СПОСОБ ОЦЕНКИ ВОЗМОЖНОСТИ ДОСТИЖЕНИЯ МИНИМАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ БОЛЕЗНИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ Российский патент 2024 года по МПК A61B5/02 G01N33/49 

Изобретение относится к области медицины, а именно к ревматологии, и может быть использовано для оценки возможности достижения/сохранения минимальной активности заболевания у больных псориатическим артритом (ПсА).

Псориатический артрит (ПсА) - иммуновоспалительное ревматическое заболевание с преимущественным поражением суставов, позвоночника и энтезисов, которое обычно наблюдается у больных псориазом [Российские клинические рекомендации. Ревматология/ под ред. Е.Л. Насонова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 448 с.]. Для ПсА характерна вариабельность клинических проявлений (периферический артрит, энтезит, дактилит, поражение структур аксиального скелета, псориаз гладкой кожи и ногтей), а также наличие характерных для всех спондилоартритов внесуставных проявлений и сопутствующей патологии, главным образом, кардиометаболических заболеваний, жирового повреждения печени, депрессии, повышенной утомляемости, остеопороза, онкологических заболеваний [Gupta S, Syrimi Z, Hughes DM, Zhao SS. Comorbidities in psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatol Internat. 2021; 41:275-284 https://doi.org/10.1007/s00296-020-04775-2].

Целью терапии ПсА является достижение ремиссии или минимальной активности болезни (МАБ) [Coates LC, Soriano ER, Corp N, Bertheussen H, Duffin KC et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA): updated treatment recommendations for psoriatic arthritis 2021. Nature Reviews Rheumatology. 2022; 18: 465-479 https://doi.org/10.1038/s41584-022-00798-0]. Критерии ремиссии ПсА в настоящее время продолжают обсуждаться, ее наличие можно определить по индексам DAPSA, DAS и DAS28. Критерии же МАБ (число болезненных суставов ≤1, число припухших суставов ≤1, PASI ≤1 или BSA ≤3, оценка боли пациентом ≤15 мм ВАШ, оценка активности заболевания пациентом ≤20 мм ВАШ, HAQ ≤0,5, число воспаленных энтезисов ≤1), напротив, показали высокую чувствительность и специфичность и широко применяются для оценки эффективности лечения [Coates LC, Fransen J, Helliwell PS. Defining minimal disease activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for treatment. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):48-53. doi: 10.1136/ard.2008.102053. Coates LC, Helliwell PS. Validation of minimal disease activity criteria for psoriatic arthritis using interventional trial data. Arthritis Care Res. 2010;62:965-9. doi: 10.1002/acr.20155].

Активность ПсА связана как с активностью основных доменов этого заболевания (артрит, энтезит, дактилит, спондилит, псориаз), так и с коморбидными состояниями, способными влиять на поддержание хронического воспаления, на ухудшение функциональных способностей, на качество жизни больного и ответ на терапию.

Несколько исследований показали, что наличие кардиометаболических нарушений, в т.ч. ожирения и артериальной гипертензии связано со снижением функциональных способностей, большей тяжестью псориаза и активностью ПсА, а также сниженным ответом на терапию [FitzGerald, O., Ogdie, A., Chandran, V. et al. Psoriatic arthritis. Nat Rev Dis Primers, 2021;7, 59 https://doi.org/10.1038/s41572-021-00293-y;]. [Корсакова Ю.Л., Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Губарь Е.Е., Василенко Е.А., Василенко А.А., Кузнецова Н.А., Патрикеева И.М., Насонов Е.Л. Взаимосвязь ожирения, кардиометаболических нарушений и активности заболевания у больных псориатическим артритом: данные Общероссийского регистра. Терапевтический архив. 2021; 93 (5): 573-580. DOI: 10.26442/00403660.2021.05.200789].

