СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАТИЧЕСКОГО АРТРИТА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/495 A61P19/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к ревматологии, и может быть использовано как способ лечения псориатического артрита (ПсА).

Существуют способы лечения ПсА. Один из них - применение препаратов золота (1, 2). Основные недостатки данной терапии - позднее наступление клинического эффекта (через 7-10 мес от начала терапии), высокая частота побочных явлений, недостаточная эффективность этих препаратов, особенно при пероральном применении, способность солей золота вызывать обострение кожных проявлений псориаза, распространение дерматоза на ранее не пораженные участки, появление выраженного воспалительного компонента кожных высыпаний, в связи с чем препараты золота не желательно назначать больным с генерализованным вульгарным, экссудативным, пустулезным псориазом и псориатической эритродермией.

Прототипом является терапия метотрексатом (МТ). МТ относится к группе антиметаболитов, оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие и считается препаратом, способным контролировать течение как кожного, так и суставного синдромов при ПсА (4). Эффективность МТ в дозе 7,5-25 мг в неделю при ПсА подтверждена во многих контролируемых исследованиях (3, 4).

Однако несмотря на известные достоинства, лечение МТ имеет и свои недостатки: высокая частота побочных эффектов, недостаточная эффективность терапии, часть больных резистентна к терапии, особенно низкими дозами, полная ремиссия развивается довольно редко, при отмене препарата обычно возникает обострение, на фоне терапии часто приходиться повышать дозу препарата, так как всасывание МТ со временем снижается, действие препаратов начинает проявляться на 2-3 месяце лечения (1, 3, 4).

Сущность предлагаемого способа лечения заключается в том, что для повышения эффективности терапии ПсА применяется комбинированное назначение МТ и проспидина. Исходя из современных представлений о механизмах действия антиревматоидных базисных средств, их комбинированное назначение представляется вполне обоснованным (4). При этом создается возможность одновременного воздействия на разные патогенетические звенья заболевания, что позволяет повысить клиническую эффективность, а использование более низких доз каждого из препаратов уменьшает риск развития резистентности к препаратам (4). Проспидин - противоопухолевый препарат, обладающий значительной терапевтической широтой, хорошей переносимостью, отсутствием угнетающего воздействия на систему кроветворения (5). Препарат действует преимущественно на клеточные рецепторы и мембраны и обладает не только иммунокоррегирующим, но и противовоспалительным действием (6). В открытых контролируемых исследованиях доказана его эффективность при РА и разработана методика поддерживающей терапии (7). По сравнению с другими базисными препаратами, клиническая эффективность проспидина выражена на более ранних этапах лечения (1-2 месяца), противовоспалительное действие препарата проявляется уже к концу 1-й началу 2-й недели терапии (7).

Способ комбинированной терапии МТ и проспидином при ПсА: на стационарном этапе МТ назначается в дозе 10 мг в неделю внутримышечно, проспидин назначается в дозе 300 мг в неделю внутривенно капельно на 200 мл 5% глюкозы № 3-4, в дальнейшем, больные получают МТ внутрь в дозе 10 мг в неделю, проспидин 100-200 мг в неделю внутримышечно в качестве поддерживающей терапии. Доза МТ 10 мг в неделю выбрана как минимально эффективная и наименее токсичная (3, 4). Проспидин назначается в дозе 300 мг в неделю, что составляет 50-60% от дозы применяемой в режиме монотерапии (7).

Для оценки эффективности и переносимости предлагаемого способа лечения авторами был проведен ряд исследований.

Комбинированная терапия МТ и проспидином была назначена 15 больным достоверным активным ПсА, все они имели полиартритический вариант суставного синдрома, односторонний сакроилеит, II-III степень активности, распространенный вульгарный или ограниченный псориаз в стационарной или прогрессирующей стадии (табл. 1). Для оценки терапевтического эффекта использовали 22 клинических и лабораторных показателя: число припухших и болезненных суставов, суставной индекс, боль в суставах по ВАШ (визуальная аналоговая шкала), скованность в суставах в минутах, выраженность скованности по ВАШ, позвоночный индекс, распространенность и стадию дерматоза, общее самочувствие, утомляемость, локальная болезненность по ВАШ, BASDAI, оценка функционального статуса по Стенфордской шкале оценки качества жизни (HAQ) и HAQ-AS, оценка качества жизни по SF-36, СОЭ, С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, белковые фракции, иммуноглобулины А, М, J, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). При оценке эффективности лечения учитывали также влияние терапии на суточную потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВС). Индивидуальная оценка эффективности терапии учитывала динамику анализируемых показателей на 25% и более по сравнению с исходной величиной. Она включала следующие 5 категорий: очень хороший эффект (положительная динамика более 75% изменившихся показателей), хороший эффект (от 51 до 75% показателей), незначительный эффект (от 26 до 50% показателей), отсутствие эффекта (от 0 до 25% показателей), ухудшение (отрицательная динамика хотя бы одного показателя при отсутствии положительной динамики других параметров). Суммарная и индивидуальная оценка эффективности терапии проводилась через 1, 3 и 6 месяцев лечения.

