АНТИДИАБЕТИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/517 A61K47/22 A61K9/20 A61K9/14 A61K9/48 A61P3/10 

Объектом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, содержащая 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион в качестве активного ингредиента, и способ ее получения.

Было обнаружено, что 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион и его фармацевтически приемлемые соли, полезны для лечения диабета 2 типа, действуя как сенсибилизатор инсулина, как раскрыто в РСТ публикации WO 97/41097.

Активный ингредиент присутствует в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно в виде соли калия.

Для получения лекарственных средств на основе 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]-тиазолидин-2,4-диона были предложены различные растворы.

Цель настоящего изобретения заключается в разработке новой препаративной формы 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона с улучшенной стабильностью, в частности его твердых лекарственных форм.

В действительности было установлено, что 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион и его фармацевтически приемлемые соли могут разлагаться в присутствии воды и в контакте с водой. Кроме того, наблюдали, что разложение может происходить в присутствии кислорода.

Таким образом, согласно первому аспекту объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для получения лекарственных форм, в частности твердых лекарственных форм, содержащих в качестве активного ингредиента эффективное количество 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона или одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того факта, что стабильность 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона или любой из его фармацевтически приемлемых солей можно значительно улучшить в препаративных формах, содержащих 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемые соли и антиоксидант, если препаративную форму составить из наполнителей, которые не содержат воду.

Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, включают соли, такие как соли щелочных металлов, таких как Li, Na и К, соли щелочноземельных металлов, таких как Са и Мg, соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин и подобные, соли аммония или соли замещенного аммония, соли алюминия. Соли могут включать кислотно-аддитивные соли, где это целесообразно, которые представляют сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, галоидоводороды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п.

5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион вместе с обычным адъювантом, антиоксидантным носителем или разбавителем и, если требуется, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солью, может быть составлен в фармацевтическую композицию и ее единичные дозированные формы и в такой форме могут использоваться в виде твердых композиций, таких как таблетки, или наполненные капсулы, или порошки для перорального введения, которые подлежат растворению непосредственно перед использованием, наполненных таким же образом, все для перорального применения; в форме суппозиториев для ректального введения; или вагинальных суппозиториев; или в виде стерильных порошков для инъекции для парентерального, трансдермального, назального применения, введения в легкие или глаза.

В рамках настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения под порошками подразумевается любая смесь компонентов, гранулированная или негранулированная, предназначенная для помещения в раствор и/или в суспензию в воде, или, с другой стороны, предназначенная для проглатывания (приема внутрь) непосредственно или каким-либо другим приемлемым путем, как например, в смеси с пищевым продуктом.

Согласно конкретному воплощению данного изобретения получение таблеток осуществляют непосредственным прессованием.

Согласно другому конкретному воплощению изобретения композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемые наполнители.

В соответствии с конкретным отличительным признаком данного изобретения указанный выше антиоксидант выбирают из α-токоферола, γ-токоферола, δ-токоферола, экстрактов природного происхождения, обогащенных токоферолом, L-аскорбиновой кислоты и ее солей натрия или кальция, аскорбилпальмитата, пропилгаллата (PG), октилгаллата, додецилгаллата, бутилированного гидроксианизола (ВНА) и бутилированного гидрокситолуола (ВНТ).

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения изобретения антиоксидантом обычно является α-токоферол.

Согласно другому конкретному отличительному признаку изобретения разбавителем является лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, тальк.

Однако могут быть использованы и любые другие фармацевтически приемлемые разбавители, если они имеют низкое содержание воды.

Специалист в данной области может легко определить количество разбавителей, которые, конечно, зависят от требуемой конечной фармацевтической формы.

В общем, композиция настоящего изобретения, которая предназначена для получения таблеток, может содержать следующее количество разбавителей, выраженное в мас. частях на 100 частей 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона, или одной из его фармацевтически приемлемых солей:

от 100 до 400000 мас. частей безводной лактозы;

от 1 до 100 мас. частей антиоксиданта;

от 50 до 500 мас. частей предварительно желированного крахмала;

от 1000 до 10000 мас. частей микрокристаллической целлюлозы;

от 10 до 500 мас. частей кросповидона;

от 10 до 500 мас. частей диоксида кремния;

от 10 до 500 мас. частей гидрированного растительного масла;

от 10 до 500 мас. частей стеарата магния;

от 10 до 500 мас. частей гидроксипропилметилцеллюлозы;

от 10 до 500 мас. частей гидроксипропилцеллюлозы;

от 1000 до 10000 мас. частей маннита;

от 10 до 500 мас. частей стеариновой кислоты;

от 10 до 500 мас. частей диоксида титана.

