ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЕНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2009 года по МПК C07D333/22 A61K31/381 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к тиофенамидинам общей формулы I

или их сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где

Z означает -S(O₂)-;

R¹ - галоген, амино, С_1-6алкилтио;

Ar - фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, бензотиазолил, бензимидазолил, каждый из которых является необязательно замещенным;

R², R³, R⁴ и R⁷ - водород.

Соединения могут быть использованы для ингибирования фермента C1s, протеазы классического пути системы комплемента. Описаны также фармацевтические композиции на основе соединений формулы I. Соединения могут найти применение для лечения некоторых острых и хронических иммунологических нарушений, ряда нейродегенеративных заболеваний. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные тиофена общей формулы I

или их сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где Z означает
-S(O₂)-;
R¹ означает галоген, амино, С_1-6алкилтио;
Ar означает фенил, пиридил, тиазолил, фуранил, бензотиазолил, бензимидазолил, каждый из которых является необязательно замещенным;
R², R³ и R⁴ означают водород, и
R⁷ означает водород.

2. Производные по п.1, в котором R¹ означает галоген или С_1-4алкилтио.

3. Производные по п.1, в котором Ar означает фенил, замещенный одной или двумя группами: С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_2-6алкенил, галоген, гидрокси, фенил, фенокси, амино или фениламино.

4. Производные по п.1, в котором Ar означает 2-фенилфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 3,4-диметилфенил, 3-метоксифенил, 3-бромфенил, 4-этилфенил, 4-бромфенил, 4-фенилфенил, 3,4-диметоксифенил, 2-изопропилфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-гидроксифенил, 2-метил-5-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-бром-5-трет-бутоксифенил, 3-бром-5-гидроксифенил, 3-бром-5-метоксифенил, 3-бром-5-винилоксифенил, 3-феноксифенил, 5-бром-3-метилфенил или 2-аминофенил.

5. Производные по п.1, в котором Ar означает 4-амино-3-бромфенил, 3-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)фенил, 3-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)фенил, 3-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)фенил, 3-(гидроксипиридин-2-ил-метил)фенил, 3-хлор-4-фторфенил или 3-иодфенил.

6. Производные по п.1, в котором Ar означает пиридил, фуранил, бензотиазолилил и бензимидазолил, каждый из которых по выбору замещен одной или двумя группами из следующих: С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_2-6алкенил, галоген, гидрокси, фенил, фенокси, амино или толил.

7. Производные по п.1, в котором Ar означает пирид-2-ил, пирид-3-ил, 2-метилфуран-2-ил, 5-этоксибензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 7-бром-1-метил-1Н-бензоимидазолил, 4-бром-1-метил-1Н-бензоимидазолил, 4-бром-2-метил-1Н-бензоимидазолил, 4-бром-1Н-бензоимидазолил, 6-бромбензимидазолил, пиррол-2-ил или пиперидин-2-ил.

8. Производные по п.1, которые имеют общую формулу II

или его сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль, где R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и Z определены в п.1;
R⁵ означает фенил, фуранил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, бензофуранил, бензимидазолил, пиразинил, пиперидинил или пиперазинил, причем любой из них по выбору замещен; и
R⁶ означает водород, С_1-4алкил, гидрокси, С_1-4алкокси, С_2-4алкенилокси, фенокси, бензилокси, галоген, амино или нитро.

9. Производные по п.8, в котором R⁵ означает фенил или фенил, содержащий от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкил, С_1-4галогеналкил, С_2-4алкенил, (С_1-4алкил)карбонил, циано, амино, моно(С_1-4алкил)амино, ди(С_1-4алкил)амино, формил, (С_1-4алкокси)карбонил, галоген(С_1-4алкокси)карбонил, фенил, фенокси, феноксифенил, бифенил, галоген, С_1-4галогеналкокси, карбокси, нитро, метилендиоксо (-O-СН₂-O-), этилендиоксо, C_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4алкилтио, гидрокси, аминокарбонил, моно(С_1-4)алкиламинокарбонил, ди(С_1-4алкил)аминокарбонил и галогенированный С_1-4гидроксиалкил.

10. Производные по п.9, в котором R⁵ означает фенил, 2-метоксифенил, 2-метилфенил, 2-винилфенил, 2-гидроксиметилфенил, 2-(1-гидроксиэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 2-формилфенил, 2-гидроксифенил, 2-хлорметилфенил, 2-амино, 2-хлорфенил, 3-метоксифенил, 3-метилфенил, 3-формилфенил, 3-гидроксиметилфенил, 3-аминофенил, 3-изопропилфенил, 3-этоксифенил, 3-этоксикарбонилфенил, 3-метилкарбонилфенил, 3-карбоксифенил, 3-гидроксифенил, 3-нитрофенил, 3-диметиламинокарбонилфенил, 3-трифторметилфенил, 3-трифторметоксикарбонилфенил, 4-винилфенил, 4-трифторметоксифенил, 4-метоксикарбонилфенил, 4-метилфенил, 4-гидроксиметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-этоксифенил, 4-диметиламинофенил, бифенил, 4-феноксифенил, 4-хлорметил, 4-метилсульфонилфенил, 4-гидроксифенил, 4-фторфенил, 2,5-диметилфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,3-диметилфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-гидрокси-4-фенилфенил, 3,5-бис-трифторметилфенил, 2-гидрокси-5-фенилфенил, 4-метил-3-нитрофенил, 3,4-метилендиоксофенил, 3,5-диметилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2-этокси-6-метилфенил, 3-изопропоксикарбонил-2-метилфенил, 3-фтор-4-фенилфенил, 4-формилфенил, 2-карбокси-6-метилфенил, 3-формил-2-метилфенил, 3-гидрокси-6-метилфенил, 3-формил-6-метилфенил, 3-формил-6-гидроксифенил, 3-формил-6-метоксифенил, 2-амино-6-метилфенил, 3,4-диметоксифенил, 3-[(2,2,2-трифтор-1-гидрокси)этил]фенил, 4-нитрофенил, 2-фтор-4-фенилфенил, 2,4-диметоксифенил,4-гидрокси-3-формилфенил, 2-толил-5-морфолинфенил, 4-метоксифенил, 3-гидроксиаминометилфенил, 4-фенилацетамид, 4-бензамид, 2,6-диметилфенил, феноксифенил, 2-метил-6-гидроксиметилфенил, 2-метил-5-гидроксиметилфенил, 2-гидрокси-3-фенилфенил, нафтил или 4-этоксикарбонилфенил.

11. Производные по п.8, в котором R⁵ означает фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкил, С_1-4галогеналкил, С_2-4алкенил, (С_1-4алкил)карбонил, циано, амино, моно(С_1-4алкил)амино, ди(С_1-4алкил)амино, формил, (С_1-4алкокси)карбонил, галоген(С_1-4алкокси)карбонил, фенил, фенокси, феноксифенил, бифенил, галоген, С_1-4галогеналкокси, карбокси, нитро, метилендиоксо (-O-СН₂-O-), этилендиоксо, С_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4алкилтио, гидрокси, аминокарбонил, моно(С_1-4алкил)аминокарбонил, ди(С_1-4алкил)аминокарбонил, галогенированный С_1-4гидроксиалкил, карбокси(С_1-4)алкокси(С_1-4)алкил, карбокси(С_1-4)алкокси, С_1-4алкилтио(С_1-4)алкил, причем алкильный фрагмент в группе С_1-4алкилтио по выбору замещен 1 или 2 карбоксигруппами, фосфоно(С_2-4)алкенил, фосфоно(С_1-4)алкиламино, С_1-4галогеналкил-сульфониламино, фосфоно(С_1-4)алкокси, С_1-4алкилсульфониламино, карбокси(С_1-4)алкиламино, морфолинил(С_1-4)алкил, морфолинил, морфолинил(С_1-4)алкиламинокарбонил, пиперазинил(С_1-4)алкил или пиперазинил, причем либо упомянутый пиперазинил(С_1-4)алкил, либо пиперазинил по выбору N-замещены группами метил или этил, формиламино, морфолин(С_1-4)алкиламино, по выбору замещенный алкилкарбониламино, по выбору замещенный уреидо и по выбору замещенный гуанидино, а упомянутые по выбору замещенные алкилкарбониламиногруппы означают формулу -N(H)-C(O)-C(H)(W¹)-Y^1a-X¹-Y^1b-Z¹, где W¹ означает водород или амино,
Y^1a означает прямую ковалентную связь или α,ω-дирадикал прямого или разветвленного С_1-10алкана,
X¹ означает О или S, или прямую ковалентную связь,
Y^1b означает α,ω-дирадикал прямого или разветвленного С_1-10алкана, по выбору замещенный карбоксигруппой или аминогруппой, и
Z¹ означает карбамоил, карбокси, С_1-6алкилсульфонил, (C_1-6алкокси)карбонил, С_2-6алканоиламино, сульфо, фосфоно, фенил, аминосульфонил, амино, галогенС_1-6алкилсульфониламино, формиламино, С_1-6алкиламино, С_1-6алкиламиносульфонил, С_1-6алкилсульфониламино или 2-оксогексагидротиено[3,4-d]имидазол-6-ил(С_1-6алкил)карбониламино,
или W¹ означает водород и Y^1a-X¹-Y^1b-Z¹ означает водород, галоген, амино или три(С_1-4алкил)аммоний,
при условии, что если Y^1а означает прямую ковалентную связь, а X означает О или S, то W¹ означает водород;
причем по выбору замещенные уреидогруппы означают формулу -N(L¹)-C(O)-N(L²)-Y^2a-X²-Y^2b-Z², где
L¹ и L² оба означают водород или L¹ и L² объединены с образованием группы этилена или триметилена,
Y^2a означает прямую ковалентную связь или α,ω-дирадикал прямого или разветвленного С_1-10алкана,
X² означает О или S или прямую ковалентную связь,
Y^2b означает α,ω-дирадикал прямого или разветвленного С_1-10алкана, по выбору замещенный карбоксигруппой, и
Z² означает карбокси, (С_1-6алкокси)карбонил, фенокси, карбоксифенокси, С_1-6алкилсульфонил, фенил, бензилоксикарбониламино, амино, С_1-4алкиламино, галогенфенил, индолил, дифенилметил, фенилсульфониламино, N'-(карбокси(С_1-4)алкил)уреидо, тетразолил, фосфоно или фениламино, или Y^2a-X²-Y^2b-Z² означает С_1-4алкилсульфонил или -(CH₂CH₂-O-)_m-(CH₂)_n-C(O)OR, где m равно целому числу от 2 до 6, n равно целому числу от 2 до 4, a R означает водород или С_1-4алкил; и
по выбору замещенные гуанидиновые группы характеризуются формулой
-N(L³)-C(=NL⁴)-N(L⁵)-Z³,
где L³ означает водород или С_1-4алкил,
L⁴ и L⁵ оба означают водород или L⁴ и L⁵ объединены с образованием этилена, и
Z³ означает водород, С_1-6алкил, фенил(С_1-6)алкил, карбокси(С_1-6)алкил, С_1-4алкокси, (С_1-4алкил)карбонил или С_1-4алкилсульфонил(С_1-6)алкил.

12. Производные по п.11, в котором R⁵ означает фенил, замещенный в положении 2' метальной группой, а в положении 4' по выбору замещенной гуанидиновой группой.

13. Производные по п.11, в котором R⁵ означает фенил, замещенный в положении 2' метильной группой, а в положении 4' по выбору замещенной гуанидиновой группой, и в положении 6' по выбору замещенной алкилкарбониламино или по выбору замещенной уреидогруппой.

14. Производные по п.11, в котором R⁵ означает фенил, замещенный в положении 2' метильной группой, а в положении 6' по выбору замещенной алкилкарбониламино или по выбору замещенной уреидогруппой.

15. Производные по любому из пп.12-14, в котором R⁶ означает водород.

16. Производные по п.8, в котором R⁵ означает фуранил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, бензофуранил, дибензофуранил, бензимидазолил, индолил или пиразинил, по выбору замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкил, С_1-4галогеналкил, С_2-4алкенил, формил, (С_1-4алкокси)карбонил, фенил, С_1-4алкилфенил, фенокси, галоген, С_1-4галогеналкокси, карбокси, гидрокси, нитро, амино, С_1-4алкилсульфонил(С_1-4алкил)уреидо, сульфо(С_1-4)алкил, триметилсиланил(С_1-4)алкокси(С_1-4)алкил и С_1-4алкокси(С_1-4)алкил.

17. Производные по п.16, в котором R⁵ означает пирид-3-ил, пиримидин-4-ил, бензофуран-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, 4-метилпирид-3-ил, 3-метилпирид-2-ил, 6-метилбензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил, 1-метил-4-(2'-метилфенил)бензимидазол-6-ил, 2-метил-4-(2'-метилфенил)бензимидазол-6-ил, дибензофуран-2-ил, 2-метилимидазолил, 6-этоксибензотиазолил, 6-метилпирид-3-ил, 6-хлорпирид-3-ил или 3-хлорпирид-2-ил.

18. Производные по п.16, в котором R⁵ означает 3-метил-5-нитропирид-2-ил, 5-амино-3-метилпирид-2-ил, 4-метилпиримидин-5-ил, 3-метилпирид-2-ил, 2-хлорпирид-3-ил, 6-формилпирид-2-ил, 3-метил-5-[N'-(3-метан-сульфонилпроп-1-ил)]уреидопирид-2-ил, 3-метилпирид-4-ил, 3-амино-5-метилпирид-4-ил, 3-хлор-5-трифторметилпирид-2-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил, 3-метил-3Н-имидазол-4-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 1-этил-1Н-бензимидазол-2-ил, 2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил, 1-(3-сульфопроп-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил, 3-метилпиразин-2-ил, 5-метил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензимидазол-4-ил, 5-метил-1Н-бензимидазол-4-ил, 1-метил-1Н-бензимидазол-5-ил, 2-метоксиметил-6-метил-1Н-бензимидазол-5-ил, 2,6-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил или 1,6-диметил-1Н-бензимидазол-5-ил.

19. Производные по п.8, в котором R⁵ означает -NR^aR^b, где R^a и R^b независимо означают C_1-6алкил, или R^a и R^b объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, имидазолидинил, пиразолидинил и морфолинил, причем упомянутое кольцо по выбору замещено 1 или 2 С_1-4алкильными группами.

20. Производные по п.19, в котором R⁵ означает пиперидин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил.

21. Производные по п.1, в котором R⁶ означает водород, метил, галоген, амино, метокси, этокси, винилокси, гидрокси или бензилокси.

22. Производные, выбранные из группы, включающей: трифторацетат 4-[4'-(N'-гексилгуанидино)-2'-метилбифенил-3-сульфонил]-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
трифторацетат 4-{4'-[N'-(4-метансульфонилбутил)гуанидино]-2'-метилбифенил-3-сульфонил}-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
трифторацетат 4-{4'-[N'-(3-метансульфонилпропил)гуанидино]-2'-метилбифенил-3-сульфонил}-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
трифторацетат 4-{4'-[N'-(6-метансульфонилгексил)-гуанидино]-2'-метилбифенил-3-сульфонил}-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
трифторацетат 4-{4'-[N'-(5-метансульфонилпентил)-гуанидино]-2'-метилбифенил-3-сульфонил}-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
трифторацетат 4-[4'-(N'-ацетилгуанидино)-2'-метил-бифенил-3-сульфонил]-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
трифторацетат 4-{4'-гуанидино-2'-[3-(4-метансульфонилбутил)уреидо]-6'-метилбифенил-3-сульфонил}-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
бис-трифторацетат 4-[4'-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)-2'-метилбифенил-3-сульфонил]-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
бис-трифторацетат 4-(4'-гуанидино-2'-метил-6'-нитробифенил-3-сульфонил)-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
бис-трифторацетат 4-(6'-амино-4'-гуанидино-2'-метилбифенил-3-сульфонил)-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
бис-трифторацетат метилового эфира 3-{[3'-(5-карбамимидоил-2-метилсульфанилтиофен-3-сульфонил)-4-гуанидино-6-метилбифенил-2-илкарбамоил]метилсульфанил}пропионовой кислоты,
бис-трифторацетат 3-{[3'-(5-карбамимидоил-2-метилсульфанил-тиофен-3-сульфонил)-4-гуанидино-6-метилбифенил-2-илкарбамоил]-метилсульфанил}пропионовой кислоты,
6-{3-[3'-(5-карбамимидоил-2-метилсульфанилтиофен-3-сульфонил)-4-гуанидинобифенил-2-ил]уреидо}гексановая кислота,
бис-трифторацетат N-[3'-(5-карбамимидоил-2-метилсульфанил-тиофен-3-сульфонил)-4-гуанидино-6-метилбифенил-2-ил]-4-метансульфонилбутирамида,
бис-трифторацетат 5-[3'-(5-карбамимидоил-2-метилсульфанил-тиофен-3-сульфонил)-4-гуанидино-6-метилбифенил-2-илкарбамоил]-пентановой кислоты,
бис-трифторацетат 4-[2'-метил-4'-(N-метилгуанидино)бифенил-3-сульфонил]-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
6-{N'-[3'-(5-карбамимидоил-2-метилсульфанилтиофен-3-сульфонил)-2-метилбифенил-4-ил]гуанидино}гексановая кислота,
бис-трифторацетат 4-{2'-метил-4'-[N'-(3-фенилпропил)-гуанидино]бифенил-3-сульфонил}-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
бис-трифторацетат 4-[2'-метил-4'-(N'-(3-фенетилгуанидино)-бифенил-3-сульфонил]-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
бис-трифторацетат 4-{2'-метил-4'-[N'-(3-метилбутил)-гуанидино]бифенил-3-сульфонил}-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
бис-трифторацетат 4-(5-{3-[3'-(5-карбамимидоил-2-метилсульфанилтиофен-3-сульфонил)-4-гуанидино-6-метилбифенил-2-ил]уреидо}пентилокси)бензойной кислоты,
бис-трифторацетат 11-[3'-(5-карбамимидоил-2-метилсульфанилтиофен-3-сульфонил)-4-гуанидино-6-метилбифенил-2-илкарбамоил]-ундекановой кислоты,
бис-трифторацетат 4-(4'-гуанидино-2'-метилбифенил-3-сульфонил)-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина,
бис-трифторацетат 4-[2'-метил-4'-(N'-метоксигуанидино)-бифенил-3-сульфонил]-5-метилсульфанилтиофен-2-карбоксамидина, и их фармацевтически приемлемые соли.

23. Фармацевтическая композиция, предназначенная для ингибирования C1s-компонента комплимента, содержащая производные по любому из пп.1-22 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

24. Фармацевтическая композиция, содержащая производные по п.8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.