СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИМ И ЛЕЧЕБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА ТИПА В Российский патент 1994 года по МПК A61K31/405 

Изобретение касается известного соединения ряда оксииндола, а именно 1-метил-2-фенилтиометил-3- карбэтокси-4- диметиламинометил-5-окси -6-броминдола гидрохлорида моногидрата формулы 1.

_HCl· (I)
Мол. м. 531,9
Мол. м. 513 (безводный) условно названного арбидолом.

Ранее соединение I известно как лекарственное средство, обладающее выраженным химиотерапевтическим действием при гриппе типа А.

Впервые предлагается использовать соединение I в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики гриппа типа В.

Вирусы гриппа типов А и В значительно отличаются друг от друга по антигенным и биологическим свойствам. Поэтому противовирусная активность лекарственного средства, используемого для лечения гриппа А, не предполагает возможность его применения при гриппе В.

В отечественной и мировой медицинской практике на сегодняшний день в качестве противогриппозных препаратов используются только два-аман-тадин и близкий его структурный аналог-ремантидин.

Однако эти препараты неактивны при лечении гриппа типа В.

Они токсичны. Применение их у людей сопровождается побочными действиями этих препаратов на центральную нервную систему (бессонница), головная боль, понижение концентрации внимания, рвота).

Кроме того, широкое применение ремантадина и амантадина для лечения больных гриппом А привело к возникновению штаммов вирусов гриппа, резистентных к этим химиопрепаратам.

Цель изобретения - средство, обладающее действием в отношении вируса гриппа типа В, а также и меньшей токсичностью при лечении людей по сравнению с известными препаратами ремантадином и амантадином.

Поставленная цель достигается использованием известного соединения 1-метил-2-фенилтиометил-3-кабэтокси-4-диметиламинометил -5-окси-6-броминдола гидрохлорида, моногидрата формулы I в новом качестве, а именно как средство для лечения гриппа, вызванного вирусами типа В.

1-метил-2- фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил- 5-окси-6-броминдола гидрохлорид моногидрат представляет собой кристаллический порошок от белого с кремоватым оттенком до светлокремового цвета, слабо растворим в хлороформе, трудно - в этиловом спирте, практически нерастворим в воде и эфире. Устойчив при хранении в защищенном от света месте в течение 2 лет.

Биологическая часть.

Вирусингибирующее действие арбидола на вирус гриппа типа В изучено на модели ин ово (в развивающихся 9-дневных куриных эмбрионах). После предварительного определения переносимости арбидола для куриных эмбринов препарат в максимально непереносимой (2 мг на эмбрион) и меньших дозах вводили в аллантоисную полость эмбрионов за 1 ч до заражения их вирусом. После инокуляции вируса в дозе 10 ЭИ Д₅₀(эмбриональных инфицирующих 50% доз) эмбрионы инкубировали в термостате при 36^оС в течение 48 ч. Индикацию вируса проводили в реакции гемагглютинации. Титр вируса выражали в Iоg₂.

Об эффективности препарата судили по снижению числа инфицированных эмбрионов и по снижению титра вируса в аллантоисной жидкости леченных арбидолом куриных эмбрионов в сравнениии с контрольными.

Результаты исследований представлены в табл. 1.

Как видно из данных, представленных в табл. 1, арбидол обладает выраженным вирусингибирующим действием на репродукцию вируса гриппа типа В (штамм В-Ленинград-369/75) в развивающихся куриных эмбрионах.

В дозах от 2 до 0,125 мг на эмбрион заявляемый препарат по сравнению с контролем снижает инфицирование эмбрионов на 80-40% , а титр гематогглютининов вируса - на 7,8-3,6 Iоg₂.

Химиотерапевтическая активность арбидола изучена на модели гриппозной пневмонии мышей, вызванной вирусом гриппа типа В (Штамм В-Ленинград-369/75). При изучении противогриппозной активности арбидол в дозах 60 и 30 мг/кг вводили мышам per os по профилактически-лечебной схеме (за 1 ч до заражения и далее 1 раз в день в течение 4 дней). Общий курс лечения составлял 5 дней. Интраназальное заражение мышей проводили под легким эфирным наркозом, используя аллантоисную жидкость куриных эмбрионов, содержащую вирус гриппа В (титр вируса 5,5 lg ЭИД₅₀). Наблюдение за животными проводили в течение 14 дней.

Об активности судили по снижению частоты развития пневмонии и степени выраженности поражения легочной ткани у леченных арбидолом мышей в сравнении с контролем (нелеченные мыши).

Результаты представлены в табл. 2
Как видно из данных табл. 2, арбидол в дозе 60 мг/кг предотвращает развитие пневмонии у 50% леченных животных, а средний индекс поражения ткани легких в 5 раз ниже, чем в контроле; в дозе 30 мг/кг активность арбидола менее выражена.

Таким образом, арбидол обладает выраженным вирусингибирующим действием на репродукцию вируса гриппа типа В в развивающихся куриных эмбрионах и на модели гриппозной пневмонии мышей.

Переносимость и безвредность арбидола для людей.