Результаты апробации. Комбинированная терапия МТ и проспидином приводила к клиническому улучшению у большинства больных (93,3%) уже на стационарном этапе, причем у 8 больных (53,4%) наблюдалась положительная динамика более 50% показателей (табл.2), которая сочеталась со снижением потребности в НПВС (табл. 3). Действие терапии начинало проявляться весьма быстро - на 1-2 неделе и достигало максимума к 4 неделе лечения. К 6 месяцу терапии клиническое улучшение сохранялось у 14 больных (92,9%), в том числе у 7 больных (50%) клинический эффект был оценен на уровне более 50% (табл.2).

В целом по группе наблюдалось достоверное снижение суточной потребности в НПВС (табл.3). Обращала на себя внимание хорошая переносимость комбинированной терапии МТ и проспидином. Побочные эффекты (табл.4), потребовавшие отмены лечения были выявлены у 2 больных (13,4%). У одного больного (6,7%) терапия была отменена из-за отсутствия эффекта.

Клинические примеры.

Пример 1. Больная Р., 52 лет, история болезни № 1817, поступила в стационар 3.04.2002 г. с диагнозом: распространенный вульгарный псориаз, прогрессирующая стадия. Псориатический артрит, типичное течение, активность III степени. Левосторонний сакроилеит. Рецидивирующий увеит. ФН II. При поступлении жалобы на боли в правом лучезапястном суставе, мелких суставах кистей и стоп, коленных, голеностопных суставах, утреннюю скованность в суставах до обеда, общую слабость, распространенный вульгарный псориаз. Стаж кожного синдрома 2 года. Боли в суставах появились 4 месяца назад. В течение 3 месяцев принимала НПВС без заметного улучшения: нарастали боли, скованность в суставах. Больной была назначена комбинированная терапия МТ в дозе 10 мг в неделю внутримышечно и проспидином в дозе 300 мг в неделю внутривенно капельно на 5% глюкозе № 4. На фоне лечения у больной уже на стационарном этапе отмечена положительная динамика клинических и лабораторных показателей (табл.5). К концу стационарного этапа лечения исчезли боли и скованность в суставах, общая слабость, очистилась кожа. НПВС не принимает. Клиническая эффективность терапии более 75% - очень хороший эффект. Представленный клинический пример показывает, что у больной с тяжелым ПсА, резистентным к терапии НПВС, был отмечен отчетливый положительный эффект при проведении комбинированной терапии МТ и проспидином уже на стационарном этапе. Полученный клинический эффект сохранялся и в ходе поддерживающей терапии МТ в дозе 10 мг в неделю внутрь и проспидином в дозе 200 мг в неделю внутримышечно. Побочных действий не было выявлено. Кроме того, у больной в процессе лечения удалось отменить НПВС.

