Нарушенный метаболизм глюкозы (НМГ) определяется уровнями глюкозы в крови, которые превышают нормальный уровень, но являются еще недостаточно высокими, чтобы подпадать под диагностические критерии, характерные для сахарного диабета типа 2. Встречаемость НМГ варьируется от стране к стране, но, как правило, это нарушение встречается в 2-3 раза чаще, чем выраженная форма диабета. До настоящего времени страдающие НМГ индивидуумы рассматривались как предрасположенные к диабету, однако результаты нескольких эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что страдающие НМГ пациенты являются гетерогенными в отношении риска заболевания диабетом и риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. Эти данные позволяют предположить, что у пациентов, страдающих НМГ, в частности страдающих нарушенной толерантностью к глюкозе (НГТ), не всегда развивается диабет, однако независимо от того, развивается ли у них диабет или нет, для них существует высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.
Среди страдающих НМГ пациентов примерно у 58% наблюдается нарушенная толерантность к глюкозе (НГТ), примерно у 29% - нарушенный уровень глюкозы в голодном состоянии (натощак) (НГГ), а у 13% обнаружены обе эти аномалии (НГГ/НГТ). Для НГТ характерна возникающая после приема пищи (постпрандиальная) гипергликемия, тогда как НГГ классифицируется ADA (Американская ассоциация по профилактике и лечению сахарного диабета) (см. таблицу ниже) на основе данных об уровне глюкозы в крови в голодном состоянии.
В 1997 г. ADA были приняты следующие показатели для соответствующих категорий: нормальная толерантности к глюкозе (NGT), НМГ и сахарный диабет типа 2:
*)Эти критерии разработаны с учетом рекомендаций ВОЗ с применением теста по определению толерантности к глюкозе при пероральном приеме (ОТТГ)), т.е. при пероральном приеме порции глюкозы, содержащей эквивалент 75 г безводной глюкозы, растворенной в воде, при взятии образца крови через 2 ч после приема пищи для анализа уровня глюкозы. Другие условия ОТТГ-теста, которые применяли для подтверждения риска у указанных категорий пациентов, связанного с НГТ и НГГ, включают: 1) применение 50 г глюкозы вместо 75 г, 2) использование для анализа глюкозы произвольного образца (взятого не натощак) и 3) анализ уровня глюкозы через 1 ч, а не через 2 ч после приема пищи. При соблюдении всех указанных условий описанные выше категории уровней содержания глюкозы в крови (гликемии) связаны с повышенным риском, как это будет описано ниже, однако с целью минимизации вариабельности результатов теста предпочтительно применять стандартизованный ОТТГ.
Как известно, для пациентов, страдающих НМГ, прежде всего относящихся к подкатегории НГГ, характерна более высокая скорость развития диабета, чем у людей с нормальным уровнем глюкозы в крови, и они имеют более высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, особенно если у них развивается диабет. Интересно отметить, что у пациентов, страдающих НМГ, особенно относящихся к подкатегории НГТ, чаще встречается рак, сердечно-сосудистые заболевания и выше уровень смертности, даже если у них никогда не развивается диабет. Таким образом, у страдающих НМГ пациентов и особенно у подгруппы НГГ вероятно существует высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего после того, как у этих пациентов развивается выраженный диабет. С другой стороны, НГТ связана с высоким риском развития рака, сердечно-сосудистого заболевания и высоким уровнем смертности как у людей, не страдающих диабетом, так и у больных им. Повышенный риск, связанный с НГТ, не зависит от всех других известных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая возраст, пол, гипертензию, низкие ЛПВП- (липопротеин высокой плотности) и высокие ЛПНП- (липопротеин низкой плотности) уровни холестерина [Lancet; 354: 617-621. 1999}.
Один из механизмов, посредством которого НМГ и прежде всего НГТ вызывает микро- и макроангиопатические нарушения, в отсутствии аномального FPG (уровень глюкозы в плазме, измеренный натощак), характерного для больных диабетом, является гипергликемия после приема пищи. Установлено, что наличие гипергликемии после приема пищи даже у не страдающих диабетом людей снижает уровень природных агентов, которые улавливают свободные радикалы (TRAP), присутствующие в сыворотке. В экспериментальных условиях установлено, что снижение уровня TRAP связано с увеличением образования свободных радикалов и повышенным окислительным стрессом. Эти свободные радикалы принимают участие в патологических микрососудистых и макрососудистых изменениях, связанных с атеросклерозом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью, а также раком [Ceriello A., Diabetic Medicine 15: 188-193, 1998]. Снижением содержания природных антиоксидантов типа TRAP при гипергликемии после приема пищи можно объяснить повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, страдающих НМГ, и прежде всего НГТ, при отсутствии развития диабета. Тот факт, что НГТ является независимым фактором риска при отсутствии диабета, а также при наличии диабета, подтверждает его роль как нового показателя, отличного от диабета, для предупреждения и лечения сердечно-сосудистого заболевания и снижения связанной с ним смертности, а также рака.
НМГ связан со следующими потенциальными заболеваниями или состояниями: 1) развитие до возникновения выраженной формы сахарного диабета типа 2 (код 250.2 согласно Международной классификации болезней, 9-я версия=МКБ-9 код 250.2) [Diabetes Research and Clinical Practice 1998; 40: S1-S2]; 2) повышенный риск возникновения микрососудистых осложнений, связанных с диабетом, прежде всего ретинопатии и других офтальмических осложнений, связанных с диабетом (МКБ-9, код 250.5), нефропатии (МКБ-9, код 250.4), невропатии (МКБ-9, код 250.6) [Diabetes Care; 23: 1113-1118. 2000] и периферической ангиопатии или гангрены (МКБ-9, код 250.7); 3) повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (МКБ-9, коды 410-414), прежде всего инфаркта миокарда (МКБ-9, код 410), коронарного сердечного заболевания или атеросклероза (МКБ-9, код 414) и других острых и подострых форм коронарной ишемии (МКБ-9, код 411); 4) повышенный риск возникновения цереброваскулярных заболеваний типа «удара» (МКБ9, коды 430-438) [Circulation; 98: 2513-2519. 1998]); 5) повышенный уровень смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний (МКД-9, коды 390-459) [Lancet; 354: 617-621. 1999] и внезапной смерти (МКБ-9, код 798.1); 6) повышение количества случаев и уровня смертности от злокачественных неоплазм (МКБ-9, коды 140-208) [Am J Epidemiol; 131: 254-262. 1990. Diabetologia; 42: 1050-1054. 1999]. Другие метаболические нарушения, связанные с НМГ, включают дислипидемию (МКД-9, код 272), гиперурикемию (МКБ-9, код 790.6), а также гипертензию (МКБ-9 коды 401-404) и стенокардию (МКД-9, код 413.9) [Ann Int Med; 128: 524-533. 1998].
Ясно, что широкий спектр заболеваний и состояний, связанных с НМГ и прежде всего с НГТ, представляет собой очень важную область медицины. Многие аналогичные заболевания и состояния ранее связывали и с НМГ и с диабетом, но только в настоящее время удалось установить, что с точки зрения предупреждения и лечения необходимо выделять популяцию пациентов, у которых отсутствует диабет, но которые страдают НМГ, и прежде всего НГТ. Таким образом, у пациентов, страдающих НМГ, и прежде всего НГТ и/или НГГ, восстановление ранней фазы секреции инсулина и/или снижение гипергликемии после приема пищи может предотвращать или замедлять развитие диабета до выраженной формы и предотвращать или понижать связанные с диабетом микрососудистые осложнения путем предупреждения развития выраженной формы диабета. Кроме того, у пациентов, страдающих НМГ и прежде всего НГТ и/или НГГ, восстановление ранней фазы секреции инсулина и/или снижение гипергликемии после приема пищи также может способствовать предупреждению или понижению риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания и связанной с ним смертности и предупреждению или снижению заболеваемости раком у пациентов.
Таким образом, стадия между нормальным уровнем глюкозы в крови (нормогликемией) и сахарным диабетом типа 2, прежде всего, стадия гликемии становится наиболее интересной и поэтому существует необходимость в разработке способа ингибирования или замедления развития сахарного диабета типа 2, а также различных сердечно-сосудистых и микроваскулярных состояний и болезней, а также рака, которые связаны с НМГ и прежде всего НГГ и/или НГТ.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что гипогликемические агенты, такие как усилители секреции инсулина, можно применять для предупреждения или замедления развития выраженного диабета, для снижения микрососудистых осложнений, связанных с диабетом, для снижения сосудистых, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний, и связанной с ними смертности, и снижения связанной с раком смертности у пациентов, страдающих НГТ и/или НГГ.
Гипогликемические агенты представляют собой, например, усилитель секреции инсулина или усилитель чувствительности к инсулину (деблокатор устойчивости к инсулину) или инсулин, при необходимости в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.
Усилители секреции инсулина представляют собой действующие вещества, которые обладают способностью усиливать секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы.
Усилитель секреции инсулина (также называемый инсулинсекретогенный и инсулинтропный агент) представляет собой, например, гипогликемический агент с непродолжительным или продолжительным действием.
Гипогликемический агент с непродолжительным действием представляет собой, например, производное фенилуксусной кислоты, а также гликвидон.
Соответствующее фенилаланиновое производное представляет собой, например, натеглинид [N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-В-фенилаланин] (ср. ЕР 196222 и ЕР 526171) формулы
и репаглинид [(S)-2-этокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1-пиперидинил)фенил]бутил]амино]-2-оксоэтил}бензойная кислота] как в свободной форме, так и при необходимости в каждом случае в форме их фармацевтически приемлемых солей.
Понятие натеглинид включает также кристаллические модификации, которые описаны в ЕР 0526171 В1 или патенте US 5488510 соответственно, объект которых, касающийся идентификации, приготовления и характеристик кристаллических модификаций, включен в настоящее описание в качестве ссылки, прежде всего объект, указанный в п.п.8-10 указанного патента US (в отношении Н-формы кристаллической модификации), а также в соответствующих ссылках, касающихся кристаллической модификации В-типа в ЕР 196221 В1, прежде всего объект, касающийся идентификации, приготовления и характеристики В-формы кристаллической модификаций. Согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют модификацию В- или Н-типа. более предпочтительно Н-типа.
Гипогликемический агент продолжительного действия представляет собой бигуанидное производное или производное сульфонилмочевины.
Приемлемый бигуанид представляет собой, например, метформин или при необходимости его фармацевтически приемлемую соль, прежде всего гидрохлорид.
Примерами производных сульфонилмочевин (SU) являются прежде всего производные, которые усиливают секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы путем передачи сигналов секреции инсулина через SU-рецепторы в клеточные мембраны, включая (но не ограничиваясь ими) толбутамид; хлорпропамид; толазамид; ацетогексамид; 4-хлор-N-[(1-пиролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (гликопирамид); глибенкламид (глибурид); гликлазид; 1-бутил-3-метанилмочевину; карбутамид; глибонурид; глипизид; гликвидон; глисоксепид; глибутиазол; глибузол; глигексамид; глимидин; глипинамид; фенбутамид; и толилцикламид или при необходимости в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.
Усилители секреции инсулина включают также представителей нового поколения SU, такие как дигидрат (2S)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинилкарбонил)пропионата кальция (KAD-1229) и глимепирид (Ное 490); в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Усилители секреции инсулина также включают ингибиторы DPP-IV, GLP1 и агонисты GLP 1.
DPP-IV представляет собой сериновую протеиазу и катализирует расщепление N-концевых дипептидных остатков Хаа-Рго или XaaAla, включая глюкагонподобный протеин-1 (GLP-1). Соответствующие ингибиторы DPP-IV повышают концентрации GLP-1 в кровотоке, тем самым повышая секрецию инсулина.
Характерные ингибиторы DPP-IV описаны в WO 98/19998 и WO 00/34241. Предпочтительным является дигидрохлорид 1-{2-[(5-цианпиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2(S)-цианпирролидина (ср. пример 3 WO 98/19998) и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианпирролидин (ср. пример 1 WO 00/34241).
GLP-1 и агонисты GLP-1 также усиливают секрецию инсулина.
Предпочтительным усилителем секреции инсулина является репаглинид и метформин, а наиболее предпочтительным является натеглинид.
Усилители чувствительности к инсулину восстанавливают нарушенную функцию рецептора инсулина, уменьшая устойчивость к инсулину, и вследствие этого повышая чувствительность к инсулину.
Приемлемым усилителем чувствительности к инсулину является, например, соответствующее гипогликемическое тиазолидиндионовое производное (глитазон).
Приемлемый глитазон представляет собой, например, (S)-((3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н- 1-бензопиран-6-ил)метилтиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5-{[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (дарглитазон), 5-{[4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (циглитазон), 5-{[4-(2-(1-индолил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (DRF2189), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)]бензил}тиазолидин-2,4-дион (ВМ-13.1246), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (AY-31637), бис{4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенил}метан (YM268), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензилтиазолидин-2,4-дион (AD-5075), 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-дигироиндол-1-ил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон), 5-{[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон), 5-{[4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион(троглитазон), 5-[6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион(МСС555), 5-{[2-(2-нафтил)бензоксазол-5-ил]метил)тиазолидин-2,4-дион (Т-174) и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил)бензамид (KRP297). Предпочтительными являются пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон.
Строение действующих веществ, которое можно идентифицировать по родовому или фирменному наименованию, можно найти в современном издании руководства "The Merck Index" или в базе данных, например в Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее содержание этих публикаций включено в настоящее описание в качестве ссылки. Специалист в данной области может идентифицировать действующие вещества на основе этих ссылок, а также может его получить и оценить фармацевтические показания и свойства с использованием стандартных тест-моделей как в опытах in vitro, так и in vivo.
С их помощью можно выявлять наиболее важные воздействия, которые подтверждают, что гипогликемические агенты, такие как усилители инсулина, могут восстанавливать раннюю фазу секреции инсулина и снижать уровни глюкозы после приема пищи у пациентов, страдающих НМГ. Пациентов, страдающих НМГ, можно подвергать рандомизированному обследованию в нескольких центрах, вслепую с дублированием, с использованием параллельных групп с целью оценки случаев подтвержденной гипогликемии и воздействия на уровни глюкозы после приема пищи, которые связаны с введением натеглинида в дозе 30, 60 или 120 мг или плацебо перед каждым основным приемом пищи в течение 8-недельного периода лечения. Пациентов отбирали на основе данных об уровне глюкозы в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы с применением теста по определению толерантности к глюкозе при пероральном приеме (ОТТГ), при этом для опыта отбирали пациентов, удовлетворяющих следующим дополнительным критериям включения:
- содержание глюкозы в крови через 2 ч по данным ОТТГ составляет 7,8 -11,1 ммоля/л (один ОТТГ должен быть осуществлен в течение года до дня начала эксперимента, второй должен быть осуществлен в течение 2 недель до начала эксперимента);
- FPG <7 ммолей/л;
- пациенты должны иметь индекс веса тела (BMI) 20-32 кг/м2;
- пациенты должны содержаться на диете, на которой они находились ранее, в течение всего времени эксперимента;
- в опыт включают мужчин, неспособных к деторождению женщин, обладающих способностью к деторождению женщин, что установлено принятым в медицине методом контроля деторождаемости;
- во время опыта не применяют другие антидиабетические средства.
Соответствующие дозы, например натеглинида, вводят после растворения в большом стакане воды дважды (BID), трижды (TID) или четырежды (QID) в день в зависимости от количества основных приемов пищи (завтрак, ланч, закуска, обед). Первую дозу дают во время первого основного приема пищи (стандартная пища, т.е. 55% углеводов, 25% жиров и 20% протеинов). Визиты пациентов должны осуществляться по определенной схеме (0, 2, 4 и 8 недели) и перед этим пациенты должны голодать по меньшей мере 7 ч. Все образцы крови для лабораторных исследований берут в период между 7:00 и 10:00 утра. Уровень HbAlc оценивают по перед началом опыта (базовый уровень) и после 8-недельного периода лечения (уровни натощак глюкозы и фруктозимина). Образцы крови берут через 10, 20, 40, 60, 120 и 180 мин после приема лекарства (момент времени 0) и оценивают уровни глюкозы и инсулина. При визитах через 0 и 8 недель пациенты получают стандартную диету, содержащую примерно 500 ккал, и у них оценивают уровни инсулина и глюкозы.
Анализ всех полученных данных в этом эксперименте ясно доказывает, что через 2 ч после приема пищи уровни глюкозы, HBAlc и фруктозамина неожиданно и в значительной степени снижаются, что свидетельствует о том, что ранняя фаза секреции инсулина восстанавливается и натеглинид может предупреждать или замедлять развитие заболевания до возникновения сахарного диабета типа 2. При более продолжительном лечении и доведенном до конца лечении состояния и заболевания, связанные с НМГ, можно предупреждать или снижать.
Этот тип эксперимента, проведенный с участием пациентов, страдающих НМГ, и прежде всего НГГ и НГТ, отличается от опытов с участием страдающих диабетом пациентов, поскольку у них был нормальный уровень FPG, и они не страдали диабетом или находились на преддиабетической стадии развития болезни.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что гипогликемические агенты, а также комбинацию гипогликемических агентов можно вводить пациентам, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, для предупреждения или замедления развития явного сахарного диабета типа 2; для предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей увеличенные микрососудистые осложнения; увеличенный риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания; увеличенный риск возникновения цереброваскулярных заболеваний; увеличение смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и случаев внезапной смерти; повышение частоты и уровня смертности, связанных с злокачественными неоплазмами; и другие метаболические нарушения, связанные с НМГ.
Кроме того, гипогликемические агенты, а также комбинацию гипогликемических агентов можно вводить пациентам, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, для предупреждения, уменьшения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей, например, ретинопатию, другие, связанные с диабетом офтальмические осложнения, нефропатию, невропатию, периферическую ангиопатию, гангрену, инфаркты миокарда, коронарное заболевание сердца, атеросклероз, другие острые и подострые формы коронарной ишемии, удар, дислипидемию, гиперурикемию, гипертензию, стенокардию, микроангиопатические изменения, приводящие к ампутации, рак, смерть от рака, ожирение, урекемию, устойчивость к инсулину, артериальное заболевание, связанное с закупоркой сосудов, и атеросклероз.
Согласно настоящему изобретению гипогликемические агенты можно вводить пациентам, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, для предупреждения или замедления развития болезни до выраженного диабета, для снижения связанных с диабетом микрососудистых осложнений, для снижения смертности, связанной с сосудистыми, прежде всего сердечно-сосудистыми заболеваниями, и самих указанных заболеваний, прежде всего сердечно-сосудистого заболевания и связанной с ним смертности, и для снижения повышенного уровня смертности, связанной с раком, у пациентов, страдающих НГТ.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу предупреждения или замедления развития болезни до выраженного диабета; предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей микрососудистые осложнения, повышенный риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания; повышенный риск возникновения цереброваскулярных заболеваний; повышение случаев смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и внезапной смерти; и увеличение случаев смерти, связанной с злокачественными неоплазмами; и другие метаболические нарушения, связанные с НМГ, у пациентов страдающих НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ.
В частности, настоящее изобретение относится к способу предупреждения, уменьшения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей, например, ретинопатию, другие связанные с диабетом офтальмические осложнения, нефропатию, невропатию, периферическую ангиопатию, гангрену, связанную с периферической ангиопатией, инфаркты миокарда, коронарное заболевание сердца, атеросклероз, другие острые и подострые формы коронарной ишемии, удар, дислипидемию, гиперурикемию, гипертензию, стенокардию, микроангиопатические изменения, приводящие к ампутации, рак, смерть от рака, ожирение, урекемию, устойчивость к инсулину, артериальное заболевание, связанное с закупоркой сосудов, и атеросклероз, у пациентов, страдающих НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного сахарного диабета типа 2 (МКБ-9 код 250.2), предупреждения или снижения связанных с диабетом микрососудистых осложнений типа ретинопатии (МКБ-9, код 250.5), невропатии (МКБ-9, код 250.6), нефропатии (МКБ-9, код 250.4) и периферической ангиопатии или гангрены (МКБ-9, код 250.7), которые далее в контексте настоящего описания обозначены как «микрососудистые осложнения» у пациентов, страдающих НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ. Кроме того, изобретение относится к способу предупреждения или уменьшения состояний, связанных с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (МКБ-9, коды 410-414), например инфаркта миокарда (МКБ-9, код 410), заболевания артерий, связанного с закупоркой, атеросклероза и других острых и подострых форм коронарной ишемии (МКБ-9, коды 411-414), далее в контексте настоящего описания обозначены как «сердечно-сосудистое заболевание»; для предупреждения, снижения или замедления повышенного риска возникновения цереброваскулярных заболеваний типа «удара» (МКБ-9, коды 430-438); для снижения повышенного уровня смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний (МКД-9, коды 390-459) и внезапной смерти (МКБ-9, код 798.1); для снижения случаев смертей от рака, в каждом случае у пациентов, страдающих НМГ, прежде всего НГГ и НГТ. Изобретение включает также способ предупреждения или снижения других метаболических нарушений, связанных с НМГ, включая гипергликемию (в том числе установленную гипергликемию после принятия пищи), дислипидемию (МКД-9, код 272), гиперурикемию (МКБ-9, код 790.6), а также гипертензию (МКБ-9 коды 401-404) и стенокардию (МКД-9, код 413.9), в каждом случае у пациентов, страдающих НМГ, прежде всего НГГ и НГТ.
Указанные выше и ниже коды соответствуют Международной классификации болезней, 9-я версия и указанным в ней определениям, публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки и также составляет часть настоящего изобретения.
Индукция, вызываемая гипогликемическими агентами, в частности ранней фазы секреции инсулина, является быстро обратимой, и снижение уровней глюкозы после приема пищи является предпочтительным для предупреждения или лечения этого показания.
Способ заключается во введении пациенту, который нуждается в этом, эффективного количества гипогликемических агентов, таких как усилитель секреции инсулина или его фармацевтически приемлемая соль. Пациент, который нуждается в применении указанного способа, представляет собой теплокровное животное, включая человека.
Настоящее изобретение относится также к способу, применяемому для лечения пациентов, страдающих НМГ, и прежде всего НГГ и/или НГТ, связанных с этим болезней и состояний, таких как установленная гипергликемия после приема пищи, для предупреждения или замедления развития болезни до возникновения выраженного диабета, прежде всего типа 2, предупреждения, снижения или замедления возникновения микрососудистых осложнений, предупреждения или снижения случаев гангрены или микроангиопатических изменений, которые приводят к ампутации, предупреждения или снижения случаев возникновения сердечно-сосудистого заболевания и связанной с ним смертности, предупреждения рака и снижения случаев смертей от рака.
Настоящее изобретение относится также к способу, применяемому для лечения пациентов, страдающих НМГ, и прежде всего НГГ и/или НГТ, связанных с ними болезней и состояний (включая установленную гипергликемию после приема пищи), которые включают ожирение, раннее старение, диабет во время беременности, дислипидемию, высокое кровяное давление, урикемию, устойчивость к инсулину, артериальное заболевание, связанное с закупоркой, атеросклероз, ретинопатию, нефропатию, стенокардию, инфаркт миокарда и удар.
Предпочтительно указанные способы предупреждения должны быть эффективны для пациентов, у которых уровни глюкозы находятся в диапазонах, для которых в большом количестве эпидемиологических исследований доказано, что они обусловливают повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых, микроваскулярных заболеваний и возникновения рака. Эти уровни включают уровни глюкозы в плазме, составляющие ≥7,8 ммолей/л при оценке с использованием ОТТГ или произвольного метода оценки содержания глюкозы и/или уровень глюкозы в плазме натощак, соответствующий диапазону, характерному для HIT (уровень глюкозы в плазме натощак от 6,1 до 7 ммолей/л).
Основаниями для рекомендаций по применению способа по изобретению для лечения групп риска являются новые эпидемиологические данные о том, что низкие уровни глюкозы не связаны прямо с риском развития указанных выше заболеваний, а также тот факт, что международные стандарты, определяющие критерии для НГТ и НГГ в группах риска, заменены.
Настоящее изобретение относится также к способу применения для лечения страдающих НГГ пациентов, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV.
Настоящее изобретение относится к применению гипогликемического агента или его фармацевтические приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для введения пациентам, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, с целью предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного сахарного диабета типа 2; с целью предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей увеличение случаев микрососудистых осложнений; увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний; увеличение случаев цереброваскулярных заболеваний; увеличение случаев смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти; увеличение случаев и уровня смертности от злокачественных неоплазм; и других метаболических нарушений, связанных с НМГ.
Настоящее изобретение относится также к применению усилителя секреции инсулина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного диабета, прежде всего типа 2, предупреждения или снижения микрососудистых осложнений, предупреждения или снижения увеличения случаев возникновения сердечно-сосудистого заболевания и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждения рака и снижения случаев смерти от рака.
Настоящее изобретение относится также к применению усилителя секреции инсулина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для введения пациентам, страдающим НМГ, и прежде всего НГГ и/или НГТ, и связанных с ними заболеваний и состояний, таких как установленная гипергликемия после приема пищи, с целью предупреждения или замедления заболевания до возникновения выраженного диабета, прежде всего типа 2, предупреждения или снижения микрососудистых осложнений, предупреждения или снижения увеличения случаев возникновения сердечно-сосудистого заболевания и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждения рака и снижения случаев смерти от рака.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для введения больным, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, с целью предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного сахарного диабета типа 2; с целью предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей увеличение случаев микрососудистых осложнений; увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний; увеличение случаев цереброваскулярных заболеваний; увеличение случаев смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти; увеличение случаев и уровня смертности от злокачественных неоплазм; и других метаболических нарушений, связанных с НМГ, которая включает гипогликемический агент или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для применения с целью предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного диабета, прежде всего типа 2; предупреждения или снижения микрососудистых осложнений, предупреждения или снижения увеличения случаев возникновения сердечно-сосудистого заболевания и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждения рака и снижения случаев смерти от рака, которая включает усилители секреции инсулина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для введения пациентам, страдающим НМГ и прежде всего НГГ и/или НГТ и связанных с ними заболеваний и состояний, таких как установленная гипергликемия после приема пищи, с целью предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного диабета, прежде всего, типа 2, предупреждения или снижения микрососудистых осложнений, предупреждения или снижения увеличения случаев возникновения сердечно-сосудистого заболевания и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждения рака и снижения случаев смерти от рака.
Соответствующее действующее вещество или его фармацевтически приемлемую соль можно также применять в форме гидрата или они могут включать другие растворители, применяемые для кристаллизации.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, такой как объединенный препарат или фармацевтическая композиция соответственно, которая включает по меньшей мере один усилитель секреции инсулина и по меньшей мере один сенсибилизатор инсулина; или по меньшей мере два усилителя секреции инсулина; или по меньшей мере два сенсибилизатора инсулина; предназначенной для введения больным, страдающим НМГ, прежде всего НГГ и/или НГТ, с целью предупреждения или замедления развития заболевания до возникновения выраженного сахарного диабета типа 2; с целью предупреждения, снижения или замедления возникновения состояния, выбранного из группы, включающей увеличение случаев микрососудистых осложнений; увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний; увеличение случаев цереброваскулярных заболеваний; увеличение случаев смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и внезапной смерти; увеличение случаев и уровня смертности от злокачественных неоплазм; и других метаболических нарушений, связанных с НМГ.
Дополнительные преимущества при применении комбинации по настоящему изобретению обусловлены тем, что согласно изобретению можно объединять более низкие дозы индивидуальных действующих веществ, в результате чего происходит снижение общей дозы, например необходимая доза не только часто становится более низкой, но и применяется с меньшей частотой, или это можно использовать для снижения случаев возникновения нежелательных побочных действий.
Предпочтительно суммарные терапевтически эффективные количества действующих веществ в комбинации по изобретению можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке, раздельно или в виде фиксированной комбинации.
Понятие «терапевтически эффективное количество» обозначает количество лекарственного средства или комбинации, которое должно вызывать биологическую или медицинскую реакцию, необходимую для терапевтического воздействия, указанного в настоящем описании, на теплокровное животное, включая человека. «Терапевтически эффективное количество» можно применять путем введения одного гипогликемического агента, а также как в виде фиксированной, так и произвольной комбинации гипогликемических агентов. Понятие «суммарное эффективное количество» в комбинации по настоящему изобретению также может включать неэффективное количество по меньшей мере одного из агентов, входящих в комбинацию, если путем совместного введения (произвольной или фиксированной комбинации) можно достичь требуемого общего действия.
Фармацевтическую композицию по изобретению, как она описан выше и будет описана ниже, можно применять для одновременного или последовательного применения как в случае раздельного введения, так и в случае введения в виде фиксированной комбинации.
Предпочтительными компонентами для включения в комбинацию по настоящему изобретению предпочтительно являются компоненты, которые указаны в качестве предпочтительных гипогликемических агентов, среди них наиболее предпочтительными являются натеглинид, репаглинид, метформин, пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, 1-{2-[(5-цианпиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2(S)-цианпирролидин и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианпирролидин или при необходимости в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящее изобретение относится также к «набору компонентов», например, в том смысле, что компоненты, которые объединяют согласно настоящему изобретению, можно вводить в необходимых дозах независимо друг от друга или использовать для этого различные фиксированные комбинации, содержащие различные количества компонентов, т.е. одновременно или в различные моменты времени. Компоненты, входящие в состав набора, можно вводить, например, одновременно или согласно определенной временной схеме, т.е. любой компонент набора можно вводить в различные моменты времени и через одинаковые или различные промежутки времени. Предпочтительно промежутки времени выбирают таким образом, чтобы воздействие на заболевание или состояние, подлежащее лечению, при совместном применении компонентов превышало воздействие, которое может быть достигнуто в случае применения любого из компонентов по отдельности.
Изобретение относится также к поступающей в продажу упаковке, которая содержит комбинацию по настоящему изобретению в сочетании с инструкциями по одновременному, раздельному или последовательному применению. Соединения, входящие в состав комбинации, могут представлять собой фармацевтически приемлемые соли. Если указанные соединения имеют, например, по меньшей мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли при необходимости можно получать также, вводя дополнительный основный центр. Соединения, имеющие кислотную группу (например СООН), могут также образовывать соли с основаниями.
Фармацевтически приемлемые соли, например, натеглинида, представляют собой, например, соли присоединения оснований, в частности катионные соли, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, а также аммонийные соли.
Фармацевтические композиции по изобретению можно приготавливать широко известным методом для целей энтерального, например перорального или ректального, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, при этом они должны содержать терапевтически эффективное количество обладающего фармакологической активностью соединения индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными, прежде всего, для энтерального или парентерального введения.
Новые фармацевтические композиции по изобретению содержат, например, от приблизительно 10 до приблизительно 100%, предпочтительно 80%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 60% действующего вещества. Фармацевтические композиции по изобретению, которые можно вводить энтеральным или парентеральным путем, могут иметь форму таких стандартных дозируемых форм, как таблетки, имеющие сахарное покрытие, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их приготавливают хорошо известным методом с использованием обычных процессов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические композиции для перорального введения можно приготавливать путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, при необходимости путем грануляции полученной смеси и обработки после добавления соответствующих эксципиентов смеси или гранул, если это является желательным или необходимым, с получением таблеток или ядер таблеток с сахарным покрытием.
Дозы гипогликемических агентов, предназначенных для применения согласно настоящему изобретению, могут, например, представлять собой дозы, в которых эти агенты уже нашли применение. Например, можно применять таблетки репаглинида, которые содержат дозы 0,5, 1 или 2 мг действующего вещества, или таблетки метформина, которые содержат дозы 500 или 850 мг действующего вещества. Аналогично этому указанные дозы этих агентов можно объединять в комбинацию по настоящему изобретению. Специалист в данной области на основе собственных знаний легко может определить конкретные дозы конкретных гипогликемических агентов, применяемых либо индивидуально либо в сочетании.
Натеглинид формулы (I) предпочтительно вводят теплокровному животному в дозе, составляющей приблизительно от 5 до 1200, более предпочтительно от 25 до 800 мг/день, эти дозы наиболее пригодны для введения теплокровному животному, представляющему собой человека весом приблизительно 70 кг. Предпочтительно натеглинид вводят перед основными приемами пищи в дозе 30, 60 или 120 мг. В зависимости от количества основных приемов пищи режим дозирования предусматривает введение дважды в день (BID) или трижды в день (TID), или четырежды в день (QID).
Ниже изобретение описано на представленных с целью иллюстрации примеров, которые никоим образом не направлены на ограничение объема изобретения.
Пример 1: Таблетки натеглинида формулы (I)
216000 таблеток, каждая из которых содержит 120 мг натеглинида формулы (I), приготавливают следующим образом:
Состав:
Процесс получения:
Микрокристаллическую целлюлозу, повидон, часть кроскармелозы натрия, натеглинид формулы (I) и лактозу смешивают в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями и затем гранулируют с использованием очищенной воды. Влажные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и пропускают через сито. Смешивают коллоидный диоксид кремния и оставшуюся часть кроскармелозы натрия, пропускают через сито и смешивают с высушенными гранулами в V-образном смесителе. Стеарат магния пропускают через сито, смешивают с продуктом, полученным с помощью V-образного смесителя, после чего полученную смесь прессуют, получая таблетки. Краситель сухой непрозрачный желтый суспендируют в очищенной воде и с помощью полученной суспензии наносят покрытие на таблетки.
Пример 2: Галенова композиция №1. содержащая натеглинид формулы (I)
Состав ядра гранулы:
Наружное покрытие гранул:
Пример 3: Галенова композиция № 2, содержащая натеглинид формулы (I)
Состав ядра гранулы:
Наружное покрытие гранул:
Пример 4: Таблетки, содержащие натеглинид
108000 таблеток, каждая из которых содержит 120 мг натеглинида, приготавливают следующим образом:
Состав:
покрытие: краситель сухой непрозрачный
Процесс получения:
Микрокристаллическую целлюлозу, повидон, часть кроскармелозы натрия, натеглинид и лактозу гранулируют с добавлением воды в грануляторе с цанговым зажимом. Влажные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и пропускают через сито. Смешивают коллоидный диоксид кремния и оставшуюся часть кроскармелозы натрия, пропускают через сито и смешивают с высушенными гранулами в V-образном смесителе. Стеарат магния пропускают через сито, смешивают с продуктом, полученным с помощью V-образного смесителя, после чего полученную смесь прессуют, получая таблетки. Краситель сухой непрозрачный желтый суспендируют в очищенной воде и с помощью полученной суспензии наносят покрытие на таблетки. В других вариантах осуществления данного процесса коллоидный диоксид кремния и оставшуюся часть кроскармелозы натрия добавляют к продукту, загружаемому во второй гранулятор, после сушки, после чего весь продукт пропускают через сито; при этом каждый раз объединяют по 3 партии, пропущенные через гранулятор/сушилку.
Пример 5: Фармацевтическая композиция, содержащая натеглинид (120 мг)
Предложено: применение гипогликемического агента натеглинида для лечения нарушенного метаболизма глюкозы с целью предупреждения или замедления возникновения выраженного сахарного диабета типа 2 или с целью предупреждения или замедления возникновения других проявлений нарушения метаболизма глюкозы. Изобретение отличается тем, что выявлена способность натеглинида (ранее известного для лечения диабета) восстанавливать раннюю фазу секреции инсулина, т.е. натеглинид можно использовать как усилитель секреции инсулина. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
| Прибор для очистки паром от сажи дымогарных трубок в паровозных котлах | 1913 |
|
SU95A1 |
| Трубоотрезной летучий станок | 1972 |
|
SU676398A1 |
| W0 95/07694 А1 23.03.1995 | |||
| Chaiken R.L | |||
| et al | |||
| Metabolic effects of darglitazone, an insulin sensitizer, in NIDDM | |||
| Топка с качающимися колосниковыми элементами | 1921 |
|
SU1995A1 |
| Шпиндельная головка станка | 1978 |
|
SU745600A1 |
| Теплофикационная установка | 1979 |
|
SU861666A1 |
| М.И.Балаболкин Эндокринология М., Универсум паблишинг 1998 с.463, 417-419 | |||
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИТУМНОЙ ЭМУЛЬСИИ | 0 |
|
SU196222A1 |