Наличие псориатического поражения кожи в момент осмотра пациента или в анамнезе коррелируют с активностью ПсА и тяжестью аксиального поражения [Li Sh-Sh, Du N, He Shi-H, Liang X, Li T-F. Exploring the Association Between History of Psoriasis (PSO) and Disease Activity in Patients with Psoriatic Arthritis (PsA). Rheumatol Ther. 2022; 9:1079-1090 https://doi.org/10.1007/s40744-022-00455-8]. Степень тяжести псориаза обычно классифицируется следующим образом: легкая (с поражением менее 3% поверхности кожи), средняя (с поражением от 3 до 10% поверхности кожи) и тяжелая (с вовлечением более 10% поверхности кожи) [Horn EJ, Fox KM, Patel V, Chiou CF et al. Association of patient-reported psoriasis severity with income and employment. J Am Acad Dermatol, 2007, 57(6): 963-971.; Mrowietz U, Kragballe K, Reich K, et. al. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus. Arch Dermatol Res, 2011 Jan, 303(1): 1-10].

В ряде работ продемонстрирована возможность достижения МАБ в зависимости от длительности заболевания, а также от проводимого лечения. Т.В. Коротаева и соавт. показали, что назначение синтетических базисных противовоспалительных препаратов (сБПВП) при раннем ПсА, длительностью ≤2 года, позволяет достигать МАБ значимо чаще и быстрее, чем на более поздних стадиях заболевания. В реальной клинической практике из сБПВП в большинстве случаев назначается метотрексат (МТ), на фоне лечения которым 16,5% больных достигают МАБ. Оказалось, что применение парентеральной формы МТ значимо повышает эффективность терапии и позволяет достичь МАБ практически у трети (31%) больных [Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Губарь Е.Е. и др. Достижение минимальной активности болезни при псориатическом артрите в зависимости от времени назначения синтетических базисных противовоспалительных препаратов, сравнительный анализ эффективности пероральной и подкожной форм метотрексата. Данные Общероссийского регистра пациентов с псориатическим артритом. Современная ревматология. 2021;15(1):27-31. DOI:10.14412/1996-7012-2021-1-27-31]. Однако в данной работе оценивалась эффективность пероральной и подкожной форм медикамента, но не разрабатывался метод или способ оценки достижения МАБ.

Е.Ю. Логинова и соавт. выявили прогностические факторы, которые ассоциируются с достижением МАБ у больных ПсА после 12 месяцев лечения: ранний ПсА, который исходно характеризовался преимущественно олигоартритом, умеренной активностью, отсутствием энтезитов, дактилитов, поражения ногтей, серьезных функциональных нарушений и утомляемости [Логинова ЕЮ, Коротаева ТВ, Губарь ЕЕ, Глухова СИ. Прогностические факторы, ассоциирующиеся с достижением минимальной активности болезни у больных ранним псориатическим артритом после 12 месяцев терапии с применением стратегии «лечение до достижения цели». Научно-практическая ревматология. 2022; 60(6):618-623 doi: 10.47360/1995-4484-2022-618-623]. Исследователи оценили влияние на эффект лечения исходных значений следующих показателей: индекс массы тела (ИМТ); число болезненных суставов (ЧБС) из 68; число припухших суставов (ЧПС) из 66; боль; оценка активности заболевания пациентом (ОЗП); оценка активности заболевания врачом; С-реактивный белок (СРБ); оценка по HAQ (Health Assessment Questionnaire); BSA (Body Surface Area); возраст; длительность псориаза (Пс) и ПсА; утомляемость по опроснику FACIT 4 (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Для каждой переменной с помощью однофакторной модели логистической регрессии определялось отношение шансов, характеризующее выраженность ассоциации с достижением МАБ. Однако, несмотря на то, что доказано влияние вышеуказанных факторов на достижение МАБ на фоне терапии, они не включают коморбидные заболевания (артериальную гипертензию и ожирение), которые, как оказалось, являются наиболее распространенными состояниями при ПсА и вносят свой отрицательный вклад в эффективность проводимого лечения. Кроме того, данный метод включает множество опросников (оценки боли и активности ПсА, HAQ, FACIT), которые должен заполнять пациент, и впоследствии анализирует врач, что является трудоемким процессом и занимает много времени. А также не представлялся способ оценки достижения МАБ на фоне лечения.

В настоящее время не разработаны способы экспресс-оценки возможности достижения МАБ у больных ПсА с учетом данных клинических и лабораторных методов исследования, а также коморбидных состояний, таких как артериальная гипертензия и ожирение. Таким образом, техническая проблема, решаемая посредством заявляемого изобретения, заключается в разработке такого способа.

