СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИППА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/13 A61K31/472 A61P31/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к препаратам для лечения гриппа, т.е. к фармацевтическим композициям.

Грипп - массовое вирусное заболевание, которое часто сопровождается осложнениями и даже такими, которые имеют летальный исход. Поэтому постоянно ведется поиск новых средств для его лечения.

При гриппе типа А и типа В в лечении используют препараты, которые облегчают течение болезни, уменьшая мышечные, суставные, головные боли, снижают температуру [1, 2]. К этим препаратам относятся ацетилсаллициловая кислота, анальгин, антигриппин [3].

Известный препарат “антигриппин” - лекарственное средство, которое содержит парацетамол, аскорбиновую кислоту, хлорфенамин, т.е. это композиция из нескольких препаратов с разным механизмом действия на гриппозную инфекцию и влиянием на клиническую картину течения болезни. Из-за присутствия в композиции парацетамола лечение “антигриппином” может вызвать осложнения в виде развития гепатотоксических эффектов.

В настоящее время широкую популярность в лечении и профилактике гриппа получил ремантадин [4]

Ремантадин - α-метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид - используется в медицинской практике в виде таблеток белого цвета, горького вкуса. Известно, что ремантадин обладает противовирусной активностью в отношении широкого ряда штаммов вируса гриппа типа А, особенно сероподтипа H3N2. Механизм его действия достаточно изучен. Он относится к мембранотропным препаратам и блокирует протонный канал, образованный М2 белком вируса гриппа, что приводит к ингибиции инфекционной активности вируса на стадии декапсидации. Следует отметить, что ремантадин в общепринятой лекарственной форме в высоких дозах обладает рядом существенных недостатков: 1) препарат активен только в отношении вируса гриппа типа А; 2) при приеме препарата регистрируются побочные действия в отношении ЦНС, клеток печени и почек, желудочно-кишечного тракта (чаще у лиц пожилого возраста); 3) быстрое формирование резистентных штаммов вируса. В пределах 3-5 дней терапии у 30% детей и взрослых были выделены резистентные к ремантадину вирусы. У пациентов, от которых были выделены резистентные к препарату вирусы, не отмечалось клинического ухудшения, но заболевание протекало длительнее [5]. Улучшение фармакокинетики ремантадина наблюдается при добавлении альгината натрия.

Целью данного изобретения является создание средства для лечения гриппа типов А и В на основе ремантадина, в котором бы проявлялись положительные свойства ремантадина и которое бы обладало высоким лечебным эффектом.

Сущностью данного изобретения является совместное использование в составе средства для лечения гриппа ремантадина и сосудорасширяющего препарата, ингибирующего фосфодиэстеразу и вызывающего накопление в клетках цАМФ(3,5-циклического аденозинмонофосфата), такого как но-шпа.

Но-шпа - 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид

Широко применяемый в медицинской практике сосудорасширяющий препарат, механизм действия которого изучен еще недостаточно. Установлено, что он является ингибитором фосфодиэстеразы и вызывает внутриклеточное накопление 3’,5’-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Накопление цАМФ в клетках усиливает передачу клеточных сигналов и способствует активному восприятию клетками специфических сигналов и, в конечном итоге, приводит к нарушению сократимости гладких мышц и их расслаблению при спастических состояниях [6]. В последние годы получены данные о стимуляции сосудорасширяющими препаратами синтеза оксида азота, который участвует в эффекте сосудорасширения [7]. Кроме этого показано, что сосудорасширяющие препараты воздействуют на активатор плазминогена и тем самым модулируют систему гемостаза [8].

Помимо сосудорасширяющего эффекта но-шпа, как оказалось, обладает и противовирусным действием по отношению к вирусу гриппа. Изучение противовирусной активности но-шпы [9] на вирусах гриппа типа А и типа В in vitro и in vivo дало следующие результаты. Но-шпа в концентрации 20 мкг/мл достаточно эффективно снижает репродукцию вируса гриппа типа А (на 3,0 lg ИД₅₀) и типа В (на 3,0 lg ИД₅₀). Эффективность антивирусной активности но-шпы подтверждена в экспериментах на мышах in vivo при дозах вируса 100, 10 и 1 ЛД₅₀,. вводимого интраназально. Но-шпу вводили внутрибрюшинно через 1, 24, 48, 72 и 96 ч в концентрации 20 мг/кг после инфицирования мышей. Эффективность защиты препарата равна 48, 50 и 84% при соответствующих дозах вируса через 8 дней после инфицирования мышей и 40, 50 и 58% - через 10 дней. В среднем эффективность защиты препарата равна 51-54% [9].

