ТРИАРОМАТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ ВИТАМИНА D, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И КОСМЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2004 года по МПК C07C43/23 C07D333/56 C07D213/79 A61K31/85 A61K7/06 A61P17/00 

Изобретение относится к новым триароматическим соединениям, аналогам витамина D, к способу их получения и к их применению в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в области медицины или ветиринарии, или же в косметических композициях.

Соединения согласно изобретению обладают выраженной активностью в отношении клеточной пролиферации и дифференцировки и могут найти применение, в частности, при локальном и системном лечении дерматологических (или других) заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, заболеваний с воспалительной и/или иммуноаллергической компонентой и гиперпролиферации тканей эктодерминального происхождения (кожа, эпителий, ...), как доброкачественной, так и злокачественной. Эти соединения могут быть использованы, кроме того, для борьбы со старением кожи, вызванным воздействием света или возрастом, и для лечения нарушений при заживлении ран.

Соединения согласно изобретению можно также использовать в косметических композициях для гигиены тела и для ухода за волосами.

Витамин D является основным витамином, используемым для профилактики и лечения дефектов минерализации хрящей (рахитизм) и костей (остеомаляция) и даже некоторых форм остеопороза у пожилого человека. Однако, в настоящее время было обнаружено, что функции его выходят далеко за пределы регуляции костного метаболизма и кальциевого гомеостаза. Среди новых функций можно назвать воздействие на клеточную пролиферацию и дифференцировку и регуляцию иммунной защиты. Эти функции позволяют разработать новые пути лечения в области дерматологии, онкологии, а также в области аутоиммунных заболевании и в области трансплантаций органов или тканей.

Эффективное терапевтическое лечение долгое время наталкивалось на токсичность этого витамина (гиперкальциемия, иногда со смертельным исходом). Некоторые из синтезированных за последнее время структурных аналогов витамина D активны только в отношении дифференцировки клеток, но не воздействуют на кальциевый метаболизм.

Одной из целей настоящего изобретения является получение новых соединений, являющихся структурными аналогами витамина D, которые обладают селективной активностью в отношении пролиферации клеток и дифференцировки клеток без проявления гиперкальциемирующей активности.

Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений, аналогов витамина D, которые более легко синтезируются и, следовательно, они более экономичны по отношению к тем, которые известны в уровне техники.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим следующую общую формулу (I):

в которой:

R₁ означает атом водорода, радикал СН₃ или радикал -(CH₂)_r-OR₄;

R₂ означает радикал -(CH₂)_s-OR₅;

причем r, s, R₄ и R₅ имеют нижеуказанные значения;

X-Y означает связь, выбираемую из связей следующих формул (a)-(d), которые можно читать слева направо или наоборот:

причем R₆ и W имеют нижеуказанные значения;

Ar₁ означает цикл следующих формул (e)-(i):

причем R₇, R₈ и R₉ имеют нижеуказанные значения;

Ar₂ означает цикл следующих формул (j)-(n):

причем R₁₀, R₁₁ и R₁₂ имеют нижеуказанные значения;

R₃ означает радикал формулы

причем t, R₁₃, R₁₄ и R₁₅ имеют нижеуказанные значения;

причем:

r и s, одинаковые или разные, означают 1 или 2;

R₄ и R₅, одинаковые или разные, означают атом водорода, ацетил, бензоил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или тетрагидропиранил;

R₆ означает атом водорода или низший алкил;

W означает атом кислорода, серы, радикал СН₂ или радикал NH, который может быть замещен низшим алкилом;

R₇ и R₁₀, одинаковые или разные, означают атом водорода или низший алкил;

R₈, R₉, R₁₁ и R₁₂, одинаковые или разные, означают атом водорода, низший алкил, атом галогена, радикал -OR₁₆, простой полиэфирный радикал, радикал СF₃, радикал NO₂ или аминогруппу, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами;

причем R₁₆ имеет нижеуказанные значения;

t означает 0 или 1;

R₁₃ и R₁₄, одинаковые или разные, означают атом водорода, низший алкил, циклоалкил, радикал СF₃ или радикал C₂F₅;

R₁₅ означает атом водорода, ацетил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или тетрагидропиранил;

R₁₆ означает атом водорода или низший алкил.

Изобретение относится также к оптическим и геометрическим изомерам вышеуказанных соединений формулы (I), а также к их солям в случае, когда X-Y означают связь формулы (а) и W означает радикал -NH-, возможно замещенный низшим алкилом.

Когда соединения согласно изобретению находятся в форме солей, то речь идет о фармацевтически или косметически приемлемых солях, получаемых путем присоединения неорганической или органической кислоты, в частности соляной, серной, уксусной, фумаровой, гемиянтарной, малеиновой или миндальной кислоты.

Согласно настоящему изобретению, под низшим алкилом понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода и предпочтительно метил, этил, изопропил, трет-бутил и гексил.

Под циклоалкилом понимают циклический алкановый радикал с 3-6 атомами углерода. Циклоалкил предпочтительно выбирают среди циклопропила, циклопентила или циклогексила.

Под атомом галогена предпочтительно понимают атом фтора, хлора или брома.

Под простым полиэфирным радикалом понимают радикал с 2-5 атомами углерода, прерываемый по меньшей мере двумя атомами кислорода, такой как метоксиметокси-, метоксиэтокси- и метоксиэтоксиметокси-радикал.

Из соединений формулы (I), входящих в рамки настоящего изобретения, можно назвать, в частности, следующие:

{5-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{2-гидроксиметил-5-[4’-(1-гидрокси-1-метилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

{5-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{2-гидроксиметил-5-[4’-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

(5-{2-[3’-(1-этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-ил]этил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

{2-гидроксиметил-5-[3’-(1-гидрокси-1-метилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

{5-[4’-(2-этил-2-гидроксибутил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[3’-(2-этил-2-гидроксибутил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)бифенил-3-ил]-2-метилпропан-2-ол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илсульфанилметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{2-гидроксиметил-4-[4’-(1-гидpoкcи-1-пpoпилбyтил)-2,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

[4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2,2’,6’-триметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

(4-{3-[5-(1-этил-1-гидроксипропил)пиридин-2-ил]феноксиметил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидpoкcипpoпил)-6,2’-димeтилбифeнил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидpoкcипpoпил)-6,2’,6’-триметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)2’,6’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

1-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]тиофен-2-ил}пропан-1-ол;

(4-{3-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)тиофен-2-ил]феноксиметил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидpoкcипpoпил)-2’-мeтилбифeнил-3-илметокси]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)-2-метилбифенил-4-ил]пропан-1-ол;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-3’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-4-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{4-[2’-трет-бутил-4’-(1-этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)-2-метилбифенил-4-ил]-2,2-диметилпропан-1-ол;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)-2-метилбифенил-4-ил]-2-метилпропан-1-ол;

{2-гидроксиметил-4-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)-бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

[5-(2-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил}метанол;

[5-(2-{5-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-(2-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]-4-метилтиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]-4-метилтиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[2-гидроксиметил-5-(2-{5-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)фенил]метанол;

(2-гидроксиметил-5-{5-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}фенил)метанол;

[5-(2-{5-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[2-гидроксиметил-5-(2-{метил[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)фенил]метанол;

(2-гидроксиметил-5-{метил[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}фенил)метанол;

[5-(2-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-3-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-3-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-(2-{5-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-3-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-3-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[2-гидроксиметил-5-(2-{5-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-3-ил}этил)фенил]метанол;

(2-гидроксиметил-5-{5-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-3-илметокси}фенил)метанол;

[5-(2-{5-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-3-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{5-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-3-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-(2-{4-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{4-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-(2-{4-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{4-[2-этил-4-(1-этил-1-гидроксипропил)фенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-(2-{4-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]-5-метилтиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{4-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилфенил]-5-метилтиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[2-гидроксиметил-5-(2-{4-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)фенил]метанол;

(2-гидроксиметил-5-{4-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}фенил)метанол;

[5-(2-{4-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

(5-{4-[этил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[2-гидроксиметил-5-(2-{метил[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-ил}этил)фенил]метанол;

(2-гидроксиметил-5-{метил[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)фенил]тиофен-2-илметокси}фенил)метанол;

{5-[2’-этил-4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-изопропил-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[2’-тpeт-бyтил-4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[этилметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{2-гидpoкcимeтил-5-[2’-изoпpoпил-6-мeтил-4’-(2,2,2-тpифтop-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

{5-[диметилэтилметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[6-этил-4’-(1-этил-1-гидpoкcипpoпил)-2’-мeтилбифeнил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[4’-(1-этил-1-гидpoкcипpoпил)-6-мeтoкcи-2’-мeтилбифeнил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[6-трет-бутил-4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{5-[этилметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

{2-гидроксиметил-5-[6-мeтoкcи-2’-мeтил-4’-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол;

{5-[диметилэтилметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол;

(5-{2-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6,2’-диметилбифенил-3-ил]этил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

(5-{2-[диметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-ил]этил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

(5-{[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6,2’-диметилбифенил-3-иламино]метил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

(5-{[диметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-иламино]метил}-2-гидроксиметилфенил)метанол;

[5-({[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6,2’-диметилбифенил-3-ил]метиламино}метил)-2-гидроксиметилфенил]метанол;

[5-({[диметил(трифторгидрокситрифторметилэтил)бифенил-3-ил]метиламино}метил)-2-гидроксиметилфенил]метанол.

Согласно настоящему изобретению, преимущественно более предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых соблюдаются по меньшей мере одно и предпочтительно все из нижеуказанных условий:

R₁ означает радикал СН₃ или CH₂OH;

R₂ означает радикал CH₂OH;

X-Y означает связь формулы (а) или (с);

R₃ означает радикал C(R₁₃)(R₁₄)OH.

Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений формулы (I).

Фигуры 1-6 представляют собой реакционные схемы, которые могут быть использованы для получения соединений согласно изобретению.

Так, соединения формулы 1(а) могут быть получены (фигура 1) путем реакции галогенсодержащего, предпочтительно бромсодержащего, соединения формулы (I) с фенольным (Y=OH), тиофенольным (Y=SH), анилиновым (Y=NН-СОО-трет-бутил) производным (3) в присутствии основания, такого как К₂СО₃, в растворителе, таком как ацетон или метилэтилкетон.

Соединения формулы 1(а) могут быть также получены (фигура 1) путем реакции галогенсодержащего, предпочтительно бромсодержащего, соединения формулы (I) с натриевой или калиевой солью фенольного (Y=ОН), тиофенольного (Y=SH), анилинового (Y=NН-СОО-трет-бутил) производного (3) в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА).

Соединения формулы I(b) могут быть получены (фигура 1) путем реакции бензопроизводного (2) с фенольным (Y=OH), тиофенольным (Y=SH), анилиновым (Y=NH₂) производным (3) в присутствии карбонилдиимидазола или дициклогексилкарбодиимида в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (ТГФ).

Соединения формулы I(b) также могут быть получены (фигура 1) путем реакции бензоилхлорида (полученного путем взаимодействия бензопроизводного (2) с тионилхлоридом или оксалилхлоридом) с фенольным (Y=ОН), тиофенольным (Y=SH), анилиновым (Y=NH₂) производным (3) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (ТГФ).

Соединения (1), (2) и (3) могут быть получены согласно реакционным схемам, представленным на фигурах 2, 3 и 4. Эти способы получения соединений (1) и (2) обладают тем преимуществом, что число стадий получения ограничено.

На фигуре 2: (а) означает реакцию с ВН₃ в диоксане; (b) означает реакцию с СН₃ОСН₂Сl в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде в качестве растворителя; (с) означает реакцию с н-бутиллитием в присутствии CO₂ в тетрагидрофуране; (d) означает реакцию с н-бутиллитием в тетрагидрофуране с последующей реакцией с диметилформамидом; (е) означает реакцию восстановления с помощью боргидрида натрия в смеси метанола с тетрагидрофураном в качестве растворителя; (f) означает реакцию с тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина в дихлорметане в качестве растворителя.

На фигуре 3: (а) означает реакцию с ВН₃ в диоксане; (b) означает реакцию с метанолом в присутствии серной кислоты; (с) означает реакцию с трет-С₄Н₉(СН₃)₂SiCl в присутствии имидазола в диметилформамиде в качестве растворителя; (а) означает реакцию с LiAlH₄ в диэтиловом эфире; (е) означает реакцию с бензоилхлоридом в присутствии триэтиламина в тетрагидрофуране; (f) означает реакцию с (C₄H₉)₄NF в тетрагидрофуране; (д) означает реакцию с тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина в дихлорметане в качестве растворителя.

Производные (3) могут быть получены согласно указанной на фигуре 4 реакционной схеме. Путем реакции типа Suzuki между производным бора (4) и иодарильным производным (5) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)-палладий, получают сложный эфир (6), который превращают в производное (3) путем реакции с алкилмагнийгалогенидом, циклоалкилмагнийгалогенидом или алкиллитием.

Соединения формулы I(с) могут быть получены (фигура 5) путем реакции типа Хорнера-Эммонса между фосфонатным производным (8) (полученным из соответствующего бензилбромида путем реакции типа Арбузова) и бензальдегидом (7).

Соединения формулы I(d) могут быть получены из соединений 1(с) путем гидрирования двойной связи в присутствии палладия-на-угле.

Соединения формулы 1(е) могут быть также получены (фигура 6) путем реакции типа Sonogashira между ацетиленовым производным (9) (полученным путем реакции бензальдегида (7) по типу реакции Corey-Fuchs) и трифлатным производным (Х=OSO₂CF₃) или иодпроизводным (Х=1) (10) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как Рd(Сl)₂(Р(С₆H₅)₃)₂, и CuI, в растворителе, таком как триэтиламин.

