СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДНОГО РАСТВОРА ВИКАСОЛА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/122 A61P7/04 

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к способам получения препарата на основе викасола в виде инъекций. Викасол является наиболее используемой формой витамина К₃. Он является биологически активным соединением, широко применяемым в медицине, косметике и сельском хозяйстве.

Викасол -2,3-дигидро-2-метил-1,4-нафтохинон-2-сульфонат натрия является синтетическим аналогом витамином К. Выпускается в виде инъекционного раствора и таблеток. Викасол предложен для применения с лечебной целью при патологических состояниях, сопровождающихся гипопротромбинемией и кровоточивостью, в том числе при желтухе, острых гепатитах, капиллярных кровотечениях после хирургического вмешательства, кровотечениях при язвенных болезнях желудка и двенадцатиперстной кишки (справочник “Лекарственные средства”, Машковский М.Д., - М., 1972 г, стр.38, часть 2).

Более высокая растворимость и относительная легкость синтеза обусловили преимущественное применение в медицинской практике синтетического аналога витамина К - викасола, а не самого витамина К или природных производных последнего. Однако наряду с указанными преимуществами викасол имеет невысокую стабильность и легко разлагается под действием света, нагревания или влаги, снижая тем самым его биологическую активность.

Известны различные способы получения витаминных форм на основе Викасола, например, в виде твердых форм, в которые для стабильности добавляют такие соединения как никотинамид, никотиновую кислоту или хлоргидрат тиамина (пат. США №4577019), органическую или неорганическую кислоты (пат. США №5128151). Известен твердый состав викасола, способ получения которого заключается в смешении вспомогательных веществ: крахмала, сахарозы и стеариновой кислоты, с помощью которых удается повысить качество препарата в соответствии с требованиями Госфармакопеи (пат. РФ №2169561).

Основными недостатками известных способов получения твердых форм викасола являются: невозможность получения формы с высокой биологической активностью, с длительным сроком хранения и стабильностью препарата.

Известен способ получения водного раствора витамина К путем добавления к нагретой смеси витамина с ПАВ по каплям воды при непрерывном перемешивании. В качестве ПАВ используют оксиэтилированное касторовое масло и полиоксиэтиленсорбитан (пат. США №3070499, 1969 г). Недостатком способа является высокое содержание ПАВ в смеси, что приводит к повышению токсичности лекарственной формы.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому объекту относится известный способ получения водного раствора викасола, заключающийся в добавлении к очищенной воде для инъекций викасола, стабилизатора и соединения для доведения рН раствора до 2,2-3,5. В качестве стабилизатора используют твин-80. Процесс ведут в токе инертного газа при нагревании. Твин-80 смешивают с водой до конечной 55-75%-ной концентрации, нагревают, добавляют витамин и гомогенизируют виброперемешиванием. В качестве консерванта к раствору добавляют бутилоксианизол. Для доведения рН раствора до 2,2-3,5 к раствору добавляют хлорид калия (ав. св. №1113123).

Недостатком известного способа является возможность разложения при нагревании твина-80, сопровождающееся выделением химически активных перекисей, низкая биологическая активность получаемого водного раствора.

Цель данного изобретения - создание способа получения простой и доступной формы лекарственного средства в виде инъекции, содержащей в качестве активного ингредиента викасол, повышение биологической активности викасола и его стабильности в воде, повышение чистоты раствора. Поставленная цель достигается за счет использования способа получения водного раствора викасола, заключающегося в добавлении к очищенной воде для инъекций викасола, стабилизатора и доведение рН раствора до 2,2-3,5, при этом в качестве стабилизатора используют натрий метабисульфит, а воду для инъекций предварительно замораживают на 18-20% объема, отделяют от воды кристаллы образовавшегося льда, продолжают замораживание до получения 78-80% объема льда, удаляют незамерзшую воду, затем оставшийся лед размораживают.

Вода, подвергнутая замораживанию, отличается от обычной вязкостью (1,0134 спуаз в сравнении с 1,0050 спуаз у обычной при 20°С), имеет меньшее поверхностное натяжение (71,15 эрг/см² в сравнении с 72,75 эрг/см² при 20°С), а значит большую поверхностную активность 68 против 75 дин/см у обычной, имеет другие диэлектрические характеристики. Поэтому в такой воде ускоряются процессы кристаллизации, растворения, адсорбции, переноса энергии, т.е. процессы, обычно происходящие в живой клетке. Такая вода обладает внутренней энергией. При переходе воды из жидкой фазы в кристаллическую затрачивается энергия. При обратном превращении льда в воду энергия высвобождается и стимулирует организм. Атомы водорода и кислорода размещаются друг относительно друга под углом 60 градусов. Вода очень трудно перестраивает свою структуру. Вот почему после таяния еще долго сохраняется структура льда. При температуре около 0°С градусов вода наиболее упорядочена и наиболее активно участвует в биохимических процессах организма. Именно поэтому сначала надо воду заморозить, а затем растопить. Вода имеет несколько изомеров (легкая, тяжелая и т.д.). Изомеры тяжелой воды замерзают первыми при температуре +3,8°С, а наиболее благоприятные для организма при -1°С. Поэтому первый ледок, содержащий тяжелые изомеры (дейтерий), необходимо удалять. При дальнейшем замерзании вода, превращаясь в лед, вытесняет всю растворенную в ней грязь и легкие изомеры. Эта часть замерзает при более низких температурах Легкие изомеры воды с содержащимися в ней примесями также не нужны организму.

Применение предлагаемого лекарственного препарата для инъекций, обладающего повышенной биологической доступностью, позволит значительно сократить сроки лечения.

Пример 1. Воду для инъекций предварительно замораживают на 18% объема, отделяют от воды кристаллы образовавшегося льда, продолжают замораживание до получения 78% объема льда, удаляют незамерзшую воду, затем оставшийся лед размораживают. В обработанной таким образом воде растворяют расчетное количество викасола, натрия метабисульфита. За счет добавления 0,1М раствора хлористоводородной кислоты доводят рН до 2,2-3,5. Полученный раствор фильтруют, заливают в ампулы и дробно стерилизуют в течение 15 мин при температуре не выше 60°С. Процесс получения раствора викасола проводят в среде инертного газа. Получают прозрачный бесцветный раствор викасола, соответствующий фармакопее.

Пример 2. Воду для инъекций предварительно замораживают на 20% объема, отделяют от воды кристаллы образовавшегося льда, продолжают замораживание до получения 80% объема льда, удаляют незамерзшую воду, затем оставшийся лед размораживают. В обработанной таким образом воде растворяют расчетное количество викасола, натрия метабисульфита. За счет добавления 0,1М раствора хлористоводородной кислоты доводят рН до 2,2-3,5. Полученный раствор фильтруют, заливают в ампулы и дробно стерилизуют в течение 15 мин при температуре не выше 60°С. Процесс получения раствора викасола проводят в среде инертного газа. Получают прозрачный бесцветный раствор викасола, соответствующий фармакопее.

Пример 3. Воду для инъекций предварительно замораживают на 19% объема, отделяют от воды кристаллы образовавшегося льда, продолжают замораживание до получения 79% объема льда, удаляют незамерзшую воду, затем оставшийся лед размораживают. В обработанной таким образом воде растворяют расчетное количество викасола, натрия метабисульфита. За счет добавления 0,1М раствора хлористоводородной кислоты доводят рН до 2,2-3,5. Полученный раствор фильтруют, заливают в ампулы и дробно стерилизуют в течение 15 мин при температуре не выше 60°С. Процесс получения раствора викасола проводят в среде инертного газа. Получают прозрачный бесцветный раствор викасола, соответствующий фармакопее.

Влияние полученного заявляемым способом раствора для инъекции на свертывание крови проводили на бодрствующих белых крысах-самцах весом 200-230 г. Кровь для исследования брали из вены языка и записывали коагулограмму с помощью стандартного коагулографа Н-338-1. По записям на бумажной ленте рассчитывали время свертывания крови. Одновременно проводили серии опытов (в каждой серии по 6 животных) с введением внутрибрюшинно 1 мл физиологического раствора (контроль) и эталона викасола, полученного на простой воде для инъекций, в дозе 10 мг/кг. Новая форма для инъекции в дозе 10 мг/кг, а также физраствор и эталон вводили в два приема за 24 часа и за 1 час до начала опыта. Эталонный препарат предложен викасол (изготовление на воде для инъекций) как препарат сравнения при исследовании коагуляционной активности. Результаты опыта статистически обработаны и приведены в таблице. Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемый состав обладает выраженным гемостатическим действием, превышающим активность препарата викасол-эталон.

Активность препарата при естественном хранении в течение 2-х лет не меняется.

Изобретение относится к медицине. Проводят добавление к очищенной воде для инъекций викасола и стабилизатора. Доводят рН раствора до 2,2-3,5. В качестве стабилизатора используют натрий метабисульфит. Воду для инъекций предварительно замораживают на 18-20% объема, отделяют от воды кристаллы образовавшегося льда, продолжают замораживание до получения 78-80% объема льда, удаляют незамерзшую воду, затем оставшийся лед размораживают. Технический результат – повышение биологической активности викасола, его стабильности в воде, повышение чистоты раствора. 1 табл.

Способ получения водного раствора викасола, заключающийся в добавлении к очищенной воде для инъекций викасола, стабилизатора и доведение рН раствора до 2,2-3,5, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора используют натрий метабисульфит, а воду для инъекций предварительно замораживают на 18-20% объема, отделяют от воды кристаллы образовавшегося льда, продолжают замораживание до получения 78-80% объема льда, удаляют незамерзшую воду, затем оставшийся лед размораживают.