Антивирусная активность но-шпы, по-видимому, обусловлена следующим: 1) повышением синтеза оксида азота, токсичного для микроорганизмов, в том числе и для вирусов [10, 11], и 2) воздействием на активатор плазминогена, являющимся мишенью патогенетических воздействий вируса гриппа на организм хозяина. Получены также данные о непосредственном участии плазминогена в репродукции вируса гриппа, в частности в процессе расщепления гемагглютинина [12, 13 ]. Кроме того, но-шпа снимает спазм сосудов верхних дыхательных путей. Показано, что спазм сосудов представляет особую патогенетическую опасность при гриппозной инфекции, т.к. в отечных тканях приводит к нарушению микроциркуляции и резкому повышению проницаемости капилляров. Одновременно репродукция вирусов в эпителии слизистых покровов верхних дыхательных путей сопровождается проникновением вирусов в их русло. При спазме сосудов и гипоксидации проявления гемагглютинирующих свойств вирусных частиц способствует микротромбозу капилляров и мелких сосудов, что может привести к геморрагическому отеку тканей.

Полученная информация о действии но-шпы при гриппозной инфекции натолкнула авторов на мысль использовать совместно но-шпу и ремантадин в процессе лечения гриппозной инфекции. В таком одновременном применении препаратов была уменьшена доза ремантадина, т.к. известно [14], что формирование резистентных к ремантадину штаммов вируса гриппа значительно снижается при низких дозах ремантадина. Одновременное применение этих двух препаратов является безопасным, т.к. оба препарата являются основаниями и выпускаются в виде гидрохлоридов.

Авторы предполагали, что применяя эти препараты одновременно, можно получить более эффективное ингибирование репродукции вируса гриппа. Результат совместного одновременного применения препаратов превзошел ожидания. Были отмечены следующие преимущества по сравнению с применением только ремантадина: а) усиление ингибиции репродукции вируса гриппа и типа А и типа В; б) уменьшение дозы ремантадина дает возможность не только снять побочные симптомы (со стороны ЦНС, клеток печени и почек, желудочно-кишечного тракта), но и резко снизить частоту появления резистентных к ремантадину штаммов вирусов гриппа типа А. Установлено, что формирование резистентных к ремантадину штаммов вируса гриппа значительно снижается при низких дозах ремантадина; в) купирование нарушений в системе гемостаза (что характерно для гриппозной инфекции) вазодилятатором - но-шпой.

Основным результатом такого совместного использования является все-таки высокий эффект ингибирования репродукции вируса А и типа В, существенно превосходящий эффект применения одного ремантадина и невозможность получения такого эффекта с помощью одной но-шпы.

Влияние сочетанного использования но-шпы и ремантадина на репродукцию вируса гриппа

Использование одновременно двух препаратов - но-шпы и ремантадина для ингибирования репродукции вируса гриппа типа А и В дало следующие результаты (табл.1):

1) ингибирование репродукции вируса гриппа типа А было более эффективным и достигало 5,6 lg ИД₅₀, тогда как ремантадин ингибировал репродукцию этого же вируса только на 4,6 lg ИД₅₀; 2) ингибиция репродукции вируса гриппа типа В достигала 4,4 lg ИД₅₀ (ремантадин способен ингибировать репродукцию вируса гриппа типа В только на 1,0-1,5 lg ИД₅₀); 3) снижение концентрации ремантадина в 3-4 раза усиливало ингибицию репродукции вирусов гриппа А и В. Эффективность использования двух препаратов в ингибиции репродукции вируса гриппа была подтверждена в экспериментах на мышах (табл.2). Препарат но-шпа и ремантадин (в концентрации 20 мг/кг каждого) вводили внутрибрюшинно через 1, 24, 48 и 72 ч после инфицирования мышей. Как видно из табл.1, эффективность комплексного препа

рата достигает в среднем 80% через 8 дней после инфицирования и снижается до 49% через 10 дней наблюдения, что указывает на высокую эффективность исследуемого препарата при гриппозной инфекции мышей.