Соединения общей формулы (I) обладают биологическими свойствами, аналогичными таковым витамина D, в частности свойствами трансактивации элементов ответа на витамин D (VDRE), такими как агонистическая или антагонистическая активность по отношению к рецепторам витамина D или его производных. Под витаминами группы D или их производными понимают, например, производные витамина D₂ или D₃ и, в особенности, 1,25-дигидроксивитамин D₃ (кальцитриол).

Эта агонистическая активность по отношению к рецепторам витамина D или его производных может быть выявлена "in vitro" с помощью методов, известных в области изучения генной транскрипции (Hansen и др. The Society For Investigative Dermatologie, 1, №1, апрель 1996 г.).

В качестве примера, агонистическая активность VDR может быть тестирована при использовании клеточной линии HeLa путем котрансфекции экспрессирующего вектора человеческого рецептора VDR и плазмиды-репортера p240Hase-CAT, которая содержит область -1399 до +76 промотора 24-гидроксилазы крысы, клонированную выше фазы, кодирующей ген хлорамфениколацетилтрансферазы (CAT). Спустя 18 часов после котрансфекции в среду добавляют тестируемый продукт. Спустя 18 часов после обработки количественное определение активности CAT клеточных лизатов осуществляют с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (Elisa-метод). Результаты выражают в процентах по отношению к действию, обычно наблюдаемому при использовании 10^-7 М кальцитриола.

Агонистическая активность также может быть охарактеризована в этой системе котрансфекции путем определения дозы, необходимой для достижения 50% максимальной активности продукта (АС50).

Биологические свойства, аналогичные витамину D, также могут быть определены по способности продукта ингибировать пролиферацию обычных человеческих кератиноцитов (KHN в культуре). Продукт добавляют к KHN, культивируемым в условиях, благоприятствующим состоянию пролиферации. Продукт выдерживают в контакте с клетками в течение пяти дней. Количество пролиферативных клеток определяют путем встраивания бромдезоксиуридина (BRdU) в ДНК.

Агонистическая активность к рецепторам витамина D соединений согласно изобретению может быть оценена также "in vivo" путем индукции 24-гидроксилазы у мыши SKH (Voorhees и др., 108, 513-518 (1997)).

Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), описанные выше, в качестве лекарственного средства.

Соединения согласно изобретению особенно хорошо пригодны в следующих областях терапии:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, проявляющимся в дифференцировке и пролиферации, в частности для лечения обыкновенных, юношеских, полиморфных, розовых угрей; узелково-кистозных, шаровидных угрей; старческих угрей; вторичных угрей, таких как провоцируемая солнцем, медикаментозная или профессиональная угревая сыпь;

2) для лечения других типов нарушений кератинизации, таких как, в частности, ихтиозы, ихтиозоподобные состояния, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератодермии, лейкоплакии и лейкоплакоподобные состояния, кожные лишаи или лишаи слизистой оболочки (слизистой оболочки рта);

3) для лечения других дерматологических заболеваний с воспалительной иммуноаллергической компонентой, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, и, в частности, всех форм псориаза, является ли он кожным, слизистым или ногтевым, а также псориатического ревматизма, или кожной атопии, такой как экзема, или респираторной атопии или десневой гипертрофии;

4) для лечения всех дермальных или эпидермальных пролиферации, являются ли они доброкачественными или злокачественными, имеют ли они вирусное или невирусное происхождение, таких как обыкновенные простые бородавки, плоские бородавки и напоминающая бородавки эпидермодисплазия, оральные или внутрипротоковые множественные папилломы, лимфома Т; и пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовыми излучениями, в частности, в случае базально-клеточных или спиноцеллюлярных эпителиом, а также любых предраковых патологических изменений кожи, таких как кератоакантомы;

5) для лечения других дерматологических нарушений, таких как иммунные дерматозы, такие как красная волчанка, буллезные иммунные заболевания и коллагеновые заболевания, такое как склеродермия;

6) при лечении дерматологических или общих заболеваний с иммунологическим компонентом;

7) для борьбы против нарушений жировой функции, таких как угревая гиперсеборея или обычная себорея;

8) при лечении кожных нарушений, провоцируемых длительным пребыванием под воздействием ультрафиолетовых излучений, а также для восстановления или борьбы против старения кожи, является ли оно фотоиндуцируемым или возрастным, или для уменьшения пигментации и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением;

9) для предотвращения или лечения нарушений заживления или для предотвращения или устранения “растяжек” на коже;

10) при лечении воспалительных заболеваний, таких как артрит;

11) при лечении любого, на кожном или генерализованном уровне, заболевания вирусного происхождения, такого как синдром Капоши;

12) для лечения некоторых офтальмологических нарушений, в частности корнеопатий;

13) для лечения или предотвращения раковых или предраковых состояний в случае раковых заболеваний, которые могут быть связаны с или могут быть вызваны рецепторами витамина D, таких как (но не только) рак молочной железы, лейкоз, миелодиспластические синдромы и лимфомы, карциномы клеток мальпигиевого эпителия и раковые заболевания желудочно-кишечного тракта, меланомы и остеосаркома;

14) для предотвращения или лечения алопеции различных происхождении, в частности алопеции, возникающей вследствие химиотерапии или воздействия излучений;

15) для лечения иммунных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет типа 1, рассеянный склероз, волчанка и заболевания типа волчанки, астма, или гломерулонефрит; селективных дисфункций иммунной системы, таких как СПИД, или для предотвращения иммунной реакции отторжения, такой как отторжения трансплантатов почки, сердца, костного мозга, печени, панкреатических островков, поджелудочной железы или кожи, или для предотвращения болезни "трансплантат против хозяина";

16) при лечении эндокринных заболеваний, учитывая, что аналоги витамина D могут модулировать гормональную секрецию, такую как повышение выделения инсулина или селективное подавление секреции паратиреоидного гормона, например, при хронической почечной недостаточности и вторичном гиперпаратиреозе;

17) при лечении заболеваний, характеризующихся анормальной регуляцией внутриклеточного кальция, и при лечении или предотвращении патологий, в которые вовлечен кальциевый метаболизм, таких как мышечная ишемия (инфаркт миокарда);

18) при лечении и/или предотвращении дефицитов витамина D и других нарушений гомеостаза минералов в плазме и в костях, таких как рахитизм, остеомаляция, остеопороз, в частности в случае женщин в период менопаузы, нефрогенная остеодистрофия, нарушения функции паращитовидной железы;

19) при лечении поражений сердечно-сосудистой системы, таких как артериосклероз или гипертония, а также инсулиннезависимый диабет.

В вышеуказанных терапевтических областях соединения согласно изобретению могут быть использованы преимущественно в комбинации с ретиноидами, кортикостероидами или эстрогенами, в сочетании с антиоксидантами, α -гидрокси- или α -кетокислотами или их производными, с блокаторами калиевых каналов или в сочетании с другими известными лекарственными средствами, действующими на уровне иммунной системы (например, циклоспорин, FK 506, глюкокортикоиды, моноклональные антитела, цитокины или факторы роста, ...).

Под ретиноидами понимают либо природные, либо синтетические лиганды рецепторов RAR или RXR.

Под агентами против свободных радикалов понимают, например, α -токоферол, пероксиддисмутазу, убихинол или некоторые хелатообразователи металлов.

Под α -гидрокси- или α -кетокислотами или их производными понимают, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую, аскорбиновую кислоты, производные салициловой кислоты, а также их соли, амиды или эфиры.

Под блокаторами калиевых каналов понимают, например, миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое как указанное выше.

Объектом настоящего изобретения является также такая фармацевтическая композиция, предназначенная, в частности, для лечения вышеуказанных заболеваний.

Введение соединений согласно изобретению может быть осуществлено энтеральным, парентеральным, локальным или глазным путем.

Для введения энтеральным путем фармацевтические композиции могут находиться в форме таблеток, желатиновых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микросфер или наносфер или липидных или полимерных везикул, позволяющих происходить контролируемому высвобождению. Для введения парентеральным путем композиции могут находиться в виде растворов или суспензий для перфузии или для инъекции. Соединения согласно изобретению обычно вводят в суточной дозе примерно от 0,001 мкг/кг до 1000 мкг/кг и предпочтительно примерно от 0,01 мкг/кг до 100 мкг/кг массы тела за 1-3 приема.

Для введения локальным путем фармацевтические композиции на основе соединений согласно изобретению предназначены для обработки кожи и слизистых оболочек и находятся в виде мазей, кремов, молочка, помад, порошков, пропитанных тампонов, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Они также могут находиться в форме микросфер, или наносфер, или липидных или полимерных везикул, или полимерных "пластырей" и гидрогелей, позволяющих происходить контролируемому высвобождению. Эти композиции для введения локальным путем могут находиться либо в безводной форме, либо в водной форме, в зависимости от клинического показания.

Глазной путь введения - это, главным образом, примочки для глаз.

Эти композиции для локального или глазного пути введения содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), указанное выше, предпочтительно в концентрации 0,0001-5% и предпочтительно 0,001-1% по отношению к общей массе композиции.

Соединения формулы (I) согласно изобретению также находят применение в области косметики, в особенности для гигиены тела и по уходу за волосами, и, в частности, для обработки кож с тенденцией к угревой сыпи, для отрастания волос, против выпадения волос, для борьбы против внешнего жирного вида кожи или волос, для защиты от пагубных воздействий солнца или при лечении физиологически сухих кож, для предотвращения и/или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением.

В области косметики композиции согласно изобретению могут быть использованы преимущественно в комбинации с ретиноидами, кортикостероидами, в сочетании с агентами против свободных радикалов, с α -гидрокси- или α -кетокислотами или их производными, или с блокаторами ионных каналов, причем различные продукты, используемые в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, являются такими как указанные выше.

Настоящее изобретение, следовательно, относится также к косметической композиции, включающей, в косметически приемлемом носителе, по меньшей мере одно соединение формулы (I), такое как указанное выше. Эта косметическая композиция может находиться, в частности, в виде крема, молочка, лосьона, геля, микросфер, или наносфер, или липидных или полимерных везикул, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях может составлять 0,001-3 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Фармацевтические и косметические композиции согласно изобретению, кроме того, могут содержать инертные или даже фармакодинамически или косметически активные добавки или комбинации этих добавок, и, в частности: смачиватели; депигментирующие компоненты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота; смягчающие компоненты; гидратанты, такие как глицерин, ПЭГ 400, тиаморфолинон и его производные или мочевина; противосеборейные или противоугревые добавки, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли и их производные, или бензоилпероксид; антибиотики, такие как эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины; противогрибковые средства, такие как кетоконазол или полиметилен-4,5-изотиаэолиноны-3; благоприятствующие отрастанию волос компоненты, такие как миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные средства; каротиноиды и, в частности, β -каротин; антипсориатические компоненты, такие как антралин и его производные, и, наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетранойевая и эйкоза-5,8,11-тринойевая кислоты, их эфиры и амиды.

Композиции согласно изобретению также могут содержать улучшающие вкус компоненты, консерванты, такие как эфиры п-гидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы рН, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, фильтры для ультрафиолетового излучения спектра А и спектра В, антиоксиданты, такие как α -токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол.

Ниже, в качестве пояснения и без какого-либо ограничивающего объем охраны изобретения характера, приводятся несколько примеров получения активных соединений формулы (I) согласно изобретению, а также различных конкретных препаративных форм на основе таких соединений, также как пример оценочного теста биологической активности соединений формулы (I) согласно изобретению.

Пример 1

{5-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Диметил-4-гидроксиметилфталат

50 г (260 ммоль) ангидрида 1,2,4-бензолтрикарбоновой кислоты растворяют в 800 мл безводного диоксана. При комнатной температуре в течение времени примерно 1 час 30 минут добавляют по каплям из капельной воронки 260 ммоль (1 эквивалент) ВН₃·_{ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 12 часов, затем реакционную смесь выливают в смесь, содержащую 600 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 2 л дихлорметана. После декантации органическую фазу сушат и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток затем растворяют в 1 л метанола и после добавления 5 мл серной кислоты кипятят с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 18 часов реакционную среду охлаждают до комнатной температуры и выливают сразу в смесь воды с диэтиловым эфиром в соотношении 1 л/2 л. После декантации водную фазу снова экстрагируют двумя порциями диэтилового эфира (примерно 700 мл), затем органические фазы объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Смесь сложного триэфира-сложного диэфира и спирта получают с выходом 80%, которая содержит 65% желаемого продукта.}

(b) Диметил-4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фталат

Полученную в а) смесь, содержащую около 135 ммоль полученного выше продукта, растворяют в 400 мл безводного диметилформамида. Затем добавляют в одну порцию 22,5 г (150 ммоль) трет-бутилдиметилсиланхлорида. Затем в три порции добавляют (слегка экзотермичная реакция) в целом 13,5 г (195 ммоль) имидазола. Реакционную среду перемешивают в течение 36 часов и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем растворяют в 500 мл диэтилового эфира, после чего фильтруют для удаления образовавшегося имидазолгидрохлорида. Соль промывают двумя порциями по 150 мл диэтилового эфира, органические фазы объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток затем очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния. Первым получаемым продуктом (элюирующее средство: этилацетат-гептан в соотношении 10:90) является целевой диметил-4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фталат. Выход 87%; общий выход в расчете на исходную кислоту: 45%.

