрескожные терапевтические системы на основе никотина повсеместно широко используются при лечении от никотиновой зависимости. Тем не менее, промышленно производимые системы отличаются наличием у них резкого запаха никотина, в особенности ощущаемого при извлечении систем из упаковок и их применении.

В процессе хранения, период которого составляет обычно от 2 до 3 лет, в результате частичного разложения такой запах заметно усиливается и приобретает крайне неприятный характер.

В заявке WO 95/08324 А1 раскрыт способ изготовления чрескожных терапевтических систем, состоящих, по меньшей мере, из двух слоев, с использованием в качестве единственного растворителя высоколетучего ингредиента. Такие чрескожные терапевтические системы содержат несколько действующих веществ, включая никотин, а также в числе прочих ментол или другие летучие производные терпена в качестве веществ, усиливающих проникновение через кожу. В заявке не описано какого-либо особого влияния таких добавок на запах чрескожных терапевтических систем на основе никотина. Что касается “летучих производных терпена”, в ней не делается какого-либо различия между монотерпеновыми спиртами и монотерпенкетонами.

В Европейском патенте ЕР 356382 А2 раскрыты чрескожные терапевтические системы на основе некоторых блок-сополимеров, в которых в качестве действующего вещества также может содержаться никотин. Для улучшения проникновения через кожу предлагается использовать эвкалиптол или эвкалиптовые масла, при этом в качестве главного компонента особо предлагается использовать цинеол; ингредиенты, входящие в состав масел мяты, не рассматриваются. Также не рассматривается проблема неприятного запаха пластырей на основе никотина.

В патенте США US 5599554 А раскрыты композиции для чресслизистого или чрескожного применения никотина, которые также могут содержать ароматические вещества или отдушки. Упоминается характерный для никотина запах, однако он не описывается как недостаток. В качества дополнительных ингредиентов упомянуты ароматические соединения, такие как ментол или эвкалиптол, однако не упомянуты эфирные масла мяты или терпенкетоны. Не раскрыта роль таких добавок. Предположительно они служат для улучшения вкуса композиций, предназначенных для перорального применения.

В патенте США US 5593684 А раскрыт способ лечения на основе одновременного чресслизистого и чрескожного применения никотина. В данном случае для маскировки неприятного вкуса никотина используют выделенные из содержащего терпен растения эфирные масла в виде таблеток для перорального применения.

В патенте США US 4933184 раскрыты чрескожные терапевтические системы, отличающиеся улучшенным чрескожным проникновением действующих веществ, в том числе никотина, ментол при этом используется в качестве усиливающего вещества. Не упоминается о каких-либо других веществах, содержащихся в эфирных маслах различных видов мяты, например монотерпенкетоне. Масло мяты рассматривалось в качестве усиливающего вещества и как альтернатива ментолу, однако, как ни странно, не обеспечило ожидаемого эффекта. В остальном данная публикация относится лишь к улучшению проникновения действующего вещества, а не к способу улучшения запаха чрескожных терапевтических систем.

Таким образом, целью настоящего изобретения согласно преамбуле пункта 1 является нейтрализация или маскировка характерного запаха чрескожных терапевтических систем на основе никотина за счет добавления соответствующих ароматических веществ с более приятным запахом.

Решение данной задачи было найдено путем добавления эфирных масел различных видов мяты или их компонентов, в особенности монотерпенкетонов. В соответствии с изобретением такие добавки могут использоваться для маскировки или улучшения неприятного запаха чрескожных терапевтических систем на основе никотина. Чрескожные терапевтические системы согласно изобретению содержат, по меньшей мере, одно эфирное масло, содержащее преимущественно монотерпенкетоны и извлеченное из одной из разновидностей мяты, либо, по меньшей мере, один монотерпенкетон, содержащийся в таких эфирных маслах, при этом содержание монотерпенкетона(-ов) в содержащей никотин основе составляет от 0,1 до 5,0 мас.%.

Компоненты эфирных масел различных видов мяты преимущественно представляют собой продукты метаболизма терпена, более точно монотерпены.

Масла мяты в целом отличаются приятным, освежающим запахом. Примерами использованных масел являются масло перечной мяты, масло мяты курчавой или полииминовое масло, выделяемые из различных растений.

Типичные монотерпены, содержащиеся в таких маслах, можно подразделить на монотерпеновые спирты и монотерпенкетоны.

Типичными монотерпеновыми спиртами являются ментол, изоментол, неоментол, неоизоментол и изопулегол.

Типичными монотерпенкетонами являются ментон, изоментон, карвон, пиперитон, пулегон и изопулегон.

Практически все они присутствуют в качестве зеркальных изомеров как в оптически левовращающей, так и правовращающей формах.

В качестве представителей данной группы были изучены эфирные масла перечной мяты (Oleum Mentae peperitae), мяты курчавой (Oleum Mentae crispae) и (японской) мяты (Oleum Mentae arvensis).