В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения, содержание воды в наполнителях очень низко. Более определенно, содержание воды в разбавителях очень мало, чтобы свести к минимуму содержание воды в фармацевтической композиции. Лактозу используют в безводной форме.

Кроме того, все наполнители можно применять в сухой форме.

Согласно второму аспекту объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблетки или порошка, отличающаяся тем, что она содержит ранее определенную композицию, предварительно связанную, при необходимости, с, по крайней мере, одной обычной добавкой, выбранной из подслащивающих средств, ароматизаторов, красителей и смазывающих агентов.

Специалист в данной области может легко выбрать эти добавки и их количество.

Другой способ получения фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением состоит в смешивании 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенил-метил]тиазолидин-2,4-диона, одного или нескольких антиоксидантов и других фармацевтических наполнителей, с последующим гранулированием в расплаве в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Можно использовать гидрированное растительное масло, воск или другие связывающие агенты с низкой температурой плавления. Гранулами можно заполнить капсулы, спрессовать их в таблетки или использовать в виде других фармацевтических лекарственных форм.

Более предпочтительным является способ получения, включающий непосредственное прессование таблеток, в котором 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенил-метил]тиазолидин-2,4-дион, один или несколько антиоксидантов и другие наполнители, подходящие для непосредственного прессования, смешивают с последующим таблетированием.

Еще один предпочтительный вариант способа получения представляет влажное гранулирование, в котором гранулы получают путем получения общей влажной массы 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона, с одним или несколькими антиоксидантами и другими наполнителями.

Предполагается, что время контакта с водой должно быть очень коротким.

Наиболее предпочтительный способ включает непосредственное прессование, при котором 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион выдерживается в условиях низкого давления водяных паров.

Подслащивающее вещество может представлять природный сахар, такой как сорбит, или синтетический продукт, такой как сахарин или аспартам.

В том случае когда выбранным антиоксидантом является аскорбилпальмитат, пропилгаллат, которые представляют порошок, то их предпочтительно смешивать с соответствующим наполнителем, таким как α-токоферола сукцинат, лактоза или микрокристаллическая целлюлоза.

Настоящее изобретение далее более подробно иллюстрируется следующими неисчерпывающими примерами.

Таблетки Примеров с 1 по 4 получают в соответствии со следующей методикой.

Активный ингредиент смешивают с микрокристаллической целлюлозой в барабанном смесителе в течение 10 минут. Добавляют лактозу и продолжают смешение в течение еще двух минут. Добавляют смазывающие агенты и продолжают перемешивать в течение еще двух минут.

ПРИМЕР 1

25 мг Таблетки 807227; калиевая соль 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона

5-[[4-[3-Метил-4-оксо-

3,4-дигидро-2-хиназолинил]

метокси]фенилметил]тиазолидин-

2,4-дион, калиевая соль, 003/97 9%

Микрокристаллическая целлюлоза 20%

Лактоза 66%

Стеарат магния 0,5%

Тальк 4,5%

ПРИМЕР 2

50 мг Таблетки 807237; калиевая соль 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона

5-[[4-[3-Метил-4-оксо-

3,4-дигидро-2-хиназолинил]

метокси]фенилметил]тиазолидин-

2,4-дион, калиевая соль, 003/97 18%

Микрокристаллическая целлюлоза 20%

Маннит 57%

Стеарат магния 0,5%

Тальк 4,5%

ПРИМЕР 3

50 мг Таблетки 731725; калиевая соль 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона

5-[[4-[3-Метил-4-оксо-

3,4-дигидро-2-хиназолинил]

метокси] фенильдетил]тиазолидин-

2,4-дион, калиевая соль 18%

Лактоза 81,5%

Стеарат магния 0,5%

ПРИМЕР 4

25 мг Таблетки 728625; калиевая соль 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона

5-[[4-[3-Метил-4-оксо-

3,4-дигидро-2-хиназолинил]

метокси]фенилметил]тиазолидин-

2,4-дион, калиевая соль 0,09%

Маннит 98%

Стеарат магния 2%

ПРИМЕР 5

5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-

хиназолинил]

метокси]фенил-

метил] тиазолидин-

2,4-дион,

калиевая соль 0,09%

Гидрированное растительное масло 6,25%

Тальк 5%

α-токоферол 50% от 5-[[4-[3-метил-

4-оксо-3, 4-дигидро-2-

хиназолинил]метокси]-

фенилметил]тиазолидин-

2,4-дион, калиевая соль

Лактоза DCL21/Маннит до 200 г

Гранулят получают в мешалке с большими сдвиговыми усилиями модель Baker Perkins 1L, используя водяную баню при 70°С. Смешивание проводят при 3000 об/мин, рубильная машина 6000 об/мин и грануляцию осуществляют при приблизительно 70°С. Горячий гранулят просеивают через сито 1,25 мкм, а холодный гранулят через сито 1000 мкм. Глидант добавляют с помощью кардной ленты в течение 2 мин. Таблетки получают, используя таблетирующую машину Diaf с пуансоном 9 мм.

