НЕПОСРЕДСТВЕННО ПРЕССУЕМАЯ МАТРИЦА ДЛЯ РЕГУЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ОДНОКРАТНЫХ ЕЖЕДНЕВНЫХ ДОЗ КЛАРИТРОМИЦИНА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/7048 A61K9/20 A61K9/28 A61J3/10 A61P31/04 

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и рассматривает макролидный антибиотик кларитромицин и его производные.

В узком смысле настоящее изобретение относится к новой пероральной фармацевтической готовой форме кларитромицина или его производных с контролируемым высвобождением, основанной на новой комбинированной матрице, состоящей из жирного и гидрофильного компонентов, к которой могут быть добавлены поверхностно-активное вещество и модулятор рН при желании оказать дополнительное воздействие на профиль высвобождения активного вещества.

Предпосылки создания изобретения

Кларитромицин представляет собой слегка щелочной, практически водонерастворимый и кислоточувствительный макролидный антибиотик. Его растворимость снижается с повышением температуры и повышением рН. Дневную дозу, составляющую 500 мг, приходится вводить в относительно малую матрицу, поскольку таблетка не должна быть слишком крупной для проглатывания, что оставляет относительно узкое пространство для возможностей оптимизации биофармацевтических и физико-технологических свойств формы лекарственного средства. Следовательно, при получении 24-часовой таблетки сталкиваются с проблемой высокой дозы слаборастворимого активного вещества и в то же время с необходимостью обеспечения воспроизводимого и рН-независимого профиля высвобождения кларитромицина в соответствии с конкретно выбранным оптимальным временным режимом.

Коммерчески доступная пероральная готовая форма кларитромицина с пролонгированным высвобождением содержит альгинатную матрицу, которая известна своей высокой зависимостью высвобождения активного вещества от рН и технология получения которой включает в том числе требующие времени и дорогие процессы влажного гранулирования, сушки и просеивания, которая также зачастую проявляет невоспроизводимость профиля растворения между различными партиями и снижение растворимости вследствие старения.

Таким образом, настоящее изобретение основано на необходимости найти простую, эффективную и рН-независимую готовую форму лекарственного средства, которая обеспечивала бы воспроизводимое высвобождение кларитромицина на протяжении 24 часов, минимизируя при этом субъективное воздействие на каждого конкретного пациента. Уровень высвобождения должен обеспечивать оптимальные концентрации активного вещества в крови с тем, чтобы обеспечить терапевтический эффект на протяжении длительного периода времени.

Предпосылки создания изобретения

Кларитромицин представляет собой полусинтетический антибиотик, образуемый при метилировании эритромицина по лактону в положении С6. Синтез его описан в патентах США 4331803 и 4672109. Он действует на грамположительные бактерии и используется в клинической практике в связи с широким спектром его противомикробной активности. На рынке он представлен в виде покрытых глазурью таблеток, суспензии и таблеток с пролонгированным высвобождением.

В приведенной ниже патентной литературе описаны различные пероральные формы композиции с кларитромицином.

В патенте JP 85/163823 описывается пероральная композиция, содержащая кларитромицин и лимонную кислоту, повышающую всасывание антибиотика в пищеварительном тракте, дезинтегрирующие агенты, носители и смазочные агенты.

Отозванная патентная заявка ЕР № 227042 описывает пероральную фармацевтическую композицию с улучшенным вкусом, которая имеет покрытие из специальных полимеров (особенно поливинилацетальдиэтиламиноацетата-АЕА), растворимых в желудочном соке, и средний диаметр частиц менее 60 мкм.

В патенте США 4808411 описывается форма композиции с эритромицином или его производными и карбомером необязательно в виде частиц ионного комплекса, покрытых полимером, в которой указанные частицы могут быть суспендированы в жидком носителе.

В патенте JP 89/42625 описывается препарат микрогранул лекарственного средства с продолженным высвобождением, покрытых пленкой, который в дополнение к эритромицину содержит также АЕА и воду.

Отозванная патентная заявка ЕР № 302370 и патентная заявка WO № 90/08537 описывают улучшенные пероральные готовые формы (масляный раствор, суспензию, эмульсию) эритромицина и его производных для заполнения мягких желатиновых капсул с N-метилпирролидоном.

Патент ЕР 420992 описывает способ получения пероральных форм с замаскированным вкусом, включающий распыление суспензии лекарственного средства на холодный водный раствор АЕА.

Патент США 5017383 описывает способ получения тонкопокрытой фармацевтической готовой формы композиции, включающий смешение замороженных частиц жидкой среды с лекарственным средством и покрытие в виде тонкоизмельченного порошка прилипших к поверхности частиц.

В патентах США 5599556 и 5609909 описывается маскировка вкуса инкапсулированных частиц кларитромицина проламиновыми покрытиями перед приготовлением суспензии.

Патентная заявка WO № 96/34628 описывает форму композиции с замаскированным вкусом для перорального введения (особенно сухой сироп), содержащую лекарственное средство с неприятным вкусом, полимер с высокой растворимостью в желудке (предпочтительно АЕА или Эудрагит Е (Eudragit E)) и моноглицерид с низкой точкой плавления (предпочтительно, глицерилмоностеарат) в стабильной β-кристаллической форме (переход от мета-стабильной α-формы с помощью встряхивания при повышенной температуре) и способ маскировки вкуса.

Патентная заявка WO № 97/16174 описывает способ водного гранулирования макролидного антибиотика с карбомером (акриловым полимером).

Патент США 5705190 описывает твердую пероральную фармацевтическую форму с регулируемым высвобождением, содержащую лекарственное средство, слабо растворимое в воде, водорастворимую альгинатную соль, комплексную соль альгиновой кислоты с катионом металла и органическую карбоновую кислоту, облегчающую растворение лекарственного средства.

Патент США 5707646 описывает готовую форму для перорального введения (особенно сухой сироп), содержащую лекарственное средство с неприятным вкусом, функциональный полимер (предпочтительно АЕА и/или Эудрагит Е (Eudragit E)) в веществе с точкой плавления 40-120°С, сахарный спирт (например, сорбит) и основной оксид (предпочтительно MgO).

Патентная заявка WO № 98/46239 описывает фармацевтическую форму пролонгированного действия, содержащую эритромициновое производное и гидрофильный водорастворимый полимер, которая при пероральном введении демонстрирует улучшенный вкусовой профиль и сниженный уровень побочных желудочно-кишечных воздействий в сравнении с обычной формой, а также технологию получения, которая включает, в числе других, способы влажного гранулирования, сушки, просеивания и размалывания.

Таким образом, в патентной и другой литературе в данной области можно найти множество публикаций, описывающих лекарственное средство и получение различных готовых форм с кларитромицином, однако нет никаких литературных источников, которые описывали бы такой простой способ получения готовой формы кларитромицина с регулируемым высвобождением, дающий возможность выбора и получения рН-независимого профиля высвобождения активного вещества в течение 24 часов.

Описание нового раствора с примерами

Объектом изобретения является новая матрица для осуществления регулируемого высвобождения кларитромицина или его производных, которая содержит смесь жирного водонерастворимого компонента, представляющего основной носитель для поддержания пролонгированного высвобождения, и гидрофильного компонента, который в водной среде набухает, образует гель или загустевает и таким образом образует вязкий слой, через который диффундирует солюбилизированное, растворенное активное вещество, влияя таким образом на структуру и консистенцию всей матрицы.

К данной основной матрице может быть добавлен смачивающий агент, поверхностно-активное вещество, которое размягчает матрицу и связывает вместе оба типа компонентов и способствует более простой солюбилизации активного вещества. В результате образуется матричная система, которая посредством смешанного механизма эрозии таблетки и диффузии высвобождает солюбилизированное и/или растворенное активное вещество через вязкий слой.

Для оказания дополнительного влияния на профиль высвобождения активного вещества к матрице может быть необязательно добавлен модулятор рН, представляющий собой щелочное вещество, например фосфатный буфер, влияющий на количество высвобождающегося активного вещества в желудке по отношению к кишечнику или снижающий влияние имеющегося уровня кислотности в любой части пищеварительного тракта.

В числе жирных компонентов, которые могут использоваться при реализации настоящего изобретения, подходящими являются триглицериды высших насыщенных жирных кислот, таких как пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и бегеновая кислота, предпочтительно глицерилбегенат, гидрированные масла (например, растительные масла или касторовое масло), карнаубский воск и аналогичные средства. Содержание жирного компонента в матрице достигает примерно 10-36% от массы таблетки.

Глицерилбегенат представляет собой липидное вещество, наиболее часто используемое в качестве смазочного агента с дополнительными благоприятными характеристиками, проявляющимися в том, что при высоких концентрациях он поддерживает высвобождение активных веществ. Химически - это смесь глицериловых эфиров бегеновой/докозановой кислоты (C₂₂) с низким содержанием монобегената и точкой плавления 69-74°С.

В качестве гидрофильного компонента выбирают вещества, которые повышают вязкость микроокружающей среды, способны суспендироваться, стабилизируют имеющийся вязкий слой и могут также обладать способностью размягчать жирные компоненты матрицы. Подходящими веществами являются алкилзамещенные целлюлозные эфиры, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), более предпочтительно НРМС с низкой вязкостью, жирные спирты (например, цетиловый, стеариловый, цетостеариловый спирты), полисахариды (например, ксантановая камедь, гуаровая камедь, аравийская камедь), адсорбенты с большой удельной поверхностью (например, Мg-Аl-силикаты) и др. Содержание гидрофильного компонента в матрице составляет примерно 5-18% от массы таблетки.

НРМС представляет собой простой целлюлозный эфир, обычно используемый для повышения вязкости окружения, но одновременно он также влияет на степень высвобождения активных веществ. Используются типы НРМС с низкой вязкостью, вязкость которых (номинально для 2% водного раствора при 20°С) составляет вплоть до примерно 40 сП, и величина М_n составляет примерно до 20000 (определенная по методу измерения осмотического давления).

Было обнаружено, что при объединении глицерилбегената и НРМС получают исключительно эффективную матрицу для пролонгирования и регулирования высвобождения активного вещества, поскольку при контакте с водной средой (также в желудке) она набухает и таким образом теряет липидную (глицерилбегенатную) структуру, что делает возможным высвобождение кларитромицина за счет диффузии через вязкий слой при одновременной эрозии матрицы, т.е. таблетки. Соотношение между липофильным и гидрофильным компонентами может быть между 2:1 и 10:1.

Среди поверхностно-активных веществ могут использоваться анионные, например докузат натрия, лаурилсульфат натрия, и неионные поверхностно-активные вещества. Содержание поверхностно-активных веществ насчитывает примерно 0,5-3% от массы таблетки.

Докузат натрия представляет собой анионное поверхностно-активное вещество, которое в данной комбинации способствует более равномерному смачиванию липидной структуры и таким образом облегчает гидратацию и набухание матрицы и делает возможной повторяемую диффузию кларитромицина из матрицы.

Таблетки с кларитромицином могут быть также покрыты глазурью, например суспензией на основе смеси НРМС и гидроксипропилцеллюлозы (НРС), в соответствии с традиционным методом или же профиль высвобождения кларитромицина модулируется нанесением кислотоустойчивого покрытия, такого как НРМС-фталаты.

Превосходным свойством готовой формы композиции согласно настоящему изобретению в сравнении с достигнутым уровнем техники является простая технология получения, поскольку все ингредиенты просто гомогенно смешиваются друг с другом при комнатной температуре, просеиваются и непосредственно прессуются в таблетки, поэтому нет необходимости в воде или любых других растворителях.

Важным технологическим преимуществом готовой формы композиции согласно настоящему изобретению является также то, что нет нужды в дополнительных смазочных агентах, поскольку глицерилбегенат сам по себе, как носитель композиции с регулируемым высвобождением, обладает прекрасными смазывающими свойствами.

Степени растворения кларитромицина in vitro из двух матричных образцов с регулируемым высвобождением на протяжении 24 часов измеряли при температуре 37°С в течение первого часа при рН 3,0 и в течение последующих 23 часов при рН 6,8. Полученные результаты представлены на фиг.1 и 2.

Изобретение поясняется и никоим образом не ограничивается следующими примерами.

Пример 1

Композиция одной таблетки:

кларитромицин 500 мг

глицерилбегенат (Compritol 888) 350 мг

НРМС (E50-LV Р) 150 мг

Лактоза 150 мг

Тест на растворение:

Профиль растворения показан на фиг.1.

Пример 2

Композиция имеет тот же состав, что и в примере 1, с тем исключением, что вместо 34,5 г лактозы используют то же самое количество Na-докузата.

Пример 3

Композиция одной таблетки:

кларитромицин 500 мг

глицерилбегенат (Compritol 888) 350 мг

НРМС (E50-LV Р) 150 мг

Лактоза 131,905 мг

NаН₂РO₄ 49,538 мг

Na₂HPO₄ 2,607 мг

Na-докузат 5,95 мг

Тест на растворение:

Профиль растворения показан на фиг.2.

Пример 4

Композиция одной таблетки:

кларитромицин 500 мг

глицерилбегенат (Compritol 888) 350 мг

НРМС (Е15-LV P) 150 мг

поливинилпирролидон (К 25) 60 мг

микрокристаллическая целлюлоза 40 мг

стеариновая кислота 15 мг

SiO₂ (Аэросил 200) 5 мг

Тальк 5 мг

Са-стеарат 25 мг

Пример 5

Композиция одной таблетки:

кларитромицин 500 мг

глицерилбегенат (Compritol 888) 350 мг

НРМС (E50-LV P) 150 мг

поливинилпирролидон (К 25) 60 мг

микрокристаллическая целлюлоза 40 мг

стеариновая кислота 15 мг

SiO₂ (Аэросил 200) 5 мг

Тальк 5 мг

Са-стеарат 25 мг

Пример 6

Состав таблетки тот же, что и в примерах 1-5, с тем исключением, что таблетка также имеет кислотостойкое покрытие следующего состава:

НРМС-фталат 28,75 мг

Триэтилцитрат 2,875 мг

Желтый пигмент (Fe-оксид) 0,822 мг

TiO₂ 0,514 мг

Тальк 4,039 мг

Пероральная твердая лекарственная форма для регулируемого высвобождения однократных ежедневных доз кларитромицина используется при лечении и профилактике бактериальных инфекций. Лекарственная форма содержит кларитромицин и новую комбинированную матрицу из смеси жирного и гидрофильного компонентов. Содержание жирного компонента составляет 10-36% от массы таблетки. Содержание гидрофильного компонента составляет 5-18% от массы таблетки. Лекарственная форма может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество и модулятор рН. Создана простая, эффективная и рН-независимая готовая форма макролидного антибиотика кларитромицина. Форма обеспечивает воспроизводимое высвобождение кларитромицина на протяжении 24 часов с минимизацией субъективного воздействия на каждого конкретного пациента. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Пероральная твердая лекарственная форма для регулируемого высвобождения однократных ежедневных доз кларитромицина при лечении и профилактике бактериальных инфекций, содержащая кларитромицин и смесь жирного и гидрофильного компонентов, причем содержание жирного компонента составляет примерно 10-36% от массы таблетки и содержание гидрофильного компонента составляет примерно 5-18% от массы таблетки.2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит поверхностно-активное вещество.3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит модулятор рН.4. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит другие фармацевтически приемлемые добавки.5. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что жирным компонентом является глицерилбегенат.6. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что гидрофильным компонентом является гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью.7. Лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость 15 сП.8. Лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что поверхностно-активным веществом является докузат натрия.9. Лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что модулятором рН является фосфатный буфер.10. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку.11. Лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что таблетка покрыта глазурью.12. Лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что на таблетку нанесено кислотостойкое покрытие.13. Способ получения пероральной твердой лекарственной формы по п.1, отличающийся тем, что включает гомогенное смешивание указанных компонентов, просеивание и непосредственное прессование в таблетки без использования растворителей.14. Пероральная твердая лекарственная форма для регулируемого высвобождения однократных ежедневных доз кларитромицина при лечении и профилактике бактериальных инфекций, отличающаяся тем, что она изготавливается по способу п.13.