В масле перечной мяты и в особенности мяты преимущественно содержатся монотерпеновые спирты, в особенности ментол. В отличие от них масло мяты курчавой по большей части содержит монотерпенкетоны, в особенности карвон (см. Европейскую фармакопею, 1997 г., монография “Pfefferminzol” [Масло перечной мяты], Немецкую фармакопею, 1997 г., “Minzol” [Масло мяты], а также Г. Шнайдер, Pharmazeutische Biologie [Фармацевтическая биология], 2-е издание, 1988 г. стр. 342-345).

В качестве отдельных веществ были испытаны (-)-ментол и (-)-ментон, являющиеся соответственно типичным монотерпеновым спиртом и типичным монотерпенкетоном.

Примеры:

Для изучения действия таких добавок была смоделирована упрощенная система испытания на запах.

Никотин в концентрации, равной 7 мас.%, смешали с миглиолом 812. Миглиол 812 представляет собой насыщенный триглицерид, служащий в качестве не имеющего запаха носителя. Массовая концентрация никотина, равная 7%, примерно соответствует концентрации действующего вещества, используемого в чрескожных терапевтических системах в концентрации 5-10 мас.%. Смешивание никотина с миглиолом осуществляли под давлением пара, сравнимым с давлением чрескожных терапевтических систем, за счет чего обеспечивалась аналогичная интенсивность запаха. В такую испытательную смесь добавили 5 испытательных веществ или смесей:

(-) - ментол и (-) - ментон, масло перечной мяты (согласно требованиям качества Европейской фармакопеи), масло мяты курчавой (согласно требованиям качества фармацевтического Кодекса ФРГ) и масло мяты (согласно требованиям качества Немецкой фармакопеи).

Количество добавленных веществ в каждом случае составляло 0,5, 1,0 и 2,0 мас.%.

Было получено 15 образцов испытаний. Кроме того, один образец был получен без использования добавки, улучшающей запах.

Запах упомянутых 16 образцов были оценен шестью лицами, при этом им не было известно, какие и сколько соответствующих добавок содержалось в образцах.

Ниже приведены критерии оценки и соответствующие баллы:

1. Запах никотина: незаметный (4); слабый (3);

умеренный (2); отчетливый (1)

2. Общее впечатление: неприятный запах (1); нейтральный запах (2);

приятный запах (3); ароматный запах (4)

Перед тем, как обе оценки, выставленные каждым дегустатором, были суммированы по каждому образцу, баллы критерию “общее впечатление” были умножены на коэффициент 2 с целью придания им большего значения, чем по критерию "запах никотина". Более высокий балл означает более благоприятную оценку. Система баллов была использована для вычисления средней оценки. Минимальная теоретическая оценка равна 3,0, а максимальная теоретическая оценка - 12,0. Результаты приведены в таблице 1.

Образец, не содержащий добавки, получил оценку 4,0.

На чертеже результаты испытаний отображены в графической форме.

Из таблицы совершенно ясно следует, что ментон имеет неоспоримое преимущество перед ментолом. Подтверждением этому служит тот факт, что образцы, содержащие масло мяты, основу которого составлял ментол (смотри Г. Шнайдер, Pharmazeutische Biologic [Фармацевтическая биология], 2-е издание, 1988 г., стр. 345), были оценены ниже, чем образцы, содержащие масло перечной мяты, преимущественно до 32% ментона (см. Европейскую фармакопею, 1997 г.).

Наконец, наивысшие оценки получили образцы, содержащие масло мяты курчавой, преимущественно карвон, и не содержащие ментола.

В целом это доказывает явное преимущество монотерпенкетонов или смесей монотерпеновых спиртов и монотерпенкетонов над монотерпеновыми спиртами в чистом виде.

На практике процесс добавления веществ согласно изобретению в чрескожные терапевтические системы на основе никотина связан с определенными трудностями в связи с высокой летучестью таких веществ; тем не менее, эти трудности могут быть преодолены, если следовать указаниям из заявки PCT/WO 95/08324.

Согласно изобретению, количество монотерпенкетона(-ов) или эфирного масла, содержащегося в содержащей никотин основе чрескожных терапевтических систем с улучшенным запахом, находится в пределах от 0,1 до 5,0 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 2 мас.%.

Таким образом, добавление веществ согласно настоящему изобретению в чрескожные терапевтические системы на основе никотина представляет собой эффективное средство улучшения неприятного запаха таких систем.

Чрескожные терапевтические системы, обладающие свойствами, описанными в преамбуле пункта 1, отличаются, как указывалось выше, тем, что они содержат, по меньшей мере, одно эфирное масло, выделенное из одного из видов мяты, либо монотерпенкетон, содержащийся в таких эфирных маслах.

Предпочтительно монотерпенкетон представляет собой одно из соединений группы, включающей карвон, дигидрокарвон, ментон, изопулегон, изоментон, неоментон, неоизоментон или пиперитон. Монотерпенкетоны могут использоваться в качестве зеркальных изомеров в чистом виде либо в виде их смесей.

Особо предпочтительно в качестве эфирного масла используют масло мяты курчавой (Oleum Mentae crispae).