Изучение переносимости и безвредности арбидола (в сравнении с плацебо) проведено в группе из 22 человек (11 мужчин и 11 женщин) в возрасте от 18 до 25 лет с клиническим диагнозом - острое респираторное заболевание, легкая степень (стадия реконвалесценции). У всех взятых на исследование была нормальная температура тела, отсутствие признаков интоксикации и у 7 из 22 человек - остаточные катаральные симптомы в виде слабого ринита и незначительной гиперемии слизистой зева. Масса тела наблюдаемых колебалась от 58 до 72 кг (средняя - 66,4 кг).

Схема применения препарата.

Испытуемые получали арбидол в дозе 0,2 г 3 раза в день в течение 3 дней.

Переносимость и безвредность арбидола определяли на основании данных клинического наблюдения, клинико-инструментальных, клинико-лабораторных и биохимических исследований.

Наряду с общим осмотром испытуемых поводилось их рентгенологическое обследование и комплекс лабораторных исследований: клинический анализ крови, общий анализ мочи, определение уровней содержания в крови билирубина и холестерина, а также активности аланин аминотрансферазы. В течение всего срока клинического изучения (5 дней) ежедневно проводилась термометрия (2 раза в сутки) и измерение артериального давления.

В ходе проведенных исследований никаких побочных реакций (бессонница, головная боль, снижение концентрации внимания, рвота, диспепсические расстройства) и субъективных жалоб (плохое самочувствие), связанных с приемом препарата, отмечено не было.

Повышения температуры тела также не отмечалось. Объективные клинические данные и показатели гемограммы соответствовали возрастной норме. Анализ мочи не выявил патологии ни у одного испытуемого.

Средние значения исследуемых биохимических показателей находились также в пределах нормы (табл. 3).

Проведенные исследования показали, что арбидол при приеме по указанной схеме хорошо переносим и практически безвреден для организма человека.

Терапевтическая активность арбидола.

Клиническая апробация арбидола проведена на больных с клиническим диагнозом "грипп", находящихся на амбулаторном лечении, Общее число больных, лечившихся арбидолом, составило 250 человек, из них 52 человека гриппом, обусловленным вирусом типа В. Диагноз был подтвержден серологическими реакциями. Больные получали арбидол по 200 мг 3 раза в день в течение 3 дней.

Терапевтическая эффективность препарата оценивалась (в сравнении с группой плацебо) по длительности основных симптомов гриппа-лихорадки, интоксикации и катарального синдрома, а также по продолжительности заболевания, частоте и форме возникающих осложнений.

Результаты изучения лечебной эффективности арбидола у амбулаторных больных (см. табл. 4) свидетельствуют о наличии терапевтического эффекта, выражавшемся в достоверном укорочении ряда показателей:
- продолжительности лихорадки и таких клинических симптомов, как головная боль, озноб и др;
- общей продолжительности заболевания;
- и предупреждении осложнений по сравнению с больными, получившими симптоматическую терапию.

Данные серологического обследования подтверждают лечебную активность арбидола.

Проведено изучение эффективности арбидола в качестве средства экстренной профилактики в семейных очагах гриппа В. Арбидол получали 48 человек, имевших контакт с больными гриппом типа В. Для профилактики препарат назначали внутрь в дозе 200 мг 1 раз в день в течение 5 дней.

Контрольной группой служили 82 человека, контактировавшие с больными гриппом В. Эти люди получали симтоматическое лечение.

Анализ материала по применению арбидола в качестве средства экстренной профилактики в семейных очагах гриппа В (см. табл. 5) свидетельствуют о высокой профилактической эффективности препарата.

Эпидемиологические данные подтверждаются результатами иммунологического обследования.

Коэффициент эффективности арбидола составил 86,3% по сравнению с группой, получавшей плацебо, а кратность прироста антител к вирусу гриппа В равнялась 4, в то время как в контрольной группе она составила 9,7.

Таким образом, положительный эффект изобретения состоит в следующем: найдено средство-арбидол, которое обладает выраженным вирусингибирующим действием в отношении вируса гриппа типа В, лечебной и профилактитческой эффективностью при гриппе типа В у людей, а также имеющее преимущество перед противогриппозными препаратами амантадин и ремантадин, благодаря лучшей переносимости и безвредности для организма человека, по сравнению с этими препаратами, и эффективности при лечении и профилактики гриппа В, где эти препараты неэффективны. (56) Романов Ю. А. и др. Химиопрофилактика гриппа амантадином. Л, 1971, с. 220-230.

Изобретение касается нового назначения известного соединения ряда оксииндола, а именно 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола гидрохлорида моногидрата формулы, приведенной в тексте описания, условно названного арбидолом. Цель изобретения - средство, обладающее действием в отношении вируса гриппа типа В и меньшей токсичностью при лечении людей по сравнению с ремантадином и амантадином. Поставленная цель достигается применением арбидола в новом качестве, а именно как средство для лечения и профилактики гриппа типа В.

СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИМ И ЛЕЧЕБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА ТИПА В, отличающееся тем, что оно представляет собой 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-диметиламинометил-5-окси-6-броминдол гидрохлорид моногидрат.