Техническим результатом изобретения является оценка возможности достижения МАБ с высокой степенью достоверности (95%ДИ (0,71-0,81), р=0,26, чувствительность составила 85,4%, специфичность - 59,3%). Заявляемый способ включают одно из важнейших проявлений ПсА, развивающееся на ранних этапах заболевания - энтезиты, степень тяжести псориаза, определяемую по площади поражения кожи, наличие или отсутствие артериальной гипертензии и индекс массы тела с учетом степени выраженности ожирения, а также лабораторный показатель активности воспаления - С-реактивный белок.

Заявляемый способ также характеризуется доступностью методов обследования, возможностью получать результат с наименьшими затратами рабочего времени (не приходится тратить время на заполнение опросников, шкал, анализ полученных результатов), а также то, что исследуемые параметры достоверно влияют на активность заболевания.

Технический результат достигается способом оценки возможности достижения минимальной активности болезни (МАБ) у больных псориатическим артритом, включающий определение комплекса показателей: уровень СРБ в крови (Х1), число энтезитов согласно индексу LEI (Х2), наличие у пациента АГ (Х3), площадь поражения кожи псориазом BSA (Х4), величины индекса массы тела пациента (Х5), на основании полученных данных определяют возможность достижения минимальной активности болезни у больных псориатическим артритом (В) по формуле:

В = 0,046⋅Х1 + 0,470⋅Х2 + 0.527⋅Х3 + 0,451⋅Х4 + 0,237⋅Х5, где

• Х1 - уровень СРБ в крови, мг/л; на момент проведения прогноза

• Х2 - число болезненных точек - мест прикрепления сухожилий (энтезитов) согласно индексу LEI (6 точек);

• Х3 - наличие у пациента артериальной гипертензии (АГ) по данным анамнеза и/или медицинским документам (нет=0, наличие АГ = «1 балл»).

• Х4 - площадь поражения кожи псориазом BSA из расчёта 1 ладонь пациента равна 1% площади тела, в случае определения BSA до 3% присваивают «0 баллов», BSA от 3 до 10% - «1 балл», более 10% - «2 балла».

• Х5 - величина ИМТ пациента, кг/м²; (значение ИМТ до 30 кг/м² оценивают в «0 баллов», от 30 до 35 кг/м² - в «1 балл»; 35 кг/м² и более - в «2 балла»).

В случае, если значение В≤1,184 - прогнозируют достижение МАБ у больного ПсА через 6 месяцев от начала лечения больного.

Изобретение поясняется следующим иллюстративным материалом - на фиг. 1 представлена ROC-кривая соотношения чувствительность/специфичность вероятности достижения МАБ.

Использование интегральной оценки показателей у больных ПсА позволяет проводить мероприятия, направленные на снижение риска не достижения цели терапии - МАБ, а также выделять группу повышенного риска не достижения МАБ.

На основе данных Общероссийского регистра больных ПсА (n=737) предварительно был проведен корреляционный анализ по Спирмену, выявлен ряд показателей, коррелирующих с достижением МАБ. Был проведен итоговый анализ и получена дискриминантная функция, в которую вошли следующие показатели: С-реактивный белок (СРБ) (р=0,000131), энтезиальный индекс LEI (р=0,001132), наличие артериальной гипертензии (р=0,080143), площадь поражения кожи псориазом (BSA) (р=0,063395), индекс массы тела (ИМТ) (р=0,289706). Далее был выполнен многофакторный пошаговый дискриминантный анализ и получено дискриминантное правило, позволяющее прогнозировать возможность достижения МАБ. При статистическом анализе использовались данные второго визита (через 6 месяцев) от момента включения больных в регистр (n=377).

Для иллюстрации силы факторов, вошедших в многофакторную модель способа определения возможности достижения МАБ, построен график ROC-кривой, отражающей соотношение чувствительности и специфичности указанных факторов, и рассчитана площадь под кривой (фиг. 1). Площадь под ROC -кривой составила 0,76, что позволяет оценить прогностическую точность модели как высокую (табл.1). 95%ДИ (0,71-0,81), р=0,26). Чувствительность составила 85,4%, специфичность - 59,3%.