Чтобы защитить таблетки от воздействия света и улучшить их внешний вид, таблетки покрывают пленочным покрытием.

Таблетки покрывают нижеследующим пленочным покрытием, имеющим следующий состав, где количество покрывающего материала выбрано 5 мг/см², поскольку оно является удовлетворительным в отношении стабильности таблеток:

Метилгидроксипропилцеллюлоза, Ph.Eur... ~4,34 мг/таблетка

Диоксид титана/ Ph.Eur... ~1,73 -

Очищенная вода, Ph.Eur... сколько понадобится

Тальк, Ph.Eur. добавляют в качестве полирующего агента в конце процесса покрытия пленкой (0,05% мас./мас. от массы ядра таблетки). Абсорбированное количество не определяется количественно.

ПРИМЕР 6

5-[[4-[3-Метил-4-оксо-

3,4-дигидро-2-хиназолинил]

метокси]фенилметил]тиазолидин-

2,4-дион, калиевая соль 0,09%

Повидон 7,5%

Гидроксипропилцеллюлоза 1,5%

Натрий кроскармелоза 1,56%

Тальк 1,1%

Стеарат магния 0,5%

Лактоза 300 меш До 200 г

Гранулят получают при помощи высокопроизводительной мешалки модель Baker Perkins 1L. Сухое смешение проводят при 500 об/мин, рубильная машина 1500 об/мин и гранулирование 100 об/мин и 2000 об/мин. Влажный гранулят просеивают через сито 1,25 мкм и сухой гранулят через сито 1000 мкм. Глидант примешивают при помощи кардовой ленты в течение 2 мин. Таблетки получают на таблетирующей машине Diaf с 9-мм пуансоном.

ПРИМЕР 7

Композиция: Порошок для перорального приема, 1 мг/мл, 100 мл

5-[[4-[3-Метил-4-оксо-

3,4-дигидро-2-хиназолинил]

метокси]фенилметил]тиазолидин-

2,4-дион, калиевая соль 0,1096 г

Маннит 2,5 г

Гидроксипропил-β

-циклодекстрин 10 г

Следует разбавить 92 мл воды перед использованием.

ПРИМЕР 8

Композиция: Порошок для перорального приема, 10 мг/мл, 100 мл

5-[[4-[3-метил-4-оксо-

3,4-дигидро-2-хиназолинил]

метокси]фенилметил]тиазолидин-

2,4-дион, калиевая соль 0,1096 г

Маннит 2,5 г

Гидроксипропил-β-

циклодекстрин 10 г

Карбонат натрия, безводный, Na₂CO₃ 15 мг

Следует разбавить 92 мл воды перед использованием.

Пример 9 Композиции 1-6 получали в соответствии со способом настоящего изобретения и тестировали по методу ускоренного старения для определения стабильности.

Состав композиций 1-6 представлен в Таблице 1. Данные по стабильности представлены в Таблице 2.

Как видно из представленных данных, композиции 5 и 6, включающие лактозу, МКЦ и стеарат магния имеют превосходную стабильность, превышающую стабильность близких по составу композиций, которые не содержат комбинацию всех указанных наполнителей. Суммарное количество продуктов разложения для композиций 1-4 в от 1,3 до 6,7 раз выше, чем для композиций 5 и 6. Данные результаты не могли быть предсказаны на основании известных свойств указанных наполнителей и являются неожиданными.

Антидиабетическая фармацевтическая композиция включает 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]-метокси]фенилметил]-тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния и/или тальк. Композиция может быть выполнена в форме таблетки, порошка или капсулы. Способ получения композиции заключается в образовании смеси указанных компонентов и непосредственном прессовании смеси. Новая фармацевтическая композиция характеризуется улучшенной стабильностью, в частности ее твердые лекарственные формы. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Антидиабетическая фармацевтическая композиция, включающая 5-[[4-[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]-метокси]фенилметил]-тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль и лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния и/или тальк.2. Композиция по п.1 в форме таблетки, порошка или капсулы.3. Фармацевтическая композиция по п.1, связанная с, по крайней мере, одной обычной добавкой, выбранной из подслащивающих средств, ароматизаторов, красителей и смазывающих агентов.4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая, %:

5-[[4-[3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси] фенилметил]тиазолидин-2,4-дион, калиевая соль 9

Микрокристаллическая целлюлоза 20

Лактоза 66

Стеарат магния 0,5

Тальк 4,5