Экспериментальные результаты были подтверждены данными клинических наблюдений при лечении тяжелых форм гриппа у детей. Одновременное применение ремантадина и но-шпы (в дозах 0,025г и 0,04г соответственно) было особенно эффективным в остром периоде заболевания у детей с выраженной интоксикацией и гипертермией на фоне ангиоспазма. Имело место сочетание противовирусной активности этого комплекса и свойства вазодилятатора (но-шпы) оказывать сосудорасширяющее действие, способствующее ликвидации спазма лимфатических и кровеносных сосудов и соответственно улучшающее трофику тканей. Наблюдение проводили на 3-х группах детей численностью по 50-54 человек каждая (табл.3).

Было показано, что одновременное применение но-шпы и ремантадина способствует ликвидации интоксикации уже через двое суток после начала лечения, в то время как при лечении одним ремантадином симптомы интоксикации сохранялись у отдельных детей до 5-го дня наблюдения. Аналогичные результаты получены и в отношении интенсивности снижения температурной реакции.

Эффективность лечения гриппа одновременным назначением но-шпы и ремантадина подтвердилась и в семейных очагах. Наблюдение проводили в 8 семейных очагах численностью 3-4 человека в возрасте от 7 до 80 лет. В качестве контроля были выбраны 5 семейных очагов (по 3-4 человека в возрасте 10-80 лет), лечение гриппом в которых проводили только ремантадином. Установлено, что во всех очагах, где принимали одновременно но-шпу (в возрастных концентрациях) и ремантадин (в концентрации 0,025мг), к концу первых суток после начала приема препаратов снижалась температурная реакция с последующим значительным уменьшением клинических проявлений гриппа, снижалась общая продолжительность заболевания, отсутствовали осложнения, не наблюдалось побочных симптомов. Кроме того, больные-аллергики (2 человека) легче переносили гриппозную инфекцию, что выражалось в уменьшении их срока выздоровления.

В результате испытаний соотношение вводимых больному препаратов колеблется от 7,0-33,0 мас.% - ремантадин и 13,0-53,0 мас.% - но-шпа.

Список литературы

1. Грипп. Под ред Г.И.Карпухина. Л., Леиздат, Медицина, 1986.

2. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России, 1999, Е-5.

3. Там же, Б-41.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.2, М., Медицина, 1993, с.395-306.

5. Киселев О.И. и сотр. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. С-П., 2000, с.33.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч.1. М., Медицина, 1993,с.516.

7. Nokta et.al. Immunopharmacol., 1993, v.36, p.181.

8. Кузник и сотр. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М., 1989, с.77.

9. Жилинская И.Н. и сотр. Бюлл.эксп.биол. и мед., 1996, т.121, 2, с.167.

10. Bogle et.al. Biochem.Biophys.Res.Comm., 1991, v.180, p.926.

11. Marletta et.al. Biochem., 1998, v.27, p.8706.

12. Goto et.al. J.Virol, 2001, v.75, p. 9297

13. Goto, Kawaoka. Methods, 2000, v.2, p. 159

14. Козелецкая К.Н. и сотр. Молекулярная биология и генетика вирусов. Москва, 1983, с.58.

Изобретение относится к области медицины и касается средства для лечения гриппа, содержащего ремантадин и но-шпу. Сочетание этих двух препаратов позволяет существенно усилить антигриппозный эффект, а также снизить частоту возникновения резистентных к ремантадину штаммов и купировать нарушения кровеносных сосудов при тяжелых формах гриппа. 3 табл.

Средство для лечения гриппа, содержащее α-метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающееся тем, что содержит дополнительно 1-(3,4-Диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид при соотношении компонентов, мас.%:

α-Метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид 7-33

1-(3,4-Диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид 13-53