Терапевтические системы с модифицированным высвобождением для перорального введения куркумина в лечении кишечных расстройств Российский патент 2019 года по МПК A61K9/22 A61K36/9066 A61K47/38 A61P1/00 

Настоящее изобретение относится к композициям с модифицированным высвобождением, содержащим куркумин, включенный в гидроксипропилметилцеллюлозные матрицы, загруженные в гастрорезистентную монолитную систему, способную обеспечить оптимальные профили высвобождения для лечения кишечных расстройств.

Композиции по изобретению модулируют активность куркумина, снижая частоту его введения и модулируя высвобождение в конкретных местах желудочно-кишечного тракта.

Композиции по изобретению полезны в лечении кишечных расстройств воспалительного, иммунологического и/или системного происхождения, в частности в лечении желудочно-кишечных расстройств, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона и язвенного колита.

Предшествующий уровень техники

Куркумин получают путем экстракции растворителем из высушенного размолотого корневища растения Curcuma longa (Turmeric domestica Valeton). Поскольку экстракт должен быть отделен от присутствующих вкусо-ароматических веществ, его очищают посредством кристаллизации. Он сопровождается небольшими количествами его деметокси- и бис-деметокси-производных, т.е. производных, в которых отсутствуют одна или обе группы -ОСН₃.

Полученный продукт является липорастворимым, имеет светлый зеленовато-желтый цвет.

Чтобы быть подходящим для пищевого применения, сумма куркумина и его деметоксилированных производных должна составлять не менее 90% от общего.

Корневища Curcuma longa (куркумы) также содержат небольшие количества масел и смол, таких как сесквитерпены (кетоны и спирты; альфа-турмерон, бета-турмерон, курлон, цингиберен, ар-турмерон, турменорол А и турменорол В.

Клинические исследования на людях демонстрируют, что куркумин является малобиодоступной молекулой при пероральном приеме; в частности, куркумин быстро конъюгируется на печеночном и кишечном уровне до куркуминглюкуронида и куркуминсульфата, или восстанавливается до гексагидрокуркумина; эти метаболиты обладают более низкой биологической активностью, чем куркумин. Фармакокинетические исследования показали, что, если куркумин принимают в дозах ниже чем 3,6-4 г/сутки, куркумин и его метаболиты могут быть неопределяемыми в плазме. Имеется научное доказательство того, что куркумин при пероральном введении склонен накапливаться в тканях пищеварительного аппарата, где он выполняет свои наиболее интересные, доказанные биологические и терапевтические активности.

Ввиду этих свойств, особенно желательной целью является специфичное к толстой кишке высвобождение куркумина, начиная с дистальной подвздошной кишки, с подходящим периодом задержки, до достижения дистальной части тонкой кишки, таким образом обеспечивается медленное, постепенное, постоянное высвобождение продукта на протяжении тракта толстой кишки.

Композиции куркумина, характеризующиеся немедленным высвобождением, известны и уже имеются в продаже, но их профиль высвобождения активного ингредиента является неудовлетворительным, так как он не гарантирует однородного высвобождения на протяжении тракта толстой кишки.

В WO 2013/171270 раскрыты гастрорезистентные композиции куркумина в комбинации с ускорителями абсорбции (хитозан, экстракт черного перца, N-ацетилцистеин, экстракт грейпфрута). Указанные препараты не являются препаратами с контролируемым высвобождением или с пролонгированным высвобождением.

В WO 2008/059522 раскрыта резервуарная система, основанная на пеллетах с разными гастрорезистентными покрытиями. Куркумин приведен в качестве примера в резервуарной системе, состоящей из множества частиц, которая может быть покрыта различными гастрорезистентными полимерами, где гидроксипропилметилцеллюлозу используют только для содействия загрузке куркумина в пеллеты, но не для модификации его высвобождения, которое происходит за менее чем 15 минут.

В CN 101791298 раскрыты таблетки куркумина, покрытые зеином, пектином и микрокристаллической целлюлозой для высвобождения в толстой кишке. Это "резервуарный" препарат, который, в зависимости от количества покрытия, обеспечивает по существу рН-независимое контролируемое высвобождение, с целью достижения дистальной части подвздошной кишки/ начальной части толстой кишки. Следовательно, механизм высвобождения регулируется только покрытием и может обеспечивать контролируемое или отсроченное высвобождение, в зависимости от количества зеина. Высвобождение активного ингредиента в кишечном тракте, особенно в толстой кишке, не может протекать постепенно и постоянно в течение времени.