(с) [5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-гидроксиметилфенил]метанол

75 г (220 ммоль) полученного выше сложного диэфира растворяют в 1 л диэтилового эфира и охлаждают до температуры 0° С при давлении азота выше атмосферного. Осторожно добавляют 4 порции по 5 г (527 ммоль) LiAlH₄, затем смесь нагревают при температуре 50° С. После перемешивания в течение 1 часа 30 минут реакционную смесь снова охлаждают до температуры 0° С, затем обрабатывают последовательно с помощью 20 мл воды, 20 мл 15%-ного раствора NaOH, затем 60 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут до тех пор, пока не обнаружат полное исчезновение солей алюминия серого цвета и их осаждение в виде белых хлопьев. Среду затем фильтруют и после промывки солей тремя порциями этилацетата (200 мл) органические фазы объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Выход полученного продукта составляет 97%.

(d) 2-Бензоилоксиметил-4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензилбензоат

60 г (212 ммоль) вышеполученного диола растворяют в 600 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждают до температуры 0° С. Затем добавляют 74 мл (530 ммоль) триэтиламина, затем 52 мл (448 ммоль) бензоилхлорида. Затем в одну порцию добавляют 500 мг DMAP и смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0° С, затем 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтруют для удаления выпавших в осадок солей триэтиламмония, соли промывают двумя порциями по 200 мл этилацетата, затем смесь органических фаз концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают дихлорметаном, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, затем водой. После высушивания над сульфатом магния и концентрирования при пониженном давлении получают остаток темножелтого цвета, используемый таким, какой есть, в следующей стадии.

(е) 2-Бензоилоксиметил-4-гидроксиметилбензилбензоат

Полученный выше остаток растворяют в 600 мл этилацетата и добавляют в одну порцию 220 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре реакционную среду выливают в 1 л насыщенного раствора хлорида аммония. После отделения водную фазу снова экстрагируют с помощью 500 мл этилацетата, органические фазы объединяют, сушат и выпаривают. Продукт затем очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (этилацетат/гептан в соотношении 30:70). Получают твердое вещество белого цвета (т.пл.: 91-93° С).

(f) (3,4-Бисбензоилоксиметил)бензилбромид

65 г (172 ммоль) полученного выше спирта растворяют в 350 мл дихлорметана и добавляют 67,7 г (202 ммоль) СВr₄. Среду охлаждают до температуры 0° С, затем добавляют по каплям раствор 53 г (202 ммоль) трифенилфосфина в 250 мл дихлорметана. Реакционную среду затем снова нагревают до комнатной температуры, после чего перемешивают в течение 2 часов. Среду затем обрабатывают с помощью 500 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. После высушивания и концентрирования органических фаз, продукт очищают путем хроматографии (элюирующее средство: СН₂Сl₂/этилацетат), получая твердое вещество белого цвета (т.пл.: 83° С) с выходом 93%.

(g) 3-Метоксиметоксифенилбороновая кислота

10 г (57,8 ммоль) 3-Бромфенола растворяют в 150 мл безводного диметилформамида. Затем добавляют 2,55 г (63,6 ммоль) 60%-ного гидрида натрия и реакционную среду перемешивают в течение 1 часа. После этого по каплям добавляют 4,83 мл (63,6 ммоль) метоксиметилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. После обработки насыщенным раствором хлорида аммония, экстракции диэтиловым эфиром и выпаривания растворителей из органической фазы полученный остаток растворяют в 200 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь охлаждают до температуры -78° С, после чего добавляют 25,4 мл 2,5 М раствора бутиллития (63,6 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при температуре -78° С добавляют по каплям 15 мл (65 ммоль) триизопропилбората. Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа, затем доводят до комнатной температуры, после чего обрабатывают 1н соляной кислотой. Среду затем экстрагируют этилацетатом, затем органические фазы объединяют, сушат, после чего концентрируют при пониженном давлении. После порошкования в гептане, затем концентрирования, получают твердое вещество каштанового цвета (т.пл.: 45° С; масса = 5,8 г; выход = 67%).

(h) Этил-3’-гидроксибифенил-4-карбоксилат

2 г (13,3 ммоль) 3-Метоксиметоксифенилбороновой кислоты и 1,86 мл (11 ммоль) этил-4-иодбензоата растворяют в 20 мл 1,2-диметоксиэтана (DME). Затем добавляют 13,3 мл (26,6 ммоль) 2 М раствора карбоната калия и реакционную среду дегазируют с помощью тока аргона в течение 10 минут. После этого добавляют 640 мг Рd(Р(С₆Н₅)₃)₄ и смесь нагревают при температуре 90° С в течение 14 часов. После обработки насыщенным раствором хлорида аммония, экстракции этилацетатом, затем высушивания и выпаривания растворителей из органической фазы остаток растворяют в 25 мл безводного метанола, затем добавляют 0,5 мл серной кислоты. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов, затем охлаждают и, наконец, обрабатывают путем добавления воды. После экстракции этилацетатом органическую фазу декантируют, сушат, затем концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают бесцветное масло (масса = 2 г; выход = 75%).

(i) Метил-3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилокси]бифенил-4-карбоксилат

1 г (4,1 ммоль) Этил-3’-гидроксибифенил-4-карбоксилата, 1,98 г (4,5 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида и 600 мг карбоната калия растворяют в 40 мл 2-бутанона. Смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником (80° С), затем перемешивают в течение 4 часов. После охлаждения реакционную среду фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния; получают твердое вещество белого цвета (т.пл.: 71-72° С; масса = 2,18 г; выход = 88%).

(j) {5-[4’-(1-Этил-1-гидpoкcипpoпил)бифeнил-3-илoкcимeтил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

700 мг (1,16 ммоль) Этил-3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)-бензилокси]бифенил-4-карбоксилата растворяют в 30 мл безводного тетрагидрофурана, затем смесь охлаждают до температуры 0° С. Затем добавляют 3,1 мл 3 М раствора этилмагнийбромида (9,3 ммоль), после чего реакционную среду снова возвращают к комнатной температуре и перемешивают в течение 1 часа. После обработки насыщенным раствором хлорида аммония, затем экстракции этилацетатом органические фазы объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают бесцветное масло (масса = 385 мг; выход = 82%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,78 (6Н, т, J=7,3 Гц), 1,77-1,93 (4Н, м), 3,28 (2Н, уш.с), 4,68 (2Н, с), 4,69 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 6,95 (1Н, дд), 7,19-7,42 (8Н, м), 7,52 (1Н, с), 7,55 (1Н, с).

 ¹³С-ЯМР (DEPT) δ (м.д.): 8,3 (2СН₃), 35,3 (СН₂), 64,2 (СН₂), 64,4 (CH₂), 70,0 (CH₂), 77,8 (С^IV), 113,7 (СН), 114,1 (СН), 120,3 (СН), 126,4 (2СН), 127,1 (2СН), 127,9 (СН), 129,2 (СН), 130,2 (СН), 130,4 (СН), 137,7 (С^IV), 139,1 (С^IV), 139,6 (С^IV), 140,2 (С^IV), 142,9 (С^IV), 145,5 (С^IV), 159,4 (С^IV).

Пример 2

{2-Гидроксиметил-5-[4’-(1-гидрокси-1-метилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол

По аналогичной примеру 1(j) методике, путем обработки 700 мг (1,16 ммоль) этил-3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)-бензилокси]бифенил-4-карбоксилата с помощью 3,1 мл 3 М раствора метилмагнийбромида (9,3 ммоль), получают, после очистки, путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, твердое вещество белого цвета (т.пл.: 88-90° С; масса = 405 мг; выход = 93%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60 (6Н, с), 2,4 (1Н, уш.с), 3,95 (2Н, уш.с), 4,70 (2Н, с), 4,71 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 6,92 (1Н, дд, J₁=2,5 Гц, J₂=7,2 Гц), 7,17-7,19 (2Н, м), 7,30-7,38 (3Н, м), 7,43 (1Н, с), 7,54 (4Н, с).

 ¹³С-ЯМР (DEPT) δ (м.д.): 32,1 (2СН₃), 64,1 (СН₂), 64,3 (СН₂), 70,0 (СН₂), 72,7 (С^IV), 113,8 (СН), 114,1 (СН), 120,3 (СН), 125,3 (2СН), 127,3 (2СН), 127,7 (СН), 129,1 (СН), 130,2 (СН), 130,3 (СН), 137,5 (С^IV), 139,6 (С^IV), 139,9 (С^IV), 140,5 (С^IV), 142,8 (С^IV), 149,0 (С^IV), 159,4 (С^IV).

Пример 3

{5-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Этил-3’-гидрокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат

По аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 2 г (13,3 ммоль) 3-метоксиметоксифенилбороновой кислоты с 1,9 г (8,9 ммоль) 3-метил-4-бромбензойной кислоты, получают 1,6 г (74%) целевого продукта.

(b) Метил-3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилокси]-2-метилбифенил-4-карбоксилат

По аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 1,6 г (6,6 ммоль) этил-3’-гидрокси-2-метилбифенил-4-карбоксилата с 3,47 г (7,9 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида, получают 3,7 г (94%) метил-3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)-бензилокси]-2-метилбифенил-4-карбоксилата.

(с) {5-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем обработки 800 мг (1,33 ммоль) метил-3’-[3,4-бис-(бензоилоксиметил)бензилокси]-2-метилбифенил-4-карбоксилата с помощью 3,6 мл 3 М раствора этилмагнийбромида (10 ммоль). После очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают бесцветное масло (масса = 475 мг; выход = 85%).

 ¹H-ЯМР (СDСl₃) δ (м.д.): 0,81 (6Н, т, J=7,5 Гц), 1,74 (1Н, с), 1,81-1,94 (4Н, м), 2,26 (3Н, с), 3,14 (2Н, уш.с), 4,72 (4Н, уш.с), 5,07 (2Н, с), 6,91-6,95 (3Н, м), 7,18 (2Н, с), 7,26 (1Н, с), 7,29-7,42 (4Н, м).

 ¹³С-ЯМР (DEPT) δ (м.д.): 8,3 (2СН₃), 14,5 (СН₃), 35,2 (СН₂), 64,3 (СН₂), 64,6 (СН₂), 69,9 (СН₂), 77,7 (С^IV), 113,6 (СН), 116,2 (СН), 122,6 (СН), 123,3 (СН), 127,8 (СН), 127,9 (СН), 129,2 (СН), 129,5 (СН), 129,7 (СН), 130,4 (СН), 135,1 (С^IV), 137,8 (С^IV), 139,5 (С^IV), 139,9 (С^IV), 140,1(С^IV), 143,8 (С^IV), 145,3 (С^IV), 158,7 (С^IV).

Пример 4

{2-Гидроксиметил-5-[4’-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 3(с) методике, путем обработки 800 мг (1,33 ммоль) метил-3’-[3,4-бис-(бензоилоксиметил)бензилокси]-2-метилбифенил-4-карбоксилата с помощью 3,6 мл 3 М раствора метилмагнийбромида (10 ммоль). После очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают твердое вещество белого цвета (т.пл.: 45° С; масса = 430 мг; выход = 83%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,61 (6Н, с), 1,82 (1Н, с), 2,26 (3Н, с), 2,95 (с, 1Н), 2,96 (с, 1Н), 4,74 (4Н, уш.с), 5,07 (2Н, с), 6,91-6,96 (3Н, м), 7,18-7,42 (7Н, м).

 ¹³С-ЯМР (DEPT) δ (м.д.): 21,0 (СН₃), 32,2 (2СН₃), 64,4 (СН₂), 64,6 (CH₂), 69,9 (СН₂), 72,8 (С^IV), 113,7 (СН), 116,2 (СН), 122,2 (СН), 122,6 (СН), 126,8 (СН), 127,9 (СН), 129,2 (СН), 129,5 (СН), 130,0 (СН), 130,4 (СН), 135,5 (С^IV), 137,8 (С^IV), 139,5 (С^IV), 140,1 (С^IV), 140,5(С^IV), 143,6 (С^IV), 148,5 (С^IV), 158,7(С^IV).

Пример 5

(5-{2-[3’-(1-Этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-ил]этил}-2-гидроксиметилфенил)метанол

(а) Этил-3’-гидроксибифенил-3-карбоксилат

По аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 2 г (13,3 ммоль) 3-метоксиметоксифенилбороновой кислоты с 1,83 мл (11 ммоль) этил-3-иодбензоата, получают 1,9 г (72%) целевого сложного этилового эфира.

(b) Этил-3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилокси]бифенил-3-карбоксилат

По аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 1 г (4,1 ммоль) этил-3’-гидроксибифенил-3-карбоксилата с 1,98 г (4,5 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида, получают 2,1 г (85%) этил-3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилокси]-бифенил-3-карбоксилата.

(с) (5-{2-[3’-(1-Этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-ил]этил}-2-гидроксиметилфенил)метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем обработки 400 мг (0,66 ммоль) этил-3’-[3,4-бис-(бензоилоксиметил)бензилокси]бифенил-3-карбоксилата с помощью 1,8 мл 3 М раствора этилмагнийбромида (5,3 ммоль). После очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают бесцветное масло (масса = 217 мг; выход = 81%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,77 (6Н, т, J=7,2 Гц), 1,25 (1Н, уш.с), 1,79-1,88 (4Н, м), 3,37 (2Н, уш.с), 4,68 (2Н, с), 4,70 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,94 (1Н, дд, J₁=1,3 Гц, J₂=8,3 Гц), 7,18 (2Н, с), 7,21-7,42 (8Н, м), 7,53 (1Н, д, J=1,1 Гц).

