ГИДРОХЛОРИД П-ГУАНИДИНОСАЛИЦИЛАТА НАТРИЯ Российский патент 2004 года по МПК C07C279/18 A61K31/606 A61K31/155 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам для лечения туберкулеза, а также ветеринарии.

Известен противотуберкулезный препарат п-аминосалициловая кислота (ПАСК) и ее натриевая соль (Энциклопедия лекарств. - 8-е изд. под ред. Ю.Ф.Крылова. - М.: “РЛС”, 2001, стр. 76).

Недостатками этого препарата являются достаточно высокая токсичность и сравнительно быстрое привыкание к нему микобактерий туберкулеза.

Известен также противотуберкулезный препарат стрептомицин - производное основания гуанидина (Энциклопедия лекарств. - 8-е изд. под ред. Ю.Ф.Крылова. - М.: “РЛС”, 2001, стр. 813).

Его недостатками являются сравнительно низкая активность (10-кратные дозы по сравнению с ПАСК), а также вредное воздействие на организм (повреждение слухового нерва).

Технической задачей изобретения является снижение токсичности и повышение эффективности действия препарата в борьбе с туберкулезной инфекцией.

Для решения технической задачи синтезирован новый противотуберкулезный препарат, представляющий собой гидрохлорид п-гуанидиносалицилата натрия, имеющий следующую структурную формулу:

Сущность изобретения поясняется следующим образом.

В новом соединении сохранена физиологически активная структура п-замещенной салициловой кислоты и, кроме того, присутствует гуанидиновая группировка в более стабильной и в менее опасной гидрохлоридной форме, также эффективная против микобактерий туберкулеза. Отсутствие аминогруппы анилинового типа в молекуле гуанидиносалицилата повышает его устойчивость к окислению воздухом и снижает токсичность. В результате новый препарат представляет собой стабильное кристаллическое вещество белого цвета, которое легко очищается перекристаллизацией из спирта и промыванием ацетоном.

Молекулярный вес препарата почти вдвое превышает молекулярный вес исходной ПАСК.

Очищенный таким образом гидрохлорид п-гуанидиносалицилата натрия представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 130°С.

Солеобразная форма обеспечивает дополнительное снижение токсичности и повышение стабильности препарата.

Синтез гидрохлорида п-гуанидиносалицилата натрия осуществляют следующим способом.

Порцию ПАСК растворяют в эквимольном количестве крепкого раствора едкого натра. К полученному раствору добавляют эквимольное количество хлористого аммония, и полученный раствор обезвоживают досуха. При этом одновременно происходит удаление газообразного аммиака

Полученную гидрохлоридную соль п-аминосалицилата натрия измельчают и смешивают с полумольным количеством дициандиамида. Смесь нагревают до температуры 150°С на масляной бане до полного расплавления и получают гидрохлорид п-гуанидиносалицилата натрия. Темно окрашенный продукт реакции охлаждают и растворяют в небольшом количестве спирта при нагревании (50-60°С).

Раствор фильтруют и охлаждают. При этом из раствора кристаллизуется осадок гидрохлорида 4-гуанидиносалицилата натрия. Кристаллический осадок отфильтровывают и промывают несколько раз ацетоном, в котором он нерастворим, до полного удаления окрашенной примеси ПАСК с продуктами ее окисления, высушивают и анализируют. При необходимости процесс перекристаллизации может быть повторен. Определяют минимальную задерживающую концентрацию препарата для микобактерий туберкулеза и пероральную токсичность для крыс. Полученные данные приведены в таблице.

Пример конкретного выполнения

Порцию 13,9 г (0,1 моля) п-аминосалициловой кислоты растворяют в 10 мл воды вместе с 4 г едкого натра, затем в полученный раствор добавляют 5,5 г хлористого аммония, и полученная реакционная смесь высушивается, измельчается в порошок и смешивается с 4,2 г (0,05 моля) дициандиамида. Полученная смесь нагревается в стаканчике на масляной бане при температуре 120°С. При этом происходит расплавление смеси и ее окрашивание в темно-красный цвет.

После охлаждения расплава реакционной смеси ее измельчают и растворяют при нагревании до температуры 50°С в 100 мл спирта. Профильтрованный спиртовой раствор реакционной смеси охлаждают до комнатной температуры. При этом наблюдалось образование темноокрашенного осадка. Осадок отфильтровывают и промывают 4 раза порциями ацетона по 20 мл. В результате получено 18 г светло-розового гидрохлорида п-гуанидиносалицилата натрия с температурой плавления 130°С и элементным анализом C₈H₉N₃O