Содержание монотерпенкетона(-ов) или эфирных масел в содержащей никотин основе предпочтительно составляет от 0,5 до 2 мас.%. Изобретение также относится к способу маскировки неприятного запаха чрескожной терапевтической системы, вызванного содержащимся в ней никотином. Такой способ отличается тем, что в чрескожную терапевтическую систему на основе никотина добавляют, по меньшей мере, одно улучшающее запах вещество, представляющее собой эфирное масло, содержащее преимущественно монотерпенкетоны и извлеченное из одной из разновидностей мяты, либо монотерпенкетон, содержащийся в эфирном масле, извлеченном из одной из разновидностей мяты, при этом монотерпенкетона(-ы) добавляют в содержащую никотин основу в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%.

В данном случае упомянутый выше монотерпенкетоны или масло перечной мяты могут предпочтительно использоваться соответственно в качестве монотерпенкетонов или эфирного масла. При этом возможно использовать монотерпенкетоны в качестве зеркальных изомеров в чистом виде либо в виде их смесей.

Содержание монотерпенкетона(-ов) или эфирного масла(масел) в содержащей никотин основе предпочтительно составляет от 0,5 до 2 мас.%.

Кроме того, изобретение относится к использованию эфирного масла, извлеченного из одной из разновидностей мяты, и/или монотерпенкетона, содержащегося в эфирном масле, извлеченном из одной из разновидностей мяты, для маскировки неприятного запаха чрескожной терапевтической системы, вызванного содержащимся в ней никотином.

Предпочтительно используют монотерпенкетон, представляющий собой одно из соединений группы, включающей карвон, дигидрокарвон, ментон, изопулегон, изоментон, неоментон, неоизоментон или пиперитон. Монотерпенкетоны могут использоваться в качестве зеркальных изомеров в чистом виде либо в виде их смесей.

Особо предпочтительно в качестве эфирного масла используют масло мяты курчавой (Oleum Mentae crispae).

Согласно настоящему изобретению, для маскировки неприятного запаха чрескожной терапевтической системы на основе никотина монотерпенкетон(-ы) или эфирное масло добавляют в содержащую никотин основу предпочтительно в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%, особо предпочтительно, в количестве от 0,5 до 2 мас.%.

Изобретение относится к области создания лекарственных средств. Предложена чрескожная терапевтическая система, состоящая из подложки, по меньшей мере, одного содержащего никотин слой или участка, способного обладать способностью приклеиваться при надавливании, а также удаляемого защитного слоя, содержащая, по меньшей мере, одно эфирное масло, извлеченное из одной из разновидностей мяты, либо, по меньшей мере, один монотерпенкетон, содержащийся в таких эфирных маслах. Предложен также способ маскировки неприятного запаха чрескожной терапевтической системы, вызванного содержащимся в ней никотином. Предложенная система является наиболее нейтральной и приятной в использовании по сравнению с известными техническими решениями. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 1 табл., 1 ил.

1. Чрескожная терапевтическая система, состоящая из подложки, по меньшей мере, одного содержащего никотин слоя или участка, обладающего способностью приклеиваться при надавливании, а также удаляемого защитного слоя, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, одно эфирное масло, содержащее преимущественно монотерпенкетоны и извлеченное из одной из разновидностей мяты, либо, по меньшей мере, один монотерпенкетон, содержащийся в таких эфирных маслах, при этом содержание монотерпенкетона(ов) в содержащей никотин основе составляет от 0,1 до 5,0 мас.%.2. Чрескожная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что монотерпенкетон представляет собой одно из соединений группы, включающей карвон, дигидрокарвон, ментон, изопулегон, изоментон, неоментон, неоизоментон или пиперитон.3. Чрескожная терапевтическая система по п.2, отличающаяся тем, что монотерпенкетоны используют в качестве зеркальных изомеров в чистом виде либо в виде их смесей.4. Чрескожная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что в качестве эфирного масла используют масло мяты курчавой (Oleum Mentae crispae).5. Чрескожная терапевтическая система по одному или нескольким предшествующим пунктам, отличающаяся тем, что содержание монотерпенкетона(ов) в содержащей никотин основе составляет от 0,5 до 2 мас.%.6. Способ маскировки неприятного запаха чрескожной терапевтической системы, вызванного содержащимся в ней никотином, отличающийся тем, что в чрескожную терапевтическую систему на основе никотина добавляют, по меньшей мере, одно улучшающее запах вещество, представляющее собой эфирное масло, содержащее преимущественно монотерпенкетоны и извлеченное из одной из разновидностей мяты, либо монотерпенкетон, содержащийся в эфирном масле, извлеченном из одной из разновидностей мяты, при этом монотерпенкетон(ы) добавляют в содержащую никотин основу в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%.7. Способ по п.6, отличающийся тем, что эфирное масло представляет собой масло мяты курчавой (Oleum Mentae crispae).8. Способ по п.6, отличающийся тем, что монотерпенкетон представляет собой одно из соединений группы, включающей карвон, дигидрокарвон, ментон, изопулегон, изоментон, неоментон, неоизоментон или пиперитон.9. Способ по п.8, отличающийся тем, что монотерпенкетон(ы) добавляют в содержащую никотин основу в количестве от 0,5 до 2 мас.%.