 ¹³С-ЯМР (DEPT) δ (м.д.): 8,3 (2СН₃), 35,2 (СН₂), 64,2 (СН₂), 64,5 (CH₂), 70,1 (СН₂), 78,0 (С^IV), 114,1 (СН), 114,4 (СН), 120,4 (СН), 124,8 (СН), 125,1 (СН), 125,5 (СН), 127,8 (СН), 128,8 (СН), 129,0 (СН), 130,2 (СН), 130,4 (СН), 137,8 (С^IV), 139,6 (С^IV), 140,2 (С^IV), 141,0 (С^IV), 143,4 (С^IV), 146,7 (С^IV), 159,3 (С^IV).

Пример 6

{2-Гидроксиметил-5-[3’-(1-гидрокси-1-метилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 5(с) методике, путем обработки 380 мг (0,63 ммоль) этил-3’-[3,4-бис-(бензоилоксиметил)бензилокси]бифенил-3-карбоксилата с помощью 1,7 мл 3,0 М раствора метилмагнийбромида (5 ммоль). После очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают твердое вещество белого цвета (т.пл.: 103-104° С; масса = 224 мг; выход = 94%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,60 (6Н, с), 2,96 (1Н, уш.с), 4,29 (1Н, т), 4,39 (1Н, т), 4,71 (4Н, т, J=5,7 Гц), 5,12 (2Н, с), 6,94 (1Н, дд, J₁=2,3 Гц, J₂=8,l Гц), 7,18 (2Н, м), 7,29-7,47 (8Н, м), 7,69 (1Н, с).

 ¹³С-ЯМР (DEPT) δ (м.д.): 32,2 (СН₃), 63,9 (CH₂), 64,1 (СН₂), 70,1 (CH₂), 72,7 (С^IV), 114,2 (СН), 114,2 (СН), 120,3 (СН), 123,8 (СН), 124,1 (СН), 125,6 (СН), 127,5 (СН), 128,9 (СН), 129,0 (СН), 130,2 (СН), 130,3 (СН), 137,4 (С^IV), 140,0 (С^IV), 140,7 (С^IV), 141,1 (С^IV), 143,3 (С^IV), 150,4 (С^IV), 159,3 (С^IV).

Пример 7

{5-[4’-(2-Этил-2-гидроксибутил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Этил(3’-гидроксибифенил-4-ил)ацетат

По аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 543 мг (3,6 ммоль) 3-метоксиметоксифенилбороновой кислоты с 700 мг (2,4 ммоль) этил-4-иодфенилацетата, получают 630 мг (68%) целевого сложного этилового эфира.

(b) Этил{3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилокси]бифенил-4-ил}ацетат

По аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 360 мг (1,4 ммоль) этил(3’-гидроксибифенил-4-ил)ацетата с 676 мг (1,5 ммоль) 3,4-бис(бензилоксиметил)бензилбромида, получают 810 мг (94%) этил{3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)-бензилокси]бифенил-4-ил}ацетата.

(с) {5-[4’-(2-Этил-2-гидроксибутил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем обработки 400 мг (0,66 ммоль) этил{3’-[3,4-бис-(бензоилоксиметил)бензилокси]бифенил-4-ил}ацетата с помощью 1,8 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (5,3 ммоль). После очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают бесцветное масло (масса = 236 мг; выход = 85%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,94 (6Н, т, J=7,5 Гц), 1,27 (1Н, уш.с), 1,48 (4Н, кв, J=7,5 Гц), 2,77 (2Н, с), 3,17 (2Н, уш.с), 4,71 (4Н, с), 5,09 (2Н, с), 6,91-6,95 (1Н, м), 7,17-7,20 (2Н, м), 7,26-7,42 (6Н, м), 7,49 (1Н, с), 7,52 (1Н, м).

 ¹³С-ЯМР (DEPT) δ (м.д.): 8,4 (2СН₃), 30,9 (CH₂), 44,8 (CH₂), 64,3 (CH₂), 64,5 (CH₂), 70,0 (CH₂), 75,1 (С^IV), 113, (СН), 114,1 (СН), 120,3 (СН), 127,3 (2СН), 127,9 (СН), 129,2 (СН), 130,2 (СН), 130,4 (СН), 131,4 (2СН), 137,3 (С^IV), 137,7 (С^IV), 139,3(С^IV), 139,6 (С^IV), 140,2 (С^IV), 142,9 (С^IV), 159,4 (С^IV).

Пример 8

{5-[3’-(2-Этил-2-гидроксибутил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Метил-[3’-гидроксибифенил-3-ил)ацетат

По аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 2 г (13,3 ммоль) 3-метоксиметоксифенилбороновой кислоты с 2 г (9,3 ммоль) 3-бромфенилуксусной кислоты, получают 1,6 г (72%) сложного метилового эфира.

(b) Метил-{3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилокси]бифенил-3-ил}ацетат

По аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 1 г (4,1 ммоль) метил-(3’-гидроксибифенил-3-ил)ацетата с 2 г (4,5 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида, получают 2,2 г (91%) метил-{3’-[3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилокси]-бифенил-3-ил}ацетата.

(с) {5-[3’-(2-Этил-2-гидроксибутил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем обработки 700 мг (1,16 ммоль) метил-{3’[3,4-бис-(бензоилоксиметил)бензилокси]бифенил-3-ил}ацетата с помощью 3,1 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (9,3 ммоль). После очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают бесцветное масло (масса = 419 мг; выход = 86%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,92 (6Н, т, J=7,5 Гц), 1,47 (4Н, д, J=7,5 Гц), 2,78 (2Н, с), 3,44 (1Н, уш.с), 3,54 (1Н, уш.с), 4,66 (2Н, с), 4,67 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,94-6,96 (1Н, м), 7,14-7,25 (3Н, м), 7,29-7,43 (7Н, м).

 ¹³С-ЯМР (DEPT) δ (м.д.): 8,4 (2СН₃), 30,8 (CH₂), 45,3 (CH₂), 64,2 (СН₂), 64,4 (CH₂), 70,1 (CH₂), 75,2 (С^IV), 114,1 (СН), 114,3 (СН), 120,4 (СН), 125,6 (СН), 127,7 (СН), 128,9 (СН), 129,0 (СН), 129,7 (СН), 130,2 (СН), 130,2 (СН), 130,4 (СН), 137,8 (С^IV), 138,3 (С^IV), 139,6 (С^IV), 140,3 (С^IV), 141,2 (С^IV), 143,0 (С^IV), 159,3 (С^IV).

Пример 9

1-[3’-(3,4-Бисгидроксиметилбензилокси)бифенил-3-ил]-2-метилпропан-2-ол

Получают по аналогичной примеру 8(с) методике, путем обработки 700 мг (1,13 ммоль) метил-{3’-[3,4-бис-(бензоилоксиметил)бензилокси]бифенил-3-ил}ацетата с помощью 3,1 мл 3 М раствора этилмагний бромида (9,3 ммоль). После очистки путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают бесцветное масло (масса = 419 мг; выход = 92%).

 ¹H-ЯМР (СDСl₃) δ (м.д.): 1,24 (6Н, с), 1,65 (1Н, уш.с), 2,80 (2Н, с), 3,38 (1Н, уш.с), 3,50 (1Н, уш.с), 4,68 (2Н, с), 4,69 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,94-6,96 (1Н, м), 7,13-7,19 (3Н, м), 7,30-7,44 (7Н, м).

 ¹³С-ЯМР (DEPT) δ (м.д.): 29,6 (2СН₃), 50,1 (CH₂), 64,2 (CH₂), 64,4 (CH₂), 70,1 (СН₂), 71,3(С^IV), 114,2 (СН), 114,4 (СН), 120,4 (СН), 125,7 (СН), 127,7 (СН), 128,9 (СН), 129,0 (СН), 129,6 (СН), 130,0 (СН), 130,2 (СН), 130,4 (СН), 137,8 (С^IV), 138,6 (С^IV), 139,6 (С^IV), 140,3 (С^IV), 141,2 (С^IV), 142,9 (С^IV), 159,3 (С^IV).

Пример 10

{4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илсульфанилметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Диметил-4-(3-бромфенилсульфанилметил)фталат

5 г (26 ммоль) 3-Бромтиофенола и 9,2 г (32 ммоль) диметил-4-бромметилфталата растворяют в 150 мл 2-бутанона. Добавляют 4 г (29 ммоль) карбоната калия и смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную среду затем фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния. Получают масло желтого цвета (10 г) с выходом 100%.

(b) [5-(3-Бромфенилсульфанилметил)-2-гидроксиметилфенил]метанол

10 г (26 ммоль) Диметил-4-(3-бромфенилсульфанилметил)-фталата растворяют в 120 мл безводного тетрагидрофурана. Затем медленно добавляют 2,2 г (100 ммоль) боргидрида лития, затем реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения и обработки насыщенным раствором хлорида аммония реакционную среду экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния; получают бесцветное масло (7,8 г; выход = 89%).

(с) [2-Гидроксиметил-5-(3-трибутилстаннилфенилсульфанилметил)фенил]метанол

6,2 г (18 ммоль) [5-(3-Бромфенилсульфанилметил)-2-гидроксиметилфенил]метанола растворяют в 120 мл безводного толуола. Смесь дегазируют с помощью тока аргона в течение 10 минут, затем добавляют 18 мл (36 ммоль) гексабутилдиолова и 416 мг (0,36 ммоль) Рd(Р(С₆Н₅)₃)₄. Реакционную среду затем перемешивают при температуре 120° С в течение 48 часов, охлаждают, обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: чистый гептан), получая масло желтого цвета (масса = 3,35 г; выход = 34%).

(d) Метил-3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилсульфанил)-2-метилбифенил-4-карбоксилат

1,67 г (3 ммоль) [2-Гидроксиметил-5-(3-трибутилстаннилфенилсульфанилметил)фенил]метанола растворяют в 30 мл толуола и 5 мл 1,2-диметоксиэтана. Добавляют 970 мг (4,5 ммоль) 4-бром-3-метилбензойной кислоты и смесь дегазируют с помощью тока аргона в течение 10 минут. Затем добавляют 175 мг (0,15 ммоль) Pd(P(C₆H₅)₃)₄ и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 24 часов. Реакционную смесь затем обрабатывают раствором хлорида аммония, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем растворяют в 50 мл метанола, добавляют 1 мл серной кислоты, затем смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения и обработки водой, смесь экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния. Получают бесцветное масло (масса = 180 мг; выход = 15%).

(е) {4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илсульфанилметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

130 мг (0,3 ммоль) Метил-3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилсульфанил)-2-метилбифенил-4-карбоксилата растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана, затем добавляют 0,7 мл 3 М раствора этилмагнийбромида (2 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа, затем обрабатывают раствором хлорида аммония. После эктракции этилацетатом органические фазы объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния. Получают бесцветное масло (масса = 105 мг; выход = 81%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,46 (6Н, т, J=6,8 Гц), 1,40-1,60 (4Н, м), 1,97 (3Н, с), 4,08 (2Н, с), 4,39 (2Н, с), 4,40 (2Н, с), 4,85 (1Н, т), 4,90 (1Н, т), 6,85-7,23 (10Н, м).

 ¹³С-ЯМР (DEPT) δ (м.д.): 6,3 (2СН₃), 18,7 (СН₃), 32,8 (2СН₂), 34,7 (CH₂), 58,4 (СН₂), 58,4 (CH₂), 73,7 (С^IV), 121,6 (СН), 124,6 (СН), 124,8 (СН), 125,0 (СН), 125,1 (СН), 125,4 (СН), 125,9 (СН), 126,2 (СН), 126,6 (СН), 126,9 (СН), 131,8 (С^IV), 133,7 (С^IV), 134,6 (С^IV), 136,1 (С^IV), 136,4 (С^IV), 137,8 (С^IV), 140,3 (С^IV), 144,4 (С^IV).

Пример 11

{4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) 3-Бром-2-метилфенол

20 г (107 ммоль) 3-Бром-2-метилфениламина растворяют в 150 мл 1,0 М водной серной кислоты и смесь охлаждают до температуры 0° С. Медленно добавляют раствор 8,9 г (129 ммоль) нитрита натрия в 20 мл воды. Среду перемешивают в течение 15 минут при температуре 0° С, затем добавляют 50 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную среду затем нагревают при температуре 100° С в течение 1 часа, затем охлаждают и разбавляют водой. После экстракции диэтиловым эфиром полученный остаток перекристаллизуют из смеси гептана и дихлорметана. Получают твердое вещество желтого цвета (т.пл.: 89° С; масса = 12,3 г; выход = 61%).

(b) 1-Бром-3-метоксиметокси-2-метилбензол

13,9 г (74 ммоль) 3-Бром-2-метилфенола растворяют в 120 мл диметилформамида и смесь охлаждают до температуры 0° С. Затем маленькими порциями добавляют 3,6 г (90 ммоль) 60%-ного гидрида натрия и среду перемешивают в течение 1 часа. После этого медленно добавляют 6,8 мл (90 ммоль) метоксиметилхлорида и среду приводят обратно к комнатной температуре, затем перемешивают в течение 1 часа. После обычной обработки остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (элюирующее средство: гептан-этилацетат в соотношении 80:20). Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 16,2 г; выход = 95%).

(с) 3-Метоксиметокси-2-метилбензол-1-бороновая кислота

16,2 г (70 ммоль) 1-Бром-3-метоксиметокси-2-метилбензола растворяют в 200 мл безводного тетрагидрофурана и смесь охлаждают до температуры -78° С. Медленно добавляют 33,7 мл 2,5 М раствора бутиллития (84 ммоль), затем смесь выдерживают при температуре -78° С в течение 1 часа. После этого в течение 15 минут добавляют по каплям 19,4 мл (84 ммоль) триизопропилбората. Среду перемешивают в течение 30 минут при той же самой температуре, затем выливают в 300 мл 1н соляной кислоты. После обычной обработки полученный твердый беловатый остаток промывают гептаном, затем высушивают при пониженном давлении. Получают хлопьевидное твердое вещество белого цвета (масса = 11,8 г; выход = 86%).