Пример 2. Больная Б., 48 лет, № истории болезни 1792. Поступила в стационар 7.03.1997 г. с диагнозом: псориаз волосистой части головы, прогрессирующая стадия. Псориатический артрит, типичное течение, активность III степени. Правосторонний сакроилеит II стадии, HLA В-27+, ФН II. Поступила с жалобами на боли в мелких суставах кистей и стоп, левом плечевом суставе, правом коленном, голеностопных и мелких суставах правой стопы, утреннюю скованность в суставах в течение дня, общую слабость. Псориаз в течение 12 лет. Стаж суставного синдрома - 12 месяцев. Лечение НПВС без эффекта. В стационаре больной была назначена комбинированная терапия МТ в дозе 10 мг в неделю внутримышечно и проспидином в дозе 300 мг в неделю внутривенно капельно № 4. К концу стационарного этапа лечения боли и скованность в суставах значительно уменьшились, число болезненных и припухших суставов сократилось более чем на 50%, СОЭ снизилось с 60 до 25 мм/час (табл.6). При выписке из стационара больной был назначен МТ в дозе 10 мг в неделю внутрь и проспидин 200 мг в неделю внутримышечно в качестве поддерживающей терапии. При наблюдении к 6 месяцу терапии: болей в суставах, скованности нет, кожа чистая, СОЭ 16 мм/час. НПВС не принимает. Эффективность проведенной терапии оценена как очень хорошая. В течение последующих 20 месяцев на фоне поддерживающей терапии (МТ 10 мг в неделю+проспидин 100 мг в неделю) у больной сохранялся полученный клинический эффект. Данный клинический пример показывает, что у больной с активным ПсА, резистентным к терапии НПВС, был получен хороший ответ на комбинированную терапию МТ и проспидином на стационарном этапе, который сохранялся и в ходе поддерживающей терапии. Побочных действий не зарегистрировано. Кроме того, у больной удалось отменить НПВС уже на втором месяце терапии.

В целом результаты апробации и приведенные клинические примеры демонстрируют высокую эффективность, удовлетворительную переносимость и малую токсичность комбинированной терапии МТ и проспидином. Клиническая эффективность прослеживается по быстрому наступлению противовоспалительного эффекта (1-2 неделя), по хорошим общим результатам лечения к 6 месяцу терапии (у 50% больных - улучшение показателей более 50%), по заметному уменьшению суточной потребности в НПВС.

Авторами был проведен сравнительный анализ монотерапии МТ и комбинированной терапии МТ и проспидином в равных сроках лечения, в сопоставимых группах больных (табл.1). По сравнению с монотерапией МТ, клиническая эффективность комбинированной терапии МТ и проспидином была выражена на более ранних этапах наблюдения (1 мес), оказывала более заметный противовоспалительный эффект в ходе поддерживающей терапии (табл.2) и приводила к достоверному уменьшению суточной потребности в НПВС (табл.3). Монотерапия МТ выявляла нестабильность клинического эффекта в отношении суставного синдрома, что требовало повышения суточной дозы НПВС (табл.3).

По сравнению с монотерапией МТ комбинированная терапия МТ и проспидином не приводила к нарастанию частоты и тяжести побочных действий и отмены лечения из-за лекарственной токсичности, значительно реже наблюдалась отмена терапии из-за отсутствия эффекта (табл.4).

Таким образом, в сравнении с существующими способами лечения предлагаемый способ отличается более ранним и выраженным клиническим эффектом. Значимый клинический эффект появлялся уже к концу 1-й, началу 2-й недели терапии, был выражен к концу стационарного этапа лечения, сохранялся в процессе поддерживающей терапии. Предлагаемый способ позволяет снизить суточную потребность в НПВС (табл.3). При этом не происходит нарастания частоты и тяжести побочных действий и связанных с ними отмен (табл.4).

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни. Москва, 1997, с. 323.

2. Бадокин В.В. “Ауротерапия псориатического артрита”. //Научно-практическая ревматология, 4, 2002, с. 59-61.

3. Бадокин В.В. “Эффективность и переносимость метотрексата у больных псориатическим артритом”. //Научно-практическая ревматология, 3, 2001, с. 12.

4. Насонов Е.Л., Соловьев С.К., Применение метотрексата в ревматологии. Москва, 2000, 128с. - прототип.

5. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф. “Антиревматоидное средство проспидин” (А.С. 1235502, СССР - 1986).

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 12-е изд. - 1993, т.II. - с. 502-504.

7. Немцов Б.Ф., Бененсон Е.В., Тимина О.В., “Сравнительная эффективность пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите (12-месячное контролируемое исследование)”.//Клиническая медицина, 1998, 8, с. 25-28.

Изобретение относится к области медицины, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения больных псориатическим артритом. Для этого назначают комбинированную терапию метотрексатом и проспидином. При этом препараты вводят внутривенно: метотрексат в дозе 10 мг в неделю, проспидин - 200-300 мг в неделю. Способ обеспечивает ранний и выраженный эффект лечения при уменьшении осложнений иммуносупрессивной терапии. 6 табл.

Способ лечения псориатического артрита, заключающийся в том, что проводят терапию метотрексатом в дозе 10 мг в неделю, отличающийся тем, что к метотрексату добавляют проспидин в дозе 200-300 мг в неделю внутривенно капельно.