Таблица 1

Характеристика площади под ROC-кривой. Возможность достижения минимальной активности болезни

Площадь под кривой Область Стандартная ошибка^a Асимптоматическая значимость^b Асимптоматический 95% доверительный интервал Нижняя граница Верхняя граница 0,761 0,026 0,000 0,711 0,812 Переменные результата теста: имеется по крайней мере одна связь между группой положительных фактических состояний и группой отрицательных фактических состояний. ^a - в соответствии с непараметрическим предположением, ^b - Нулевая гипотеза: истинная площадь = 0,5

Определяют комплекс показателей:

Проводится анализ крови пациента на СРБ, мг/л. СРБ - наиболее чувствительный лабораторный биомаркер воспаления, инфекции и тканевого повреждения [Российские клинические рекомендации. Ревматология/ под ред. Е.Л. Насонова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 448 с.] (Х1).

Энтезиты оценивают по индексу LEI [Healy PJ, Helliwell PS. Measuring clinical enthesitis in psoriatic arthritis: assessment of existing measures and development of an instrument specific to psoriatic arthritis. Arthritis & Rheumatism. 2008; 59(5): 686-691 doi: 10.1002/art.23568]: определяют число болезненных энтезисов, для чего осуществляют пальпацию 6-ти парных точек прикрепления энтезисов: ахиллово сухожилие, латеральный надмыщелок плечевой кости, медиальный мыщелок бедренной кости (Х2).

Наличие у пациента артериальной гипертензии (АГ) определяется путем опроса пациента, уточнения наличия АГ по медицинской документации (Х₃). Если у пациента артериальное давление на момент обследования в норме, но в анамнезе есть АГ, то отмечаем как «1».

В основе определения площади поражения кожи псориазом BSA лежит принцип - 1% площади поверхности тела соответствует площади ладони пациента [Horn EJ, Fox KM, Patel V, Chiou CF et al. Association of patient-reported psoriasis severity with income and employment. J Am Acad Dermatol, 2007, 57(6): 963-971]. Для подсчета BSA можно применять следующий метод: на листе бумаги обводят ладонь пациента и вырезают полученную фигуру. Далее изображение ладони прикладывают к псориатическим бляшкам, которые суммируют и таким образом определяют площадь пораженной кожи. Возможно также применять визуальный метод оценки, не прибегая к созданию бумажного эквивалента ладони. Итак, площадь ладони пациента равна 1% площади поверхности тела, поэтому площадь поражения иногда измеряют в ладонях: 3 ладони равны 3% поверхности кожи, пораженной псориазом (Х₄).

Для определения ИМТ (Х5) измеряют вес (кг) и рост (м) пациента. ИМТ определяют по формуле: ИМТ=вес (кг) /рост (м)².

Достигаемым техническим результатом является определение возможности достижения МАБ у больных при ПсА.

Примеры реализации изобретения.

Пример 1. Больная Т., 57 л., наблюдается в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А Насоновой» в течение 6 лет, основной диагноз «Псориатический артрит, полиартрит, эрозивный, рентгенологическая стадия 2, активность высокая (DAPSA=25,3), дактилиты пальцев кистей, двухсторонний ахиллобурсит, спондилит, правосторонний сакроилиит 2 ст по Келлгрену. ФК2. Распространенный бляшечный псориаз, прогрессирующая стадия (BSA=25%, PASI=12,5)». Сопутствующий диагноз: Артериальная гипертензия 3 стадии. Сахарный диабет 2 типа. Ожирение 2 степени. Жировой гепатоз. Аутоиммунный тиреоидит.

Согласно данным объективного обследования: СРБ в крови - 3 мг/л; LEI=2; наличие у пациента АГ (1 балл), BSA=25% (2 балла), ИМТ=37,7 кг/м² (2 балла).

В=0,046х3+0,470х2+0,527х1+0,451х2+0,237х2=2,981

Значение выражения В оказалось больше 1,184, что означает, что возможность достижения МАБ у данной больной ПсА не прогнозируется. Действительно, пациентка на протяжение 6 месяцев после проведения обследования заявляемым способом принимала различные препараты, в том числе нестероидные противовоспалительные препараты, сБПВП (сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид), высокоэффективные таргетные сБПВП (апремиласт), генно-инженерные биологические препараты (нетакимаб), но МАБ не была достигнута, что можно объяснить влиянием коморбидной патологии, в первую очередь, ожирения.