(d) Метил-3’-гидрокси-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилат

1,03 г (5,2 ммоль) 3-Метоксиметокси-2-метилбензол-1-бороновой кислоты, 1 г (4,4 ммоль) метил-4-бром-3-метилбензоата и 4,4 мл 2,0 М раствора карбоната калия растворяют в 20 мл диметилового эфира этиленгликоля. Смесь дегазируют с помощью тока азота в течение 10 минут, затем добавляют 250 мг (0,22 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)-палладия и среду перемешивают в течение 24 часов при температуре 80° С. После охлаждения и обычной обработки полученный остаток растворяют в 30 мл метанола и добавляют 0,5 мл серной кислоты; среду перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, затем выливают в смесь диэтилового эфира и воды. После экстракции диэтиловым эфиром остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (элюирующее средство: гептан-этилацетат в соотношении 9:1). Желаемый продукт получают в виде густого и бесцветного масла (масса = 890 мг; выход = 79%).

(e) Метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике путем реакции 515 мг (2 ммоль) метил-3’-гидрокси-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилата с 880 мг (2 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)-бензилбромида и 300 мг (2,2 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 1,22 г; выход =99%).

(f) {4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 1,22 г (1,98 ммоль) метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилата с 5,3 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (16 ммоль). Желаемый продукт получают в виде порошка белого цвета (т.пл: 81-82° С; масса = 360 мг; выход = 42%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,82 (т, J=7,4 Гц, 6Н), 1,70-1,87 (м, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 4,76 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,77 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,37-7,46 (м, 3Н).

Пример 12 {2-Гидроксиметил-4-[4’-(1-гидрокси-1-пропилбутил)-2,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол

(а) {2-Гидpoкcимeтил-4-4’-(1-гидрокси-1-пропилбутил)-2,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 100 мг (0,25 ммоль) метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилата (описан в примере 11(е)) с 0,5 мл 2,0 М раствора этилмагнийбромида (1 ммоль). Желаемый продукт получают в виде порошка белого цвета (т.пл.: 118-120° С; масса = 64 мг; выход = 56%).

 ¹H-ЯМР (СDСl₃) δ (м.д.): 0,9 (т, J=7,2 Гц, 6Н), 1,16-1,36 (м, 4Н), 1,73-1,85 (м, 4Н), 1,97 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 4,76 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,77 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,37-7,46 (м, 3Н).

Пример 13

{4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Метил-3'-гидрокси-2’-метилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 11(d) методике, путем реакции 3,3 г (16,7 ммоль) 3-метоксиметокси-2-метилбензол-1-бороновой кислоты (описана в примере 11(с)) с 3 г (13,9 ммоль) этил-4-иодбензоата, 16,7 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 800 мг (0,69 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы в метаноле. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 3,07 г; выход = 77%).

(b) Метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2’-метилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(1) методике, путем реакции 1 г (4,1 ммоль) метил-3’-гидрокси-2’-метилбифенил-4-карбоксилата с 2 г (4,5 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)-бензилбромида и 650 мг (4,7 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 2,4 г; выход = 97%).

(с) {4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 2,4 г (4 ммоль) метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2’-метилбифенил-4-карбоксилата с 10,7 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (32 ммоль). Желаемый продукт получают в виде порошка белого цвета (т.пл.: 117-118° С; масса = 1,1 мг; выход = 60%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,76 (т, J=7,5 Гц, 6Н), 1,70-1,90 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 4,56-4,61 (м, 5Н), 5,17 (м, 4Н), 6,8 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,20-7,30 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 4Н).

Пример 14

{4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2,2’,6’-триметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(a) Метил-3’-гидрокси-2,6,2’-триметилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 11(d) методике, путем реакции 1,5 г (7,6 ммоль) 3-метоксиметокси-2-метилбензол-1-бороновой кислоты (описана в примере 11(с)) с 2 г (6,4 ммоль) метил-3,5-диметил-4-трифторметансульфонилоксибензоата, 7,7 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 370 мг (0,32 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы в метаноле. Желаемый продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (т.пл.: 149° С; масса = 1,34 г; выход = 67%).

(b) Метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2,6,2’-триметилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 980 мг (3,6 ммоль) метил-3’-гидрокси-2,6,2’-триметилбифенил-4-карбоксилата с 1,75 г (4,5 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида и 570 мг (4,1 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде кристаллов белого цвета (т.пл.: 131-132° С; масса = 2,16 г; выход = 95%).

с) {4-[4’-1-Этил-1-гидроксипропил}-2,2’,6’-триметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 2,1 г (3,3 ммоль) метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил) бензилокси]-2,6,2’-триметилбифенил-4-карбоксилата с 8,9 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (27 ммоль). Желаемый продукт получают в виде порошка белого цвета (т.пл.: 105-107° С; масса = 1,1 мг; выход = 73%).

 ¹H-ЯМР (СDСl₃) δ (м.д.): 0,82 (т, J=7,5 Гц, 6Н), 1,81-1,85 (м, 4Н), 1,87 (с, 3Н), 1,95 (с, 6Н), 2,25 (уш.с), 4,75 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,68 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,1 (с, 2Н), 7,15-7,22 (м, 1Н), 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н).

Пример 15

(4-{3-[5-{1-Этил-1-гидроксипропил)пиридин-2-ил]феноксиметил}-2-гидроксиметилфенил)метанол

(а) Этил-6-(3-гидроксифенил)никотинат

Получают по аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 1 г (6,7 ммоль) 3-метоксиметоксифенилбороновой кислоты (описана в примере 1 (д)) и 1,5 г (5,6 ммоль) этил-6-иодникотината с 5,6 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 320 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы в этаноле. Желаемый продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (масса = 354 мг; выход = 26%).

(b) Этил-6-{3-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]фенил}никотинат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 277 мг (1,1 ммоль) этил-6-(3-гидроксифенил)никотината с 500 мг (1,1 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида и 166 мг (1,2 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде кристаллов белого цвета (т.пл.: 118-120° С; масса = 500 мг; выход = 73%).

(с) (4-{3-[5-{1-Этил-1-гидроксипропил)пиридин-2-ил]феноксиметил}-2-гидроксиметилфенил)метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 410 мг (0,68 ммоль) этил-6-{3-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]фенил}никотината с 1,8 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (5,4 ммоль). Желаемый продукт получают в виде бесцветной пасты (масса = 143 мг; выход = 51%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,81 (т, J=7,5 Гц, 6Н), 1,65 (уш.с, 1Н), 1,73 (уш.с, 1Н), 1,85-1,97 (м, 4Н), 2,90 (уш.с, 3Н), 4,74 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 7,01 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34-7,45 (м, 4Н), 7,55 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,67-7,77 (м, 2Н), 7,78-7,81 (м, 1Н), 8,67 (с, 1Н).

Пример 16

{4-[4’-1-Этил-1-гидроксипропил-6,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) 3-Бром-4-метилфенол

Получают по аналогичной примеру 11(а) методике, путем реакции 20 г (107 ммоль) 3-бром-4-метилфениламина с 8,9 г (129 ммоль) нитрита натрия. Получают масло коричневого цвета, без очистки (масса = 20 г; выход = 100%).

(b) 2-Бром-4-метоксиметокси-1-метилбензол

Получают по аналогичной примеру 11(b) методике, путем реакции 20 г (107 ммоль) 3-бром-4-метилфенола с 5,6 г (139 ммоль) 60%-ного гидрида натрия и 8,9 мл (139 ммоль) метоксиметилхлорида. Желаемый продукт получают в виде масла оранжевого цвета (масса = 12,3 г; выход = 50%).

(с) 4-Метоксиметокси-1-метилбензол-2-бороновая кислота

Получают по аналогичной примеру 11(с) методике, путем реакции 12,3 г (53 ммоль) 2-бром-4-метоксиметокси-1-метилбензола с 28 мл 2,5 М раствора бутиллития (69 ммоль) и 18,4 мл (80 ммоль) триизопропилбората. Получают масло коричневого цвета (масса = 10,4 г; выход = 99%).

(d) Метил-5’-гидрокси-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 11(d) методике, путем реакции 3,7 г (18,8 ммоль) 4-метоксиметокси-1-метилбензол-2-бороновой кислоты с 3,9 г (17 ммоль) метил-4-бром-3-метилбензоата, 17 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 1 мг (0,85 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы в метаноле. Желаемый продукт получают в виде густого и бесцветного масла (масса = 2,87 мг; выход = 51%).

(e) Метил-5’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 2,24 г (8,7 ммоль) метил-5’-гидрокси-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилата с 4,20 мг (9,6 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида и 1,26 г (9 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 5,34 г; выход = 99%).

(f) [4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-6,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 5,3 г (8,6 ммоль) метил-5’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2,2’-диметилбифенил-4-карбоксилата с 23 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (69 ммоль). Желаемый продукт получают в виде порошка белого цвета (масса = 1,68 г; выход = 45%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,52 (т, J=7,4 Гц, 6Н), 1,51-1,58 (м, 4Н), 1,72 (с, 3Н), 1,83 (с, 3Н), 4,31 (с, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,89-4,92 (м, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 6,70-6,74 (дд, J₁=2,6 Гц, J₂=6,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,99-7,04 (м, 2Н), 7,1 (с, 2Н), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н).

Пример 17

{4-[4’-(l-Этил-l-гидpoкcипpoпил)-6,2’,6’-триметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Метил-5’-гидрокси-2,6,2’-триметилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 11(d) методике, путем реакции 3,7 г (18,8 ммоль) 4-метоксиметокси-1-метилбензол-2-бороновой кислоты (описана в примере 16(с)) с 5,3 г (17 ммоль) метил-3,5-диметил-4-трифторметансульфонилоксибензоата, 17 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 1 г (0,82 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы в метаноле. Желаемый продукт получают в виде масла желтого цвета (масса = 3,0 г; выход = 65%).

(b) Метил-5’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2,6,2’-триметилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 1,53 г (5,6 ммоль) метил-5’-гидрокси-2,6,2’-триметилбифенил-4-карбоксилата с 2,73 г (6,2 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида и 980 мг (5,8 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде масла желтого цвета (масса = 3,5 г; выход = 98%).

(c) {4-[4’-(1-Этил-1-гидpoкcипpoпил)-6,2’,6’-триметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 3,5 г (5,8 ммоль) метил-5’-[3,4-бис[1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2,6,2’-триметилбифенил-4-карбоксилата с 15,3 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (46 ммоль). Желаемый продукт получают в виде порошка белого цвета (т.пл.: 128° С; масса = 1,45 г; выход = 56%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,72 (т, J=7,3 Гц, 6Н), 1,71-1,75 (м, 4Н), 1,83 (с, 3Н), 1,92 (с, 6Н), 4,31 (с, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 4,55-4,58 (м, 4Н), 5,08 (с, 2Н), 5,11-5,13 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,91-6,95 (дд, J₁=2,6 Гц, J₂=6,7 Гц, 1Н), 7,13 (с, 2Н), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н).

Пример 18

{4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Этил-5’-гидрокси-2’-метилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 11(d) методике, путем реакции 3,7 г (18,8 ммоль) 4-метоксиметокси-1-метилбензол-2-бороновой кислоты, описанной в примере 16(с), с 4,7 г (17 ммоль) этил-4-иодбензоата, 17 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 1 г (0,8 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы в этаноле. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 3,07 г; выход = 71%).

(b) Этил-5’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2’-метилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 3,07 г (12 ммоль) эттил-5’-гидрокси-2’-метилбифенил-4-карбоксилата с 6,7 г (15 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида и 2 мг (14 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 5,7 г; выход = 77%).

(с) {4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 3,8 г (6,2 ммоль) этил-5’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2’-метилбифенил-4-карбоксилата с 16,7 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (50 ммоль). Желаемый продукт получают в виде порошка белого цвета (масса = 1,26 мг; выход = 48%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,69 (т, J=7,2 Гц, 6Н), 1,74-1,77 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 4,52 (с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 5,05-5,10 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,85-6,92 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 3Н), 7,37-7,48 (м, 4Н).

Пример 19

{4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2’,6’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Метил-3’-гидрокси-2,6-диметилбифенил-4-карбоксилат

По аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 4,48 г (24 ммоль) 3-метоксиметоксифенилбороновой кислоты (описана в примере 1(g)) с 7 г (22,4 ммоль) метил-3,5-диметил-4-трифторметансульфонилоксибензоата, 24 мл 2 М раствора карбоната калия и 1,29 г (1,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы в метаноле, получают целевой продукт.

(b) Метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2,6-диметилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 4,49 г (17,5 ммоль) метил-3’-гидрокси-2,6-диметилбифенил-4-карбоксилата с 8,46 г (19 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)-бензилбромида и 2,54 мг (18 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде масла желтого цвета (масса = 7,4 г; выход = 69%).

(c) {4-[4’-{1-Этил-1-гидроксипропил)-2’,6’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 5,4 г (8,8 ммоль) метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2,6-диметилбифенил-4-карбоксилата с 23,3 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (70 ммоль). Желаемый продукт получают в виде порошка белого цвета (т.пл.: 133° С; масса = 2,4 г; выход = 65%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,70 (т, J=7,3 Гц, 6Н), 1,67-1,75 (м, 4Н), 1,98 (с, 6Н), 4,48 (с, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 5,14-5,17 (м, 2Н), 6,69-6,77 (м, 2Н), 7,00 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,1 (с, 2Н), 7,30-7,42 (м, 3Н), 7,49 (с, 1Н).