Описание изобретения

Теперь было обнаружено, что оптимальное медленное высвобождение куркумина, специфичное к толстой кишке, может быть получено с монолитными фармацевтическими композициями, содержащими:

а) ядро, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, где диспергирован куркумин;

б) гастрорезистентное покрытие ядра (а).

Препараты по изобретению, характеризующиеся ядром с монолитной матрицей, способны модулировать, контролировать и замедлять высвобождение активного ингредиента в пределах 8-24 часов. Гастрорезистентное покрытие ядра препятствует высвобождению in vitro в течение по меньшей мере 2 часов в условиях рН<1,2-5,5.

Г астрорезистентное покрытие обычно состоит из производных целлюлозы, фталатов, сукцинатов целлюлозы, полимеров метакриловой или полиметакриловой кислот, шеллака или альгинатов, предпочтительно из шеллака и гидроксипропилметилцеллюлозы, или этилцеллюлозы с альгиновой кислотой, или полиметакрилатов (рН-зависимое), этилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы (рН-независимое/период задержки). Смесь шеллака и гидроксипропилметилцеллюлозы является особенно предпочтительной.

Ядро матрицы покрыто некоторым количеством полимера/смолы, достаточным, чтобы гарантировать, что оно останется невредимым в желудочном и кишечном соке в течение по меньшей мере 2-4 часов до высвобождения активного ингредиента из ядра (период задержки). Для уменьшения влияния вариабельности времени опустошения желудка, препараты могут содержать дополнительное гастрорезистентное покрытие (рН-зависимое), внешнее по отношению к ядру матрицы (рН-независимое) и к покрытию целлюлозной пленкой (рН-независимое), для дополнительной отсрочки контакта между биологическими жидкостями и ядром с модифицированным высвобождением (пролонгированное высвобождение).

Таким образом система предотвращает раннее высвобождение во время прохождения желудка-тощей кишки, и достигается медленное высвобождение в течение вплоть до 24 часов, чтобы обеспечить гомогенное распределение лекарственного средства в восходящем, поперечном и нисходящем трактах толстой кишки.

Таким образом, композиции по изобретению отличаются от обычных форм с отсроченным высвобождением (гастрорезистентных и/или с периодом задержки), которые могут достигать дистальной части подвздошной кишки и/или начальной части толстой кишки, но затем быстро высвобождают активный компонент, не будучи равномерно распределенными в тракте толстой кишки.

Применение гидроксипропилметилцеллюлозы с разными реологическими характеристиками (свойствами вязкости/набухания) матричного ядра позволяет модулировать высвобождение постепенным программируемым образом в течение периода от 8 до 24 часов. Гидроксипропилметилцеллюлоза, используемая согласно изобретению, обладает эффективной вязкостью, измеренной при 20°С в 2%-ном водном растворе в диапазоне от 3 до 200000 мПа⋅с, предпочтительно от 30 до 150000, и более предпочтительно от 50 до 100000. Может быть использован один тип гидроксипропилметилцеллюлозы или смесь по меньшей мере двух типов гидроксипропилметилцеллюлозы с разными вязкостями. Гидроксипропилметилцеллюлоза имеется в продаже у Dow Chemical под марками Methocel, или у Ashland под марками Benecel. Предпочтительными примерами гидроксипропилметилцеллюлозы являются те, которые обладают такими же характеристиками, что и коммерческие продукты Methocel K1001v, K15M, K4M и K100M. Особенно предпочтительным является использование смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость аналогичную вязкости Methocel K100 lv, в диапазоне от 78 до 117 мПа⋅с, и гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость, аналогичную Methocel K4M, в диапазоне от 2308 до 3755 мПа⋅с (также при 20°С в 2%-ном водном растворе).

Композиции по изобретению обычно будут содержать стандартную дозу, в диапазоне от 50 до 1200 мг куркумина, предпочтительно 250-500 мг куркумина.

Массовое соотношение между куркумином и гидрофильной матрицей варьируется от 4:1 до 2:1 (предпочтительно 3:1/2:1).