Пример 2. Больной Г., 26 лет, наблюдается в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А Насоновой» в течение 2 лет, основной диагноз «Псориатический спондилит, двухсторонний сакроилиит 2 ст по Келлгрену, полиартрит, эрозивный, рентгенологическая стадия 2, активность высокая (BASDAI=6,2, DAPSA=25,4), дактилит 3 пальца правой стопы, энтезиты. ФК2. Распространенный бляшечный псориаз, прогрессирующая стадия (BSA=2%, PASI=1,3). Псориаз ногтей. Сопутствующих заболеваний не выявлено.

Согласно данным объективного обследования: СРБ в крови - 0,9 мг/л; LEI=2; отсутствие у пациента АГ (0 баллов), BSA=2% (0 баллов), ИМТ=28,2 кг/м² (0 баллов).

В=0,046х0,9 +0,470х2+0,527х0+0,451х0+0,237х0=0,9814

Значение выражения В оказалось 0,9814, что меньше 1,184, что означает, что возможность достижения МАБ у больного ПсА прогнозируется. Действительно, пациент до обращения в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в течение 1 года принимал различные препараты, в том числе нестероидные противовоспалительные препараты, сБПВП (метотрексат), в связи с недостаточной эффективностью проводимого лечения и наличием спондилита после консультации в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой был добавлен к лечению генно-инженерный биологический препарат (нетакимаб), и спустя уже 6 месяцев была достигнута МАБ.

Таким образом, предлагаемый способ экспресс-оценки возможности достижения МАБ болезни у больных ПсА, учитывает факторы, влияющие на достижение цели терапии ПсА - МАБ, и стимулирует врача и пациента стремиться к коррекции факторов риска не достижения этой цели, например, ИМТ и АГ.

Изобретение относится к области медицины, а именно к ревматологии, и может быть использовано для оценки возможности достижения минимальной активности заболевания (МАБ) у больных псориатическим артритом (ПсА). Определяют уровень СРБ в крови (Х1), число энтезитов согласно индексу LEI (Х2), наличие у пациента артериальной гипертензии (АГ) (Х3), площадь поражения кожи псориазом BSA (Х4), величины индекса массы тела пациента (Х5). На основании полученных данных определяют возможность достижения минимальной активности болезни у больных псориатическим артритом (В). При получении значения В≤1,184 прогнозируют достижение МАБ у больного ПсА. Способ позволяет оценить возможность достижения МАБ у больных псориатическим артритом с высокой степенью достоверности за счет доступности методов обследования и возможности получения результата с наименьшими затратами времени. 1 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ оценки возможности достижения минимальной активности болезни (МАБ) у больных псориатическим артритом, включающий определение уровня СРБ в крови (Х1), числа энтезитов согласно индексу LEI (Х2), наличия у пациента АГ (Х3), площади поражения кожи псориазом BSA (Х4), величины индекса массы тела пациента (Х5), на основании полученных данных определяют возможность достижения минимальной активности болезни у больных псориатическим артритом (В) по формуле:

В = 0,046•Х1 + 0,470•Х2 + 0.527•Х3 + 0,451•Х4 + 0,237•Х5, где

Х1 - уровень СРБ в крови, мг/л;

Х2 - число болезненных точек – мест прикрепления сухожилий (энтезитов) согласно индексу LEI;

Х3 - наличие у пациента АГ, при этом отсутствие АГ оценивают в «0 баллов», наличие АГ – в «1 балл»;

Х4 - площадь поражения кожи псориазом BSA, в случае определения BSA до 3% присваивают «0 баллов», BSA от 3 до 10% - «1 балл», более 10% - «2 балла»;

Х5 - величина ИМТ пациента, кг/м2, при этом значение ИМТ до 30 кг/м2 оценивают в «0 баллов», от 30 до 35 кг/м2 – в «1 балл»; 35 кг/м2 и более – в «2 балла»,

при получении значения В≤1,184 – прогнозируют достижение МАБ у больного ПсА.