Пример 20

1-{4-[3-(3,4-Бисгидроксиметилбензилокси)фенил]тиофен-2-ил}пропан-1-ол

(а) 1-(4-Бромтиофен-2-ил)пропан-1-ол

10 г (52 ммоль) 4-Бромтиофен-2-карбальдегида растворяют в 200 мл диэтилового эфира и 20 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 26,6 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (78 ммоль). После выдерживания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную среду выливают в насыщенный раствор хлорида аммония. После экстракции получают масло желтого цвета (масса = 11,5 г; выход = 99%).

(b) 1-(4-Бромтиофен-2-ил)пропан-1-он

11,5 г (52 ммоль) 1-(4-Бромтиофен-2-ил)пропан-1-ола растворяют в 300 мл дихлорметана. Добавляют 60 г (690 ммоль) диоксида марганца и реакционную среду перемешивают в течение 14 часов, затем фильтруют. Желаемый продукт получают в виде масла оранжевого цвета (масса = 11,4 г; выход = 99%).

(c) 1-[4-(3-Гидроксифенил)тиофен-2-ил]пропан-1-он

Получают по аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 4,6 г (25 ммоль) 3-метоксиметоксифенилбороновой кислоты (описана в примере 1(д)) и 5 г (22,8 ммоль) 1-(4-бромтиофен-2-ил)пропан-1-она с 22,8 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 1,32 г тетракис(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы в метаноле. Желаемый продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (т.пл.: 112° С; масса = 3,87 г; выход = 73%).

(d) 1-{4-[3-(3,4-Бис(1-фенилметаноилоксиметил)-бензилокси)фенил]тиофен-2-ил}пропан-1-он

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 3,8 г (16,3 ммоль) 1-[4-(3-гидроксифенил)тиофен-2-ил]пропан-1-она с 16,9 г (18 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида и 2,36 г (17 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде кристаллов белого цвета (т.пл.: 117° С; масса = 9,1 г; выход = 95%).

(е) 1-{4-[3-(3,4-Бисгидроксиметилбензилокси)фенил]тиофен-2-ил}пропан-1-ол

4,3 г (7,3 ммоль) 1-{4-[3-(3,4-Бис(1-фенилметаноилоксиметил)-бензилокси)фенил]тиофен-2-ил}пропан-1-она растворяют в 10 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям к суспензии 1,1 г (29 ммоль) литийалюминийгидрида и смесь перемешивают в течение 2 часов. После обработки реакционной среды с помощью 1,1 мл воды, 1,1 мл 15%-ного раствора гидроксида натрия и 3,3 мл воды среду фильтруют. После очистки путем хроматографии на силикагеле (элюирующее средство: гептан-этилацетат в соотношении 3:7) получают желаемый продукт в виде бесцветного масла (масса = 773 мг; выход = 28%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,91 (т, J=7,4 Гц, 6Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 4,53-4,58 (м, 4Н), 4,69-4,73 (м, 1Н), 5,08-5,14 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 5,58 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 6,90-6,91 (м, 1Н), 7,24-7,43 (м, 6Н), 7,52 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н).

Пример 21

(4-{3-[4-(1-Этил-1-гидроксипропил)тиофен-2-ил]феноксиметил}-2-гидроксиметилфенил)метанол

(а) (4-{3-[4-(1-Этил-1-гидроксипропил)тиофен-2-ил]феноксиметил}-2-гидроксиметилфенил)метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 4,3 г (7,3 ммоль) 1-{4-[3-(3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси)фенил]тиофен-2-ил}пропан-1-она (описан в примере 20 (d) ) с 17 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (51 ммоль). Желаемый продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (т.пл.: 47° С; масса = 1,54 г; выход = 51%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,74 (т, J=7,4 Гц, 6Н), 1,68-1,78 (м, 4Н), 4,54-4,58 (м, 4Н), 4,62 (с, 1Н), 5,08-5,13 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 6,92-6,96 (дд, J₁=2,6 Гц, J₂=6,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,30 (м, 4Н), 7,44 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н).

Пример 22

{4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-метилбифенил-3-илметокси]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) 1-(4-Бром-3-метилфенил)пропан-1-он

25 г (116 ммоль) 4-Бром-3-метилбензойной кислоты растворяют в 250 мл дихлорметана, затем смесь охлаждают до температуры 0° С. Медленно добавляют 10,1 мл (116 ммоль) оксалилхлорида, затем добавляют несколько капель диметилформамида и 16 мл (116 ммоль) триэтиламина. Спустя 30 минут добавляют 12,5 г (128 ммоль) N,O-диметилгидроксиламингидрохлорида, затем 35,5 мл (255 ммоль) триэтиламина. Среду перемешивают в течение 14 часов, затем обрабатывают раствором хлорида аммония и экстрагируют дихлорметаном. Сырой остаток затем обрабатывают диэтиловым эфиром и промывают 1н раствором гидроксида натрия, затем сушат и концентрируют. Полученный промежуточный амид растворяют в 300 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждают до температуры -78° С. Медленно добавляют 40 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (120 ммоль) и реакционную среду доводят до температуры 0° С, затем перемешивают в течение 18 часов. После обычной обработки и хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат в соотношении 9:1) получают желаемый продукт в виде густого бесцветного масла (масса = 17 г; выход = 64%).

(b) 2-(4-Бром-3-метилфенил)-2-этил-[1,3]диоксолан

16 г (70 ммоль) 1-(4-Бром-3-метилфенил)пропан-1-она растворяют в 200 мл толуола. Добавляют 20 мл (350 ммоль) этиленгликоля и 670 мг (3,5 ммоль) п-толуолсульфокислоты. Установку снабжают дистиллятором типа Дина-Старка и реакционную среду нагревают при температуре 130° С в течение 16 часов. Среду охлаждают, затем выливают в раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Полученный сырой продукт находится в виде бесцветного масла (масса = 18,6 г; выход = 98%).

(c) 4’-(2-Этил-[1,3]диоксолан-2-ил)-2’-метилбифенил-3-карбальдегид

Получают по аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 6,6 г (44 ммоль) 3-формилбензолбороновой кислоты и 10 г (37 ммоль) 2- (4-бром-3-метилфенил)-2-этил-[1,3]диоксолана с 45 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 2,14 г тетракис(трифенилфосфин)палладия. Желаемый продукт получают в виде густого масла (масса = 9,1 г; выход = 84%).

(d) [4’-(2-Этил-[1,3]диоксолан-2-ил)-2’-метилбифенил-3-ил]метанол

Получают по аналогичной примеру 20(е) методике, путем реакции 4,5 г (15,2 ммоль) 4’-(2-этил-[1,3]диoкcoлaн-2-ил)-2’-мeтилбифeнил-3-кapбaльдeгидa с 760 мг (20 ммоль) литийалюминийгидрида. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 4,4 г; выход = 97%).

(е) Диметил-4-[4’-(2-этил-[1,3]диоксолан-2-ил)-2’-метилбифенил-3-илметокси]фталат 4,4 г (14 ммоль) [4’-(2-Этил-[1,3]диoкcoлaн-2-ил)-2’-метилбифенил-3-ил]метанола растворяют в 120 мл дихлорметана и смесь охлаждают до температуры 0° С. Добавляют 2,93 мл (16,8 ммоль) диизопропиламина с последующим медленным добавлением 1,14 мл (14,7 ммоль) метансульфонилхлорида. После перемешивания в течение 30 минут реакционную среду выливают в раствор хлорида аммония. После обычной обработки полученный остаток растворяют в 150 мл 2-бутанона. К этому раствору последовательно добавляют: 4,2 г (28 ммоль) иодида натрия, 2,13 г (15,4 ммоль) карбоната калия и 3,23 г (15,4 ммоль) диметил-4-гидроксифталата. Реакционную среду нагревают при температуре 85° С в течение 18 часов, затем фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (элюируюшее средство: гептан-этилацетат в соотношении 8:2). Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 6,89 г; выход = 100%).

(f) Диметил-4-(2’-метил-4’-пропионилбифенил-3-илметокси)фталат

6,8 г (14 ммоль) Диметил-4-[4’-(2-этил-[1,3]диоксолан-2-ил)-2’-метилбифенил-3-илметокси]фталата растворяют в 200 мл метанола и 50 мл воды. Добавляют 0,5 мл серной кислоты и реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. После обычной обработки желаемый продукт получают без очистки в виде бесцветного масла (масса = 6,05 г; выход = 97%).

(g) Диметил-4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илметокси]фталат

5 г (11,2 ммоль) Димeтил-4-(2’-мeтил-4’-пpoпиoнилбифeнил-3-илметокси)фталата растворяют в 15 мл дихлорметана и смесь охлаждают до температуры 0° С. Добавляют 1,42 мл (11,2 ммоль) триметилсиланхлорида, затем 13,4 мл 1,0 М раствора диэтилцинка (13,4 ммоль). Среду перемешивают в течение 6 часов, затем обрабатывают с помощью 10 мл метанола. Добавляют 20 мл 1н соляной кислоты и продолжают перемешивание в течение 1 часа. После экстракции дихлорметаном и очистки на колонке с силикагелем (элюирующее средство: гептан-этилацетат в соотношении 6:4) получают желаемый продукт в виде бесцветного масла (масса = 3,25 г; выход = 61%).

(h) {4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илметокси]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 20(е) методике, путем реакции 1,5 г (3,15 ммоль) диметил-4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илметокси]фталата с 480 мг (12,6 ммоль) литийалюминийгидрида. Желаемый продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (т.пл.: 87° С; масса = 1,03 г; выход = 78%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,75 (т, J=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,79 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 4,47 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,56 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,58 (с, 1Н), 4,97 (м, 1Н), 5,13 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 6,90-6,91 (м, 1Н), 7,12-7,16 (м, 2Н), 7,26-7,35 (м, 4Н), 7,46 (м, 3Н).

Пример 23

1-[3’-(3,4-Бисгидроксиметилфеноксиметил)-2-метилбифенил-4-ил]пропан-1-ол(а) 1-[3’-(3,4-Бисгидроксиметилфеноксиметил)-2-метилбифенил-4-ил]пропан-1-ол

Получают по аналогичной примеру 20(е) методике, путем реакции 900 мг (2 ммоль) диметил-4-(2’-метил-4’-пропионилбифенил-3-илметокси)фталата, описанного в примере 22(f), с 300 мг (8 ммоль) литийалюминийгидрида. Желаемый продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (т.пл.: 78° С; масса = 737 мг; выход = 94%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,64-1,68 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 3,39 (м, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 4,47 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,56 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 5,12-5,16 (м, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 6,90-6,91 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,19-7,29 (м, 5Н), 7,43-7,49 (м, 3Н).

Пример 24

{5-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-3’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Метил-3’-гидрокси-3-метилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 12(h) методике, путем реакции 5,35 г (29 ммоль) 3-метоксиметоксифенилбороновой кислоты (описана в примере 1(g)) и 5,7 г (26,7 ммоль) 4-бром-2-метилбензойной кислоты с 26,7 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 1,54 г тетракис(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы в метаноле. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 3,22 г; выход = 50%).

(b) Метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-3-метилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 1,5 г (6,2 ммоль) метил-3’-гидрокси-3-метилбифенил-4-карбоксилата с 3 г (6,88 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)-бензилбромида и 900 мг (6,4 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде масла желтого цвета (масса = 3,69 г; выход = 99%).

(с) {5-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-3’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 4,6 г (7,6 ммоль) метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-3-метилбифенил-4-карбоксилата с 30,6 мл 2,0 М раствора этилмагнийхлорида (61 ммоль). Желаемый продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (т.пл.: 76° С; масса = 1,32 г; выход = 42%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,69 (т, J=7,3 Гц, 6Н), 1,68-1,76 (м, 2Н), 1,79-2,01 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 4,89 (с, 1Н), 4,53-4,57 (м, 4Н), 5,07-5,70 (м, 4Н), 6,97 (д, J=5 Гц, 1Н), 7,21-7,43 (м, 7Н), 7,51-7,53 (м, 2Н).

Пример 25

{4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-4-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) 4-Метоксиметоксифенилбороновая кислота

Получают по аналогичной примеру 1(g) методике, путем реакции 10 г (57,8 ммоль) 4-бромфенола с 2,55 г (63,6 ммоль) 60%-ного гидрида натрия и 4,83 мл (63,6 ммоль) метоксиметилхлорида, затем 25,4 мл 2,5 М раствора бутиллития (63,6 ммоль) и 15 мл (65 ммоль) триизопропилбората. Получают твердое вещество каштанового цвета (т.пл.: 65° С; масса = 6,2 г; выход = 73%).

(b) Метил-4’-гидрокси-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 1,61 г (8,7 ммоль) 4-метоксиметоксифенилбороновой кислоты и 1,8 г (9,7 ммоль) 4-бром-3-метилбензойной кислоты с 26,7 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 1,54 г тетракис(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы - этерификации в метаноле. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 2,06 г; выход = 98%).

(с) Метил-4’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-2-метилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 2,0 г (8,7 ммоль) метил-4’-гидрокси-2-метилбифенил-4-карбоксилата с 4,3 г (9,8 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)-бензилбромида и 1,29 г (9,3 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде масла желтого цвета (масса = 4,88 г; выход = 91%).

(d) {4-[4’-{1-Этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-4-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1(j) методике, путем реакции 4,9 г (8 ммоль) метил-4’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-

2-метилбифенил-4-карбоксилата с 35 мл 2,0 М раствора этилмагнийбромида (70 ммоль). Желаемый продукт получают в виде твердого вещества белого цвета (т.пл.: 97° С; масса = 426 мг; выход = 13%).

 ¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,76 (т, J=7,34 Гц, 6Н), 1,75-1,84 (с, 3Н), 4,56 (с, 1H), 4,60-4,64 (м, 4Н), 5,14-5,24 (м, 4Н), 7,10-7,18 (м, 3Н), 7,25-7,50 (м, 7Н), 7,53 (с, 1Н).

Пример 26

{4-[2’-трет-Бутил-4’-(1-этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

(а) Этил-3’-гидрокси-2-трет-бутилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 6,8 г (37 ммоль) 3-метоксиметоксифенилбороновой кислоты (описана в примере 1(g)) с 11 г (31 ммоль) этил-3-трет-бутил-4-трифторметансульфонилоксибензоата, 37 мл 2 М раствора карбоната калия и 1,8 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия, затем удаления защитной группы в этаноле. Желаемый продукт получают в виде кристаллов розового цвета (т.пл.: 118-120° С; масса = 5,3 г; выход = 57%).

(b) Этил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-

(с) 2-трет-бутилбифенил-4-карбоксилат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 5,3 г (17,7 ммоль) метил-3’-гидрокси-2-трет-бутилбифенил-4-карбоксилата с 8,46 г (19 ммоль) 3,4-бис(бензоилоксиметил)бензилбромида и 2,54 г (18 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде масла желтого цвета (масса = 11 г; выход = 94%).

(c) {4-[4’-(1-Этил-1-гидроксипропил)-2’-трет-бутилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 1 (j) методике, путем реакции 3 г (4,6 ммоль) метил-3’-[3,4-бис(1-фенилметаноилоксиметил)бензилокси]-

2-трет-бутилбифенил-4-карбоксилата с 12 мл 3,0 М раствора этилмагнийбромида (36 ммоль). Желаемый продукт получают в виде порошка белого цвета (т.пл.: 133° С; масса = 1,7 г; выход = 80%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,83 (т, J=7,4 Гц, 6Н), 1,18 (с, 9Н), 1,82-1,90 (м, 4Н), 2,05 (уш.с, 3Н), 4,74 (с, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 6,88-6,97 (м, 4Н), 7,12-7,24 (м, 2Н), 7,37 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,52 (д, J=1,7 Гц, 1Н).

Пример 27

1-[3’-(3,4-Бисгидроксиметилбензилокси)-2-метилбифенил-4-ил]-2,2-диметилпропан-1-ол

(a) 4’Бpoм-2’-метилбифенил-3-ол

Получают по аналогичной примеру 1(h) методике, путем реакции 15,3 г (84 ммоль) 3-метоксиметоксифенилбороновой кислоты (описана в примере 1(g)) и 25 г (84 ммоль) 2-бром-5-иодтолуола с 84 мл 2,0 М раствора карбоната калия и 4,8 г тетракис(трифенилфосфин)палладия, затем удаления защитной группы в метаноле. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 11,8 г; выход = 50%).

(b) Диметил-4-бромметилфталат

36 г (176 ммоль) Диметил-4-гидроксиметилфталата растворяют в 300 мл дихлорметана и добавляют 70 г (211 ммоль) тетрабромметана. После этого медленно добавляют раствор 55,3 г (211 ммоль) трифенилфосфина в 200 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. После обработки водой и экстракции дихлорметаном остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния (элюирующее средство: дихлорметан). Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 25 г; выход = 50%).

(с) Диметил-4-(4’-бpoм-2’-метилбифенил-3-илоксиметил)фталат

Получают по аналогичной примеру 1(i) методике, путем реакции 11,8 г (44,8 ммоль) 4’-бpoм-2’-метилбифенил-3-ола с 14,2 г (49 ммоль) диметил-4-бромметилфталата и 6,5 г (47 ммоль) карбоната калия. Желаемый продукт получают в виде масла желтого цвета (масса = 16,4 г; выход = 78%).

(d) [4-(4’-Бром-2’-метилбифенил-3-илоксиметил)-2-гидроксиметилфенил]метанол

16,4 г (35 ммоль) Диметил-4-(4’-бром-2’-метилбифенил-3-илоксиметил)фталата растворяют в 200 мл безводного тетрагидрофурана и добавляют 1,5 г (70 ммоль) боргидрида лития. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают и выливают на лед, после чего разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония. После экстракции, желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 13,3 г; выход = 100%).

(е) 3’-[3,4-Бис(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-

бензилокси]-4-бром-2-метил-бифенил

13,3 г (34,8 ммоль) [4-(4’-Бром-2’-метилбифенил-3-илоксиметил)-

2-гидроксиметилфенил]метанола растворяют в 100 мл диметилформамида. Добавляют 11,5 г (76 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана, затем 6,6 г (97 ммоль) имидазола. Среду перемешивают в течение 10 часов, затем разбавляют с помощью 400 мл диэтилового эфира и фильтруют. Фильтрат затем обрабатывают с помощью насыщенного раствора хлорида аммония и промывают водой. После хроматографии на колонке с диоксидом кремния получают желаемый продукт в виде бесцветного масла (масса = 20,4 г; выход = 91%).

(f) 1-{3’-[3,4-Бис(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-бензилокси]-

2-метилбифенил-4-ил}-2,2-диметилпропан-1-ол

2 г (3 ммоль) 3’-[3,4-Бис(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-

бензилокси]-4-бром-2-метилбифенила растворяют в 30 мл безводного тетрагидрофурана и смесь охлаждают до температуры -78° С. Медленно добавляют 1,4 мл 2,5 М раствора бутиллития (3,5 ммоль) и смесь выдерживают при температуре -78° С в течение 1 часа. Добавляют по каплям 400 мкл (3,7 ммоль) 2,2-диметилпропиональдегида и среду медленно приводят обратно к комнатной температуре, затем обрабатывают согласно обычной обработке. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 2 г; выход = 100%).

(g) 1-[3’-(3,4-Бисгидроксиметилбензилокси)-2-метилбифенил-4-ил]-2,2-

диметилпропан-1-ол

2 г (3 ммоль) 1-{3’-[3,4-Бис(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензилокси]-

2-метилбифенил-4-ил}-2,2-диметилпропан-1-ола растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и добавляют по каплям 7,7 мл 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида (7,7 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, затем обычной обработки, полученный остаток очищают путем хроматографии на силикагеле. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 1,15 г; выход = 90%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,97 (с, 9Н), 2,09 (уш.с, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 4,40 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 6,91-6,96 (м, 3Н), 7,17-7,19 (м, 3Н), 7,28-7,44 (м, 4Н).

Пример 28

1-[3’-(3,4-Бисгидроксиметилбензилокси)-2-метилбифенил-

4-ил]-2-метилпропан-1-ол

(а) 1-{3’-[3,4-Бис(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-

бензилокси]-2-метилбифенил-4-ил}-2-метилпропан-1-ол

Получают по аналогичной примеру 27(f) методике, путем реакции 2 г (3,1 ммоль) 3’-[3,4-бис(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензилокси]-

4-бром-2-метилбифенила с 1,4 мл 2,5 М раствора бутиллития (3,5 ммоль) и 400 мкл (37 ммоль) 2-метилпропиональдегида. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 1,1 г; выход = 56%).

(b) 1-[3’-(3,4-Бисгидроксиметилбензилокси)-2-метилбифенил-

4-ил]-2-метилпропан-1-ол

Получают по аналогичной примеру 27(g) методике, путем реакции 1,1 г (1,7 ммоль) 1-{3’-[3,4-бис(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензилокси]-2-метилбифенил-4-ил}-2-метилпропан-1-ола с 3,8 мл 1,0 М раствора тетрабутиламмонийфторида (3,8 ммоль). Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 460 мг; выход = 65%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 0,85 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,99 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 4,35 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,92-6,95 (м, 3Н), 7,14-7,20 (м, 3Н), 7,28-7,43 (м, 4Н).

Пример 29

{2-Гидроксиметил-4-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил)-

бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол(а) 2-{3’-[3,4-Биc(тpeт-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензилокси]-

2-метилбифенил-4-ил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол

Получают по аналогичной примеру 27(f) методике, путем реакции 4 г (6,2 ммоль) 3’-[3,4-бис(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)бензилокси]-4-бром-2-метилбифенила с 2,7 мл 2,5 М раствора бутиллития (6,8 ммоль) и гексафторацетоном, используемым в избытке. Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 2,35 г; выход = 52%).

(b) {2-Гидроксиметил-4-[метил(трифторгидрокси-трифторметилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанол

Получают по аналогичной примеру 27(g) методике, путем реакции 2,3 г (3,2 ммоль) 2-{3’-[3,4-бис(трет-бутилдиметил-силанилоксиметил)бензилокси]-2-метилбифенил-4-ил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола с 7 мл 1,0 М раствора тетрабутиламмонийфторида (7 ммоль). Желаемый продукт получают в виде бесцветного масла (масса = 1,2 г; выход = 75%).

 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,28 (с, 3Н), 2,37 (уш.с, 2Н), 4,74 (с, 4Н), 5,08 (с, 2Н), 6,91-6,99 (м, 3Н), 7,26-7,43 (м, 5Н), 7,53-7,59 (м, 3Н).

Пример 30

Примеры составов

1) Для введения оральным путем:

(а) Приготовляют следующую композицию в форме таблетки массой 0,2 г:

Соединение примера 1 0,005 г

Предварительно

желатинизированный крахмал 0,065 г

Микрокристаллическая целлюлоза 0,075 г

Лактоза 0,050 г

Стеарат магния 0,005 г

Для лечения ихтиоза взрослому пациенту вводят 1-3 таблетки в день в течение 1-12 месяцев в зависимости от тяжести излечиваемого случая.

b) Приготовляют суспензию в виде питья, предназначенную для расфасовки в ампулы емкостью по 5 мл:

Соединение примера 2 0,050 мг

Глицерин 0,500 г

70%-ный сорбит 0,500 г

Сахаринат натрия 0,010 г

Метил-п-гидроксибензоат 0,040 г

Ароматизат Достаточное количество

Очищенная вода До общего

количества 5 мл

Для лечения угревой сыпи взрослому пациенту вводят 1 ампулу в день в течение 1-12 месяцев в зависимости от тяжести излечиваемого случая.

c) Приготовляют следующую композицию, предназначенную для расфасовки в желатиновые капсулы:

Соединение примера 4 0,0001 мг

Кукурузный крахмал 0,060 г

Лактоза До общего количества 0,300 г

Используемые желатиновые капсулы состоят из желатины, оксида титана и консерванта.

При лечении псориаза взрослому пациенту вводят 1 желатиновую капсулу в день в течение 1-12 месяцев.

d) Приготовляют следующую композицию, предназначенную для расфасовки в желатиновые капсулы:

Соединение примера 5 0,02 мг

Циклоспорин 0,050 г

Кукурузный крахмал 0,060 г

Лактоза До общего количества 0,300 г

Используемые желатиновые капсулы состоят из желатины, оксида титана и консерванта.

При лечении псориаза взрослому пациенту вводят 1 желатиновую капсулу в день в течение 1-12 месяцев.

2) Для введения локальным путем:

(a) Приготовляют следующий неионный крем вода-в-масле:

Соединение примера 9 0,100 г

Смесь эмульгирующих спиртов

ланолина, восков и

рафинированных масел,

выпускаемая фирмой BDF

под названием "Eucйrine

anhydre" 39,900 г

Метил-п-гидроксибензоат 0,075 г

Пропил-п-гидроксибензоат 0,075 г

Стерильная деминерализованная

вода До общего

количества 100,000 г

Этот крем наносят на псориатическую кожу 1-2 раза в день в

течение 1-12 месяцев.

(b) Приготовляют гель путем реализации следующей композиции:

Соединение примера 28 0,001 г

Эритромицин в основной форме 4,000 г

Бутилгидрокситолуол 0,050 г

Гидроксипропилцеллюлоза,

выпускаемая фирмой

Hercules под названием

"KLUGEL HF" 2,000 г

Этанол (95° ) До общего

количества 100,000 г

Этот гель наносят на пораженную дерматозом кожу или кожу с угревой сыпью 1-3 раза в день в течение 6-12 недель в зависимости от тяжести излечиваемого случая.

(с) Приготовляют противосеборейный лосьон путем смешения следующих ингредиентов:

Соединение примера 12 0,030 г

Пропиленгликоль 5,000 г

Бутилгидрокситолуол 0,100 г

Этанол (95° ) До общего

количества 100,000 г

Этот лосьон наносят два раза в день на волосяной покров черепа, пораженный себореей, и устанавливают значительное улучшение за время 2-6 недель.

d) Приготовляют косметическую композицию против пагубных воздействий солнца путем смешения следующих ингредиентов:

Соединение примера 7 1,000 г

Бензилиденкамфора 4,000 г

Триглицериды жирных кислот 31,000 г

Глицеринмоностеарат 6,000 г

Стеариновая кислота 2,000 г

Цетиловый спирт 1,200 г

Ланолин 4,000 г

Консерванты 0,300 г

Пропиленгликоль 2,000 г

Триэтаноламин 0,500 г

Отдушка 0,400 г

Деминерализованная вода До общего

количества 100,000 г

Эту композицию наносят ежедневно, она позволяет бороться против фотоиндуцируемого старения.

(e) Приготовляют следующий неионный крем масло-в-воде:

Соединение примера 23 0,500 г

Ретиноевая кислота 0,020 г

Цетиловый спирт 4,000 г

Глицеринмоностеарат 2,500 г

Стеарат ПЭГ 50 2,500 г

Масло Каритэ 9,200 г

Пропиленгликоль 2,000 г

Метил-п-гидроксибензоат 0,075 г

Пропил-п-гидроксибензоат 0,075 г

Стерильная деминерализованная вода До общего

количества 100,000 г

Этот крем наносят на псориатическую кожу 1-2 раза в день в течение 30 дней для лечения приступа и постоянно для ухода за ней.

(f) Приготовляют гель для локального применения путем смешения следующих ингредиентов:

Соединение примера 19 0,050 г

Этанол 43,000 г

α -токоферол 0,050 г

Карбоксивиниловый полимер,

Выпускаемый фирмой

Goodrich под названием

"Carbopol 941" 0,500 г

Триэтаноламин в виде

водного 20 мас.%-ного

раствора 3,800 г

Вода 9,300 г

Пропиленгликоль До общего

количества 100,000 г

Этот гель наносят для обработки угревой сыпи 1-3 раза в день в течение 6-12 недель в зависимости от тяжести излечиваемого случая.

(g) Приготовляют лосьон против выпадения волос и для отращивания волос путем смешения следующих ингредиентов:

Соединение примера 13 0,05 г

Соединение, выпускаемое

под названием "Minoxidil" 1,00 г

Пропиленгликоль 20,00 г

Этанол 34,92 г

Полиэтиленгликоль

(молекулярная масса = 400) 40,00 г

Бутилгидроксианизол 0,01 г

Бутилгидрокситолуол 0,02 г

Вода До общего количества 100,00 г

Этот лосьон наносят 1-2 раза в день в течение 3 месяцев на волосяной покров черепа, претерпевающий выпадение волос, и постоянно для ухода за ним.

(h) Приготовляют крем против угревой сыпи путем смешения следующих ингредиентов:

Соединение примера 5 0,050 г

Ретиноевая кислота 0,010 г

Смесь стеаратов глицерина

и полиэтиленгликоля

(75 моль), выпускаемая

фирмой Gattefosse

под названием "Gelot 64" 15,000 г

Косточковое масло,

полиоксиэтиленированное

с помощью 6 моль

этиленоксида, выпускаемое

фирмой Gattefosse

под названием "Labrafil

M2130 CS" 8,000 г

Пергидросквален 10,000 г

Консерванты Достаточное количество

Полиэтиленгликоль

(молекулярная масса = 400) 8,000 г

Динатриевая соль этилендиамин-

тетрауксусной кислоты 0,050 г

Очищенная вода До общего

количества 100,000 г

Этот крем наносят на кожу, пораженную дерматозом, или на кожу с угревой сыпью 1-3 раза в течение 6-12 недель.

(i) Приготовляют крем масло-в-воде путем реализации следующей композиции:

Соединение примера 14 0,020 г

β -метазон-17-валерат 0,050 г

S-карбоксиметилцистеин 3,000 г

Полиоксиэтиленстеарат

(40 моль этиленоксида),

выпускаемый фирмой Atlas

под названием "Myrj 52" 4,000 г

Сорбитанмонолаурат,

полиоксиэтиленированный

с помощью 20 моль

этиленоксида, выпускаемый

фирмой Atlas под

названием "Tween 20" 1,800 г

Смесь глицеринмоно- и

дистеарата, выпускаемая

фирмой Gattefosse

под названием "Geleol" 4,200 г

Пропиленгликоль 10,000 г

Бутилгидроксианизол 0,010 г

Бутилгидрокситолуол 0,020 г

Кетостеариловый спирт 6,200 г

Консерванты Достаточное количество

Ппергидросквален 18,000 г

Смесь триглицеридов

каприловой и каприновой

кислот, выпускаемая

фирмой Dynamit Nobel

под названием

"Miglyol 812" 4,000 г

Триэтаноламин (99 мас.%-ный) 2,500 г

Вода До общего

количества 100,000 г

Этот крем наносят 2 раза в день на кожу, пораженную воспалительным дерматозом, в течение 30 дней.

(j) Приготовляют следующий крем типа масло-в-воде:

Молочная кислота 5,000 г

Соединение примера 8 0,020 г

Полиоксиэтиленстеарат

(40 моль этиленоксида),

выпускаемый фирмой Atlas

под названием "Myrj 52" 4,000 г

Сорбитанмонолаурат,

полиоксиэтиленированный

с помощью 20 моль

этиленоксида, выпускаемый

фирмой Atlas под названием

"Tween 20" 1,800 г

Смесь глицеринмоно- и

дистеарата, выпускаемая

фирмой Gattefosse под

названием "Geleol" 4,200 г

Пропиленгликоль 10,000 г

Бутилгидроксианизол 0,010 г

Бутилгидрокситолуол 0,020 г

Кетостеариловый спирт 6,200 г

Консерванты Достаточное количество

Пергидросквален 18,000 г

Смесь триглицеридов

каприловой и каприновой кислот,

выпускаемая фирмой

Dynamit Nobel под названием

"Miglyol 812" 4,000 г

Вода До общего

количества 100,000 г

Этот крем наносят 1 раз в день, он помогает бороться со старением, является ли оно фотоиндуцируемым или возрастным.

(k) Приготовляют следующую безводную мазь:

Соединение примера 25 5,000 г

Вазелиновое масло 50,00 г

Бутилгидрокситолуол 0,050 г

Белый вазелин До общего

количества 100 г

Эту мазь наносят 2 раза в день на кожу, пораженную чешуйчатым дерматозом, в течение 30 дней.

3) Для введения путем инъекции:

(a) Приготовляют следующую композицию:

Соединение примера 16 0,002 г

Этилолеат До общего количества 10 г

При лечении злокачественной меланомы взрослому пациенту композицию вводят путем инъекции с частотой 1-7 раз в неделю в течение 1-12 месяцев.

(b) Приготовляют следующую композицию:

Соединение примера 10 0,050 г

Оливковое масло До общего оличества 2 г

При лечении базальноклеточной карциномы взрослому пациенту композицию вводят путем инъекции с частотой 1-7 раз в неделю в течение 1-12 месяцев.

(c) Приготовляют следующую композицию:

Соединение примера 6 0,1 мг

Кунжутное масло До общего

количества 2 г

При лечении спиноцеллюлярной карциномы взрослому пациенту композицию вводят путем инъекции с частотой 1-7 раз в неделю в течение 1-12 месяцев.

(d) Приготовляют следующую композицию

Соединение примера 2 0,001 мг

Метилбензоат До общего количества 10 г

При лечении карциномы ободочной кишки взрослому пациенту композицию вводят путем инъекции с частотой 1-7 раз в неделю в течение 1-12 месяцев.

4) Для введения внутривенным путем:

(a) Приготовляют следующую вводимую путем инъекции липидную эмульсию:

Соединение примера 7 0,001 мг

Соевое масло 10,000 г

Яичный фосфолипид 1,200 г

Глицерин 2,500 г

Вода для инъекций До общего

количества 100,000 г

При лечении псориаза взрослому пациенту композицию вводят путем инъекции с частотой 1-7 раз в неделю в течение 1-12 месяцев.

(b) Приготовляют следующую вводимую путем инъекции липидную эмульсию:

Соединение примера 3 0,010 г

Хлопковое масло 10,000 г

Соевый лецитин 0,750 г

Сорбит 5,000 г

DL-α -токоферол 0,100 г

Вода для инъекций До общего

количества 100,000 г

При лечении ихтиоза взрослому пациенту композицию вводят путем инъекции с частотой 1-7 раз в неделю в течение 1-12 месяцев.

(f) Приготовляют следующую вводимую путем инъекции липидную эмульсию:

Соединение примера 21 0,001 г

Соевое масло 15,000 г

Ацетилмоноглицериды 10,000 г

Pluronic F-108 1,000 г

Глицерин 2,500 г

Вода для инъекций До общего

количества 100,000 г

При лечении лейкоза взрослому пациенту композицию вводят путем инъекции с частотой 1-7 раз в неделю в течение 1-12 месяцев.

(d) Приготовляют следующую смешанную мицеллярную композицию:

Соединение примера 29 0,001 г

Лецитин 16,930 г

Гликохолевая кислота 8,850 г

Вода для инъекций До общего

количества 100,000 г

При лечении злокачественной меланомы взрослому пациенту композицию вводят путем инъекции с частотой 1-7 раз в неделю в течение 1-12 месяцев.

(e) Приготовляют следующую циклодекстриновую композицию:

Соединение примера 11 0,1 мг

β -циклодекстрин 0,100 г

Вода для инъекций До общего

количества 10,000 г

При лечении в случае отторжения трансплантата взрослому пациенту композицию вводят путем инъекции с частотой 1-7 раз в неделю в течение 1-12 месяцев.

(f) Приготовляют следующую циклодекстриновую композицию:

Соединение примера 4 0,010 г

2-Гидроксипропил-β -

циклодекстрин 0,100 г

Вода для инъекций До общего

количества 10,000 г

При лечении в случае рака почки взрослому индивидууму композицию вводят путем инъекции с частотой 1-7 раз в неделю в течение 1-12 месяцев.

Пример 31

Пример оценочного теста биологической активности соединений согласно изобретению

Агонистическую активность VDR тестировали при использовании клеточной линии HeLa путем котрансфекции экспрессирующего вектора человеческого рецептора VDR и плазмиды-репортера p240Hase-CAT, которая содержит область -1399 до +76 промотора 24-гидроксилазы крысы, клонированную выше фазы, кодирующей ген хлорамфениколацетилтрансферазы (CAT). Спустя 18 часов после котрансфекции в среду добавляли тестируемый продукт. Спустя 18 часов после обработки количественное определение активности CAT клеточных лизатов осуществляли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (Elisa-метод). Результаты выражали в процентах по отношению к действию, обычно наблюдаемому при использовании 10^-7 М кальцитриола.

Агонистическая активность в этой системе котрансфекции была охарактеризована путем определения дозы, необходимой для достижения 50% максимальной активности продукта (АС50) (см. таблицу).

Изобретение относится к новым триароматическим аналогам витамина D общей формулы (I):

где R₁ – СН₃ или –СН₂ –ОН, R₂ –СН₂ –ОН, X–Y – связь формул (а) или (с)

где R₆ – Н, низший алкил, W – О, S или –СН₂-, Ar₁, Ar₂ – циклы формул (е), (j), (k), (m)

R₈, R₉, R₁₁, R₁₂ – H, низший алкил, галоген, ОН, CF₃,

R₃ –

где R₁₃, R₁₄ – низший алкил, CF₃, R₁₅ – Н, ацетил, триметилсилил, тетрагидропиранил, или их соли. Соединения I полезны для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушениями кератинизации. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 ил.

1. Триароматические аналоги витамина D общей формулы I

в которой R₁ означает радикал СН₃ или радикал -СН₂-ОН;

R₂ означает радикал -СН₂-ОН;

X-Y означает связь, выбираемую среди связей формул (а) или (с), которые можно читать слева направо или наоборот:

где R₆ означает атом водорода или низший алкил;

W означает атом кислорода, серы или радикал -СН₂-;

Ar₁ означает цикл формулы (е)

R₈ и R₉ имеют нижеуказанные значения;

Аr₂ означает цикл формул (j), (k) или (m)

где R₁₁ и R₁₂ имеют нижеуказанные значения;

R₃ означает радикал формулы

где R₁₃ и R₁₄, одинаковые или различные, обозначают низший алкил или группу СF₃;

R₈, R₉, R₁₁, R₁₂, одинаковые или различные, обозначают атом водорода, низший алкил, атом галогена, радикал ОН, СF₃;

R₁₅ обозначает атом водорода, ацетил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или тетрагидропиранил, а также их соли.

{5-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

{2-гидроксиметил-5-[4’-(1-гидрокси-1-метилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанола;

{5-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

{2-гидроксиметил-5-[4’-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2’-метилбифенил-3-илоксиметил]фенил}метанола;

(5-{2-[3’-(1-этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-ил]этил}-2-гидроксиметилфенил)метанола;

{2-гидроксиметил-5-[3’-(1-гидрокси-1-метилэтил)бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанола;

{5-[4’-(2-этил-2-гидроксибутил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

{5-[3’-(2-этил-2-гидроксибутил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)бифенил-3-ил]-2-метилпропан-2-ола;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илсульфанилметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

{2-гидроксиметил-4-[4’-(1-гидрокси-1-пропилбутил)-2,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]фенил}метанола;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2,2’,6’-триметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

(4-{3-[5-(1-этил-1-гидроксипропил)пиридин-2-ил]феноксиметил}-2-гидроксиметилфенил)метанола;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6,2’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6,2’,6’-триметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-6-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’,6’-диметилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

1-{4-[3-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)фенил]тиофен-2-ил}пропан-1-ола;

(4-{3-[4-(1-этил-1-гидроксипропил)тиофен-2-ил]феноксиметил}-2-гидроксиметилфенил)метанола;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-3-илметокси]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилфеноксиметил)-2-метилбифенил-4-ил]пропан-1-ола;

{4-[4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-3’-метилбифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил} метанола;

{5-(4’-(1-этил-1-гидроксипропил)-2’-метилбифенил-4-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

{4-[2’-трет-бутил-4’-(1-этил-1-гидроксипропил)бифенил-3-илоксиметил]-2-гидроксиметилфенил}метанола;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)-2-метилбифенил-4-ил]-2,2-диметилпропан-1-ола;

1-[3’-(3,4-бисгидроксиметилбензилокси)-2-метилбифенил-4-ил]-2-метилпропан-1-ола;

{2-гидроксиметил-4-[метил(трифторгидрокситрифторметилэтил) бифенил-3-илоксиметил]фенил}метанола.