УСТОЙЧИВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА ПРОТИВОРАКОВОГО ПРЕПАРАТА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/337 A61K9/19 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается устойчивой фармацевтической формы противоракового препарата и способа получения устойчивой фармацевтической формы противоракового препарата, содержащего исключительно или наряду с другими активными веществами нерастворимое в воде химическое соединение под названием паклитаксель, представленное на фиг.1.

Уровень техники

Паклитаксель, представленный на фиг.1, является известным химическим соединением, которое выделяют из коры дерева Taxus brevifolia или получают путем химического синтеза. Это соединение применяется в медицине при лечении злокачественных новообразований, устойчивых к другим методам лечения (Slichenmyer WJ, Von Hoff DD. New natural products in cancer chemotherapy. J. Clin. Pharmacol. 1990, 30:770-88; Rowinnsky EK et al., Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82: 1247-59; Long HJ. Paclitaxel (Taxol): a novel anticancer chemotherapeutic drug. Mayo Clin. Proc. 1994, 69; Donehower RC. Paclitaxel (Taxol). N. Engl. J. Med. 1995, 332 и другие публикации).

При лечении рака паклитаксель вводится внутривенно, поэтому необходимо готовить растворы соответствующей концентрации в биосовместимых системах растворителей.

Очень слабая растворимость паклитакселя в воде не дает возможности вводить его непосредственно в классических, общепринятых жидкостях для инфузии. Таким образом, единственными до сих пор применяемыми коммерческими формами фармацевтических препаратов, содержащих паклитаксель, являются "базовые" растворы этого вещества в смеси полярного растворителя с поверхностно-активным веществом, которые нельзя вводить больному непосредственно, но только после предварительного разведения жидкостью для инфузии.

Наиболее известная система из двух растворителей, которая применяется для приготовления "базовых" растворов паклитакселя, - это смесь полиэтоксилированного касторового масла, известного под торговой маркой Cremophor EL, и этилового спирта. Характерной чертой таких растворов является то, что после разведения инфузионной жидкостью они могут выпадать в осадок. Более того, химическая стабильность паклитакселя в таких растворах низка. Уже после 2 месяцев хранения при температуре 25°С наблюдалось уменьшение содержания активного вещества на 10%, а после 22 месяцев содержание паклитакселя составляло только 67% от исходного количества. Скорость распада сильно повышается с увеличением температуры. Нестабильность паклитакселя в таких растворах связана с химическими свойствами Cremophor EL и наличием даже незначительного количества воды в этиловом спирте. Очевидно, что такие препараты имеют весьма ограниченное применение и введение их пациентам сопряжено с реальным риском вследствие введения слишком низкой дозы лекарства из-за его разложения.

В патенте №176826 был предложен способ, частично снимающий указанные выше недостатки. Он заключается в комплексной коммерческой очистке Cremophor EL с тем, чтобы устранить те химические свойства паклитакселя, которые ухудшают его стабильность, или в добавлении кислоты, чтобы снизить концентрацию в растворителе карбоксильных анионов, влияющих на стабильность вещества, или в применении безводного этилового спирта. Растворы, полученные таким образом, были значительно более стабильными и их можно было хранить более длительное время при комнатной температуре без видимой потери активности. Однако после разведения этих растворов инфузионной жидкостью существует риск выпадения осадка и поэтому необходимо использовать набор для инфузии, снабженный соответствующим фильтром.

Тем не менее, вышеописанная процедура не устраняет серьезные недостатки получаемого таким образом фармацевтического препарата, связанные с применением Cremophor EL, присутствие которого в медицинских препаратах, вводимых внутривенно, в некоторых случаях может быть связано с риском анафилактического шока (Rowinnsky ЕК et al. Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82: 1247-59).

Кроме того, присутствие этилового спирта в медицинском препарате, когда дозовый режим требует введения больших количеств лекарства, может вызывать симптомы интоксикации.

В описании патента 169372 представлен способ получения растворов паклитакселя с более высокими концентрациями активного вещества, который снижает вредное действие Cremophor EL. Способ также позволяет почти полностью устранить этиловый спирт при получении и таким образом значительно снизить вредное воздействие этого второго компонента препарата.

Неожиданно оказалось, что применение новой фармацевтической формы, полученной способом по изобретению, разрешает все вышеназванные проблемы, связанные со стабильностью содержащих паклитаксель медицинских препаратов, и позволяет устранить некоторые вредные компоненты, применявшиеся до сих пор.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению, устойчивая фармацевтическая форма противоракового препарата, содержащего паклитаксель, представленный на фиг.1, отличается тем, что она представляет собой твердую, аморфную форму активного вещества с большой поверхностью, необязательно с некоторыми мелкокристаллическими добавками.

Согласно изобретению, способ получения стабильной фармацевтической формы противоракового препарата заключается в растворении кристаллического паклитакселя в нейтральном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, диоксана, этанола или смеси этих растворителей, необязательно с добавлением воды, при условии, что содержание индивидуальных растворителей в смеси находится в пределах от 5 до 95%, тогда как содержание воды находится в пределах от 0 до 60%; причем образовавшийся раствор необязательно фильтруют, замораживают и удаляют растворители сублимацией при пониженном давлении, при низкой температуре, после чего препарат при необходимости разделяют на дозы в условиях, обеспечивающих стерильность.

Предпочтительно, в способе настоящего изобретения раствор паклитакселя после возможного фильтрования сначала разливают в контейнеры по дозам, а затем замораживают и удаляют растворители сублимацией при пониженном давлении и низкой температуре.

В способе, согласно изобретению, удаление растворителя сублимацией, предпочтительно, осуществляют при температуре от -60°С до +50°С.

Фармацевтическая форма противоракового препарата по изобретению химически очень стабильна и в то же время легко растворима в различных системах биосовместимых растворителей, что дает возможность вводить его пациентам.

Паклитаксель, выделенный из Taxus brevifolia или полученный при помощи химического синтеза, является кристаллическим веществом, как представлено на фиг.2, причем его теплота растворения в этиловом спирте составляет 66,6 Дж/г.

Неожиданно оказалось, что вещество, полученное способом данного изобретения, представлено формой, в которой преобладает аморфная структура, приведенная на фиг.3, причем его теплота растворения в этаноле, равная 32,4 Дж/г, оказалась в два раза меньше по сравнению с кристаллической формой.

Поскольку препарат растворяют непосредственно перед введением, то не возникает осложнений, связанных со стабильностью приготовленных таким образом растворов, тогда как такие осложнения наблюдались в случае готовых составов в виде "базовых" растворов, доступных в настоящее время.

Более того, такая стабильная форма паклитакселя не ограничивает выбор терапевтически подходящих растворителей.

Лекарственный препарат, приготовленный указанным образом, стабилен, и его можно растворять непосредственно перед введением в различных системах растворителей, содержащих такие компоненты, как полиоксиэтиленгликоли, полисорбаты, полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, этанол, фосфолипидные фракции, лецитины, эмульсии масло-в-воде, пропиленгликоль, бензиловый спирт, диметилацетамид, метилацетамид, эфиры сахаридов и эфиры жирных кислот, сополимеры этиленоксида, сополимеры пропиленоксида, гликохолат натрия и другие. Полученные растворы можно вводить сразу или после разведения подходящей инфузионной жидкостью.

Осуществление изобретения представлено на следующих примерах.

Пример I

Растворяют 1500 мг паклитакселя в 100 мл 1,4-диоксана. Полученный раствор стерилизуют в асептических условиях фильтрованием через тефлоновый фильтр на 0,2 мкм. Затем заполняют раствором стерильные стеклянные флаконы на 20 мл дозами по 2 мл. Флаконы снабжают стерильными резиновыми пробками для лиофилизации. Флаконы помещают в лиофилизатор, снабженный устройством для закрывания флаконов после окончания процесса сублимационной сушки. Растворы замораживают при температуре -40°С. Процесс сушки проводят при давлении в 0,1 мбар с постепенным повышением температуры плиты до +30°С. По окончании процесса сушки флаконы закрывают и вакуум снижают. После того как флаконы вынимают из лиофилизатора, их закрывают крышками и наклеивают соответствующие этикетки. Каждый флакон содержал 30 мг паклитакселя. Полученный таким образом лекарственный препарат содержит не более 380 ppm диоксана и стабилен, по меньшей мере, в течение 3 лет.

Пример II

Растворяют 1500 мг паклитакселя в 80 мл 1,4-диоксана. Добавляют 20 мл воды. Полученный раствор стерилизуют в асептических условиях фильтрованием через тефлоновый фильтр на 0,2 мкм. Затем заполняют раствором стерильные стеклянные флаконы на 20 мл дозами по 2 мл. Флаконы были снабжены стерильными резиновыми пробками для лиофилизации. Флаконы помещают в лиофилизатор, снабженный устройством для закрывания флаконов после окончания процесса сублимационной сушки. Растворы замораживают при температуре -40°С. Процесс сушки проводят при давлении в 0,1 мбар с постепенным повышением температуры плиты до +30°С. По окончании процесса сушки флаконы закрывают и вакуум снижают. После того, как флаконы вынимают из лиофилизатора, их закрывают крышками и наклеивают соответствующие этикетки. Каждый флакон содержал 30 мг паклитакселя. Полученный таким образом лекарственный препарат содержит не более 380 ppm диоксана и стабилен, по меньшей мере, в течение 3 лет.

Пример III

Растворяют 1500 мг паклитакселя в 50 мл 1,4-диоксана. Добавляют 50 мл воды. Полученный раствор стерилизуют в асептических условиях фильтрованием через тефлоновый фильтр на 0,2 мкм. Затем заполняют раствором стерильные стеклянные флаконы на 20 мл дозами по 2 мл. Флаконы были снабжены стерильными резиновыми пробками для лиофилизации. Флаконы помещают в лиофилизатор, снабженный устройством для закрывания флаконов после окончания процесса сублимационной сушки. Растворы замораживают при температуре -40°С. Процесс сублимации растворителя проводят при давлении в 0,1 мбар с постепенным повышением температуры плиты до +30°С. По окончании процесса сушки флаконы закрывают и вакуум снижают. После того, как флаконы вынимают из лиофилизатора, их закрывают крышками и наклеивают соответствующие этикетки. Каждый флакон содержит 30 мг паклитакселя. Полученный таким образом лекарственный препарат содержит не более 380 ppm диоксана и стабилен, по меньшей мере, в течение 3 лет.

Пример IV

Добавляют 30 мл этанола к 40 мл 1,4-диоксана. Растворяют 1500 мг паклитакселя в этом растворителе. Добавляют 30 мл воды. Полученный раствор стерилизуют в асептических условиях фильтрованием через тефлоновый фильтр на 0,2 мкм. Затем заполняют раствором стерильные стеклянные флаконы на 20 мл дозами по 2 мл. Флаконы были снабжены стерильными резиновыми пробками для лиофилизации. Флаконы помещают в лиофилизатор, снабженный устройством для закрывания флаконов после окончания процесса сублимационной сушки. Растворы замораживают при температуре -50°С. Процесс сушки проводят при давлении в 0,1 мбар с постепенным повышением температуры плиты до +40°С. По окончании процесса сушки флаконы закрывают и вакуум снижают. После того, как флаконы вынимают из лиофилизатора, их закрывают крышками и наклеивают соответствующие этикетки. Каждый флакон содержит 30 мг паклитакселя. Полученный таким образом лекарственный препарат содержит не более 380 ppm диоксана и 0,5% этанола и стабилен, по меньшей мере, в течение 3 лет.

Пример V

Таким же образом, как в примере I, растворяют 1500 мг паклитакселя, соответственно, в 100 мл различных растворителей, состав которых приведен в таблице.

Препараты, полученные в результате лиофилизации растворов а-е, находились в аморфной форме и были стабильными в течение 3 лет.

Пример VI

5 мл стерильного растворителя, состоящего из 1980 мг безводного этанола и 2635 мг полиоксиэтиленового эфира касторового масла, добавляют к лиофилизованным веществам, полученным согласно примерам I-V. Паклитаксель сразу же полностью растворялся. Полученный раствор стабилен, по меньшей мере, в течение 2 лет при температуре +4°С и, по меньшей мере, 3 месяцев при комнатной температуре. Этот раствор, служащий концентратом, добавляют к соответствующей инфузионной жидкости, как представлено в примере VIII.

Пример VII

5 мл стерильного растворителя, состоящего из 300 мг полисорбата 80, 3400 мг фармакопейного полиоксиэтиленгликоля 300 и 1300 мг безводного этанола, добавляют к лиофилизованным веществам, полученным согласно примерам I-V. Паклитаксель сразу же полностью растворялся. Полученный раствор стабилен при комнатной температуре по меньшей мере в течение 8 часов. Этот раствор, служащий концентратом, добавляют к соответствующей инфузионной жидкости, как представлено в примере VIII.

Пример VIII

Концентрат, полученный в примерах VI и VII, перед внутривенным введением пациентам разводят так, чтобы конечная концентрация паклитакселя составляла 0,3-1,2 мг/мл. Для разведения используют следующее: 0,9% раствор NaCl, 5% раствор глюкозы и другие инфузионные жидкости, такие как раствор Рингера, смесь 5% раствора глюкозы и 0,9% раствора NaCl, смесь 5% раствора глюкозы и раствора Рингера, 5% раствор сорбитола, 6% раствор декстрана, 10, 20 или 30% эмульсия масло-в-воде для парентерального питания. Такие растворы стабильны при комнатной температуре не менее б часов, что позволяет безопасно вводить их пациентам.

Пример IX

150 мг лиофилизованного вещества, полученного согласно примерам I-V, вносят в 500 мл 30% эмульсии соевого масла для внутривенного введения. Полученную жидкость тщательно перемешивают до полного растворения паклитакселя. Образовавший раствор стабилен при комнатной температуре не менее 8 часов и может применяться для внутривенного введения пациентам.

Изобретение относится к области медицины и касается стабильной формы противоракового препарата, содержащего паклитаксель, и способа ее получения путем растворения кристаллического паклитакселя в нейтральном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, диоксана, этанола или их смеси, при условии, что содержание индивидуальных растворителей в смеси находится в пределах от 5 до 95%, тогда как содержание воды находится в пределах от 0 до 60%, необязательно фильтрования образовавшегося раствора, замораживания и удаления растворителей сублимацией при пониженном давлении, при низкой температуре, и необязательно разделения на дозы в условиях, обеспечивающих стерильность. Форма обладает высокой стабильностью и позволяет устранить некоторые применявшиеся до сих пор вредные компоненты. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

1. Стабильная форма противоракового препарата, содержащего паклитаксель, отличающаяся тем, что ее получают путем растворения кристаллического паклитакселя в нейтральном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, диоксана, этанола или смеси этих растворителей, возможно с добавлением воды, при условии, что содержание индивидуальных растворителей в смеси находится в пределах от 5 до 95%, тогда как содержание воды находится в пределах от 0 до 60%, необязательно фильтрования образовавшегося раствора, его замораживания, удаления растворителей сублимацией при пониженном давлении, при низкой температуре и необязательно разделения на дозы в условиях, обеспечивающих стерильность.2. Способ получения стабильной формы противоракового препарата, отличающийся тем, что кристаллический паклитаксель растворяют в нейтральном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, диоксана, этанола или смеси этих растворителей, возможно с добавлением воды, при условии, что содержание индивидуальных растворителей в смеси находится в пределах от 5 до 95%, тогда как содержание воды находится в пределах от 0 до 60%, причем образовавшийся раствор необязательно фильтруют, замораживают и удаляют растворители сублимацией при пониженном давлении, при низкой температуре, после чего препарат необязательно разделяют на дозы в условиях, обеспечивающих стерильность.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что раствор паклитакселя после стерилизации фильтрованием сначала разливают в контейнеры по дозам в асептических условиях, а затем замораживают и удаляют растворители сублимацией при пониженном давлении и низкой температуре.4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что удаление растворителя сублимацией осуществляют при температуре в пределах от - 60 до +50°С.5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что содержание индивидуальных растворителей в смеси составляет от 5 до 95%, а содержание воды составляет от 1 до 60%.