Способ получения водного раствора витамина @ Советский патент 1984 года по МПК A61K9/08 

.Од

оэ 1 Изобретение относится к химикофармацевтической промыншенкости, в частности к получению водного раствора витамина К. Известен способ получения водного раствора витамина К путем добавления к нагретой смеси витамина с поверхностно-акт1-1вными веществами, по каплям воды при непрерыв ном перемешивании. В качестве повер ностно-активных веществ применяют оксиэтилированное касторовое масло и полиоксиэтт1ленсорбитан (.11 Недостатком известного способа является высокое содержание поверхиост}ю-акт11П})ьгх веществ в смеси от 6 до 25 вес.ч. на 1 вес,ч.витамина К , (в среднем-15-20 вес.ч. на 1 вес.ч. витамина К/,), что приводит к повышению токсичности лекарствен ой формы. Известен способ получения водного раствора витамина К,, заключающийся в прибавлении по каплям воды с температурой 60-70 С к смеси витамина К с 4-х -5-и кратным количеством твина 80 и равным количеству витамина К количеством пропилечгликоля, нагретых до 4050°С при перемешивании. Смешен1 е проводят при освещении красным светом под -защитой азота С21. Недостатками этого способа являются необходимость введения в лекарственную форму второго вспомогательного вещества - пропиленгликоля необходимость продолжительного нагревания смеси, содержащей термонестабипьное вещество - полиоксиэтиленсорбитан (твин 80). Так, при более или менее продолжительном нагревании свыше 40°С, происходит ра ложение твина 80, сопровождающееся .выделением химически активных перекисей. Присутствие в смеси перекисей приводит к инактивации витамина К;, , смешанного с тайном 80, и понижению прозрачности раствора (ухудшение коллоидных характеристик твина 80). Введение антиоксидантов бутилокситолуола-и бутилоксианизола приводит к повышению выхода, однако расхождение в количественном содерж нии от 80 до 100% от опыта к опыту продолжают иметь место. Кроме того, витамин К, разлагается под действием света. За ходом процесса, т.е. смешением добавляемой по каплям воды с витамином Kf 31 и твином, требуется визуальный контроль и, следовательно, достаточное освещение смеси (регулирование скорости подачи воды, скорости оборотов мешалки), что также неблагоприятно отражается на качестве конечного продукта, приводя к потерям витамина К,. Получение витамина К по указанному способу практически невозможно. Вязкость смеси витамина К. и твина 80 при добавлении воды резко возрастает. Создаются нарушения в работе механического смесителя. Проведение опытов в отсутствие 1,2-пропандиола приводит к необходимости повышения температуры смеси до 5070С, удлинению времени нагревания и, как следствие, в большим потерям витамина К на стадиях получения и высокой мутности полученного конечного раствора витамина К. Увеличение мощности механического смесителя невозможно ввиду низкого поверхностного натяжения, высокой вязкости массы и возможности пенообразования. Перемешивание густой массы путем встряхивания технически трудно осуществить. Контроль в этом случае затруднителен. Требуется термостатировать массу во время встряхивания, вести встряхивание в среде инертного газа. Все это не позволяет рекомендовать механическое перемешивание для промышленного способа получения. Препарат, полученный известным способом, недостаточно ста- билен. Цель изобретения - повышение стабильности целевого продукта. Эта цель достигается тем, что согласно способу получения водного раствора витамина К« с использованием смешения витамина К,| с твином 80 и воДои в токе инертного газа при на-; пэевании, смешивают твин 80 с водой до конечной концентрации 55-75%-ной концентрации/нагревают, добавляют витамин К и гомогенизируют виброперемешиванием. Пример 1.К4г твина 80 добавляют 0,05 г бутилоксианизола (консервант) и 1,33 г дважды перегнанной воды до получения 75%-ного водного раствора. Раствор нагревают до , добавляют 1 г витамина К, Гомогенизируют виброперемешиванием с частотой 50 Гц в течение 1 мин и разбавляют дважды перегнанной водой,

3 1

к которой добавлено 0,7 г хлорида калия до объема 100 мл. Все операции проводят под защитой азота. Далее раствор фильтруют и разливают в ампулы. Ампулы запаивают иподвергают дробной стерилизации рН ампулированного раствора 6-7. Мутность, определенная на ФЭК Н57 (фильтр 11) в кювете дпиной 5 см (контроль-вода) не более J. Содержание витамина К , определенное по фармакопее CLIA XIX издания, не менее 95% от теоретического.

Пример 2. КЮг твина 80 добавляют 0,05 г бутилоксианизола (консервант) и мл дважды перегнанной воды до получения 65%-ного раствора. Добавляют 1 г витамина К,,, гомогенизируют виброперемеигиванием в течение 0,5 мин при , разбавляют дважды перегнанной водой, к которой добавлено 0,7 г хлорида калия до объема 100 мл. Все операции проводят под защитой азота. Далее раствор фильтруют и разливают в ампулы. Ампулы запаивают и подвергают дробной стерилизации рН ампулированного раствора 6-7. Мутность, определенная на ФЭК-Н57 (светофильтр № 11) в кювете длиной 5 см (контроль-вода) не более Д. Содержание витамина К , определенное по фармакопее США XIX издания, не менее 95% от теоретического.

Пример 3. К4г твина 80 добавляют 3,2 мл дважды перегнанной воды до получения 55%-ного

3123J

раствора. Добавляют 1 г витамина К, 0,5 г фенола в качестве консерванта, гомогенизируют в течение 1 мин при 50С и разбавляют дважды перегнанной водой, к которой добавлено 0,7 г хлорида калия, до объема 100 мл. Все операции проводят под защитой азота. Далее раствор фильтруют и разливают в ампулы. рН полученного раствора должен быть 6-7. В случае необходимости к раствору добавляют 0,1 г едкого натра для доведения рН до указанной нормы. Мутность не более J (ФЭК-Н57, фильтр № 11, кювета 5 см , контроль-вода). Содержание витамина не менее 95% от теоретического. Стабильность водного раствора витамина К полученного предлагаемым способом сохраняется в течение 1,5 лет. В то время как по известному способу стабильность снижается в течение 6 мес.

Предлагаемый способ получения прозрачных растворов витамина К,

5 обеспечивает по сравнению с известными след тощие преимущества: возможность получения прозрачных растворов витамина К с высоким выходом по витамину К в сколь угодно, больших количествах, что особенно важно для разработки промьппленного способа получения; возможность автоматического контроля за ходом процесса на всех этапах. Предлагаемый способ можно использовать для Получения водных растворов других жидкорастворимых витаминов и тому подобных веществ.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДНОГО РАСТВОРА ВИТАМИНА К , с использованием смешения витамина К с твином 80 и водой в токе инертнбго газа при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повьппения стабильности целевого продукта, твин 80 смешивают с водой до конечной 5575%-ной концентрации, нагревают, добавляют витамин К, и гомогенизируют виброперемешиванием.