Композиции по изобретению также могут содержать другие эксципиенты, такие как увлажнители, ионные или неионные поверхностно-активные вещества, разрыхлители, супер-разрыхлители, сшитые полимеры, комплексообразующие агенты и смазывающие агенты.

Примеры указанных эксципиентов включают фосфатиды, лецитины, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбитана, пальмитат сахарозы, лаурилсаркозинат натрия, холевые кислоты, полоксамер, циклодекстрины, крахмалы, крахмалгликолят натрия, кроскармеллозу и сшитые поливинилпирролидоны.

Гидрофильная матрица из гидроксипропилметилцеллюлозы возможно может быть модифицирована путем добавления липофильных ингредиентов (жирных кислот, жирных спиртов, простых эфирных/сложноэфирных триглицеридов), водорастворимых ингредиентов (полиолов, маннита, лактозы, трегалозы), вододиспергируемых ингредиентов (микрокристаллической целлюлозы) или нерастворимых в воде ингредиентов (двухосновного фосфата кальция, солей кальция и магния) для модулирования кинетики высвобождения.

Композиции по изобретению максимизируют фармакологический эффект куркумина в лечении синдрома раздраженного кишечника вследствие их способности нести активный ингредиент и специфично высвобождать его в толстой кишке, и гарантировать контролируемое высвобождение, начиная с терминального тракта подвздошной кишки и продолжая через весь тракт толстой кишки. Также необходимо гарантировать определенную однородность количества, высвобождаемого с течением времени, и одновременно обеспечить его активность как на местном, так и на системном уровне, когда часть активного ингредиента высвобождена. Таким образом, композиции по изобретению являются особенно полезными для лечения острых и хронических желудочно-кишечных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника, диарея, запор, болезнь Крона, язвенный колит, дивертикулит и воспалительное заболевание кишечника в целом.

Для получения композиций по изобретению могут быть использованы традиционные методики, такие как прямое прессование, влажное гранулирование, сухая трамбовка/гранулирование и гранулирование из расплава.

Продукт с добавлением эксципиентов, таких как увлажнители, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, супер-разрыхлители, скользящие вещества, ингибиторы спекания или смазывающие агенты, затем включают в гидроксипропилметилцеллюлозную матрицу, используя подходящую методику влажного или сухого гранулирования, прямого разделения, прямого прессования, совместного размола, гранулирования из расплава или экструзионного гранулирования.

Внешнее покрытие, состоящее из веществ, обладающих гастрорезистентными и/или высвобождающими свойствами при разных кишечных значениях рН (рН-зависимые) и/или свойствами рН-независимого периода задержки (отсроченное высвобождение), затем наносят на полученное таким образом ядро. Согласно общему воплощению изобретения сначала получают гидроксипропилметилцеллюлозную матрицу, содержащую куркумин, и затем добавляют различные функциональные эксципиенты посредством различных фармацевтических способов для того, чтобы разбавить продукт и сделать его пригодным для обработки. Соотношение активного ингредиента к матрице может варьироваться от 1:1 до 1:9, и соотношение активного ингредиента к эксципиенту обычно не превышает 3:1/2:1; оптимальное количество составляет от 0,1% до 50%.

К этой смеси может быть добавлено различное количество разбавителей вплоть до 50%, смазывающих агентов (0,5-3%), скользящих веществ (0,5-3%), разрыхлителей и супер-разрыхлителей (0,1-40%), и комплексообразующих агентов (0,1-40%).

Композиции по изобретению также могут содержать другие активные ингредиенты, с синергической, дополняющей или другой полезной активностью. Примеры таких ингредиентов включают пробиотики (молочнокислые бактерии, бифидобактерии), пищеварительные ферменты (кишечные соки), пребиотики (бутираты, пропионаты, средне-длинноцепочечные жирные кислоты, омега-3-жирные кислоты или сложные эфиры), волокна (подорожник, гуаровая камедь, волокна акации, поликарбофил кальция), антисмазматические средства (тримебутин и его соли, отилония бромид и другие соли, дицикломин и его соли, тиропрамид, пропантелин и их соли, бипериден и его соли, октатропин и его соли, мемантин и дитропан), лекарственные средства для лечения заболевания кишечника (IBD (воспалительное заболевание кишечника)), такие как противовоспалительные средства (мезалазин, кортикостероиды, азатиоприн, меркаптопурин, альфа-липоевая кислота), лекарственные средства, активные при синдроме раздраженного кишечника (IBS) (лубипростон, линаклотид), экстракты или активные ингредиенты растительного происхождения (артишок, астаксантин, ромашка, ментол, босвеллия, зеленый чай, эхинацея), лактоферрин и антибиотики с локальным местным действием, такие как рифаксимин и рифамицин.

С точки зрения характеристик растворимости, контакт между композициями, описанными выше, и водой или кишечными биологическими жидкостями вызывает отсроченное, контролируемое, сайт-специфичное высвобождение активного ингредиента. Эксципиенты и полимеры, присутствующие в структуре, регулируют смачиваемость системы и однородное растворение куркумина в пределах ограниченных интервалов высвобождения, таким образом способствуя его локализованной активности и непрерывной, постепенной абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.

Пример 1

500 г куркумина загружают в миксер/гранулятор со 100 г двухосновного фосфата кальция. К этой системе последовательно добавляют 2 г кросповидона, 5 г лецитина и 200 г гидрофильной матрицы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K100 lv) (100 г) и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K4M) (100 г).

Ингредиенты смешивают до получения однородной дисперсии матриц и затем последовательно добавляют 10 г стеарата магния и 10 г коллоидного диоксида кремния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 827 мг/таблетка для введения 500 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой с помощью гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 28 г шеллака (25%), 12 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 5 г глицерина, так что получается таблетка со средней массой 872 мг.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2 и 2%-ном лаурилсульфате натрия, они имели следующий профиль высвобождения: не более 20% через 60 минут, и не более 40% через 480 минут; в любом случае значение должно быть более 70% через 24 часа.

Пример 2

500 г куркумина загружают в миксер/гранулятор со 100 г микрокристаллической целлюлозы. К этой системе последовательно добавляют 2 г кроскармеллозы, 5 г лецитина и 200 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K100 lv).

Ингредиенты смешивают до получения однородной дисперсии матриц, и затем последовательно добавляют 10 г стеарата магния и 15 г коллоидного диоксида кремния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 842 мг/таблетка для введения 500 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой при помощи гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 30 г шеллака (25%), 10 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 5 г глицерина, так что получается таблетка со средней массой 887 мг.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2 и 2%-ном лаурилсульфате натрия, они имеют следующий профиль высвобождения: не более 30% через 60 минут, не более 60% через 480 минут; в любом случае значение должно быть более 80% через 24 часа.

Пример 3

500 г куркумина загружают в миксер/гранулятор с 200 г маннита. К этой системе последовательно добавляют 2 г крахмалгликолята натрия, 5 г лецитина и 200 г гидрофильной матрицы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K15M).

Ингредиенты смешивают до получения гомогенной дисперсии матриц, и затем последовательно добавляют 15 г стеарата магния и 10 г коллоидного диоксида кремния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 932 мг/таблетка для введения 500 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой с помощью гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 40 г шеллака (25%), 8 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 5 г глицерина, так что получается таблетка со средней массой 985 мг.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2 и 2%-ном лаурилсульфате натрия, они имеют следующий профиль высвобождения: не более 15% через 60 минут, не более 65% через 480 минут; в любом случае значение должно составлять более 80% через 24 часа.

Пример 4

800 г куркумина загружают в гранулятор/гомогенизатор и добавляют 200 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K100 lv), 200 г полиэтиленоксида (PEO-20NF), 480 г маннита и 252 г микрокристаллической целлюлозы.

Ингредиенты смешивают в течение по меньшей мере 15 минут с получением гомогенной смеси.

Затем последовательно добавляют 3 г кроскармеллозы, 25 г лецитина, 50 г коллоидного диоксида кремния и 30 г стеарата магния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 510 мг/таблетка для введения 200 мг активного ингредиента на таблетку.

Полученные ядра покрывают водной дисперсией, содержащей 80 г этилцеллюлозы, 16 г альгината натрия, 2 г диоксида титана и 2 г стеариновой кислоты. Получают пленочное покрытие с массой примерно 25 мг покрытия на таблетку.

Подвергаясь тесту на растворение, таблетки демонстрируют следующий профиль высвобождения: 0% через 120 минут в желудочном соке; не более 25% через 60 минут, не более 60% через 180 минут, и не более 80% через 8 часов; более 80% через 24 часа.

Пример 5

250 г куркумина загружают в миксер/гранулятор со 175 г двухосновного фосфата кальция.

К этой системе последовательно добавляют 1 г кросповидона и 75 г гидрофильной матрицы гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K15M).

Ингредиенты смешивают до получения гомогенной дисперсии матриц, и затем последовательно добавляют 2,5 г стеарата магния, 2,5 г коллоидного диоксида кремния и 4 г глицерилбегената.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 547,5 мг/таблетка для введения 250 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой с помощью гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 80 г шеллака (25%), 10 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 4 г глицерина.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2, они имеют следующий профиль высвобождения: не более 30% через 60 минут, не более 60% через 240 минут, и не более 70% через 480 минут; в любом случае значение должно составлять более 70% через 24 часа.

Изобретение относится к композициям с модифицированным высвобождением, содержащим куркумин. Монолитные фармацевтические композиции с отсроченным высвобождением, специфичным к толстой кишке, для лечения кишечных расстройств воспалительного, иммунологического и/или системного происхождения, содержат ядро, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, где диспергирован куркумин; гастрорезистентное покрытие ядра, где массовое соотношение куркумина к гидроксипропилметилцеллюлозе составляет 3:1/2:1. Изобретение обеспечивает специфичное к толстой кишке медленное высвобождение куркумина при использовании в композициях по настоящему изобретению матричной системы. 10 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Монолитные фармацевтические композиции с отсроченным высвобождением, специфичным к толстой кишке, для лечения кишечных расстройств воспалительного, иммунологического и/или системного происхождения, содержащие:

а) ядро, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, где диспергирован куркумин;

б) гастрорезистентное покрытие ядра (a),

где массовое соотношение куркумина и гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 3:1/2:1.

2. Композиция по п. 1, где гидроксипропилметилцеллюлоза в ядре (a) имеет эффективную вязкость при 20°C в 2%-ном водном растворе в диапазоне от 3 до 200000 мПа·с.

3. Композиции по п. 1, где ядро содержит смесь двух гидроксипропилметилцеллюлоз, имеющих разные значения вязкости.

4. Композиция по п. 3, где смесь состоит из одной гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей эффективную вязкость в диапазоне от 80 до 120 мПа·с, и одной гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость в диапазоне от 3000 до 5600 мПа·с при 20°C в 2%-ном водном растворе.

5. Композиции по п. 1, где гастрорезистентное покрытие содержит производные целлюлозы, полимеры метакриловой кислоты, шеллак или альгинаты.

6. Композиции по п. 5, где гастрорезистентное покрытие состоит из шеллака и гидроксипропилметилцеллюлозы низкой вязкости, или этилцеллюлозы и альгиновой кислоты, или полиметакрилатов.

7. Композиции по п. 1, содержащие от 50 до 1200 мг куркумина.

8. Композиции по п. 1, дополнительно содержащие эксципиенты, выбранные из увлажнителей, ионных или неионных поверхностно-активных веществ, водорастворимых разбавителей, вододиспергируемых разбавителей, нерастворимых в воде разбавителей, разрыхлителей, смазывающих агентов, скользящих веществ и красителей.

9. Композиции по п. 8, где указанные эксципиенты выбраны из фосфатидов, лецитинов, лаурилсульфата натрия, сложных эфиров сорбитана, пальмитата сахарозы, лаурилсаркозината натрия, холевых кислот, полоксамера, циклодекстринов, крахмалов, натрия крахмалгликолята, кроскармеллозы, сшитых поливинилпирролидонов, полиолов, микрокристаллических целлюлоз, двухосновного фосфата кальция, солей кальция и магния.

10. Композиции по п. 1, дополнительно содержащие один или более ингредиентов, выбранных из пробиотиков, пищеварительных ферментов, пребиотиков, волокон, антиспазматических средств, противовоспалительных средств, лекарственных средств, активных в отношении IBD (воспалительное заболевание кишечника) и IBS (синдром раздраженного кишечника), экстрактов или активных ингредиентов растительного происхождения и местных антибиотиков.

11. Композиции по любому пп. 1-10 для применения в лечении воспалительного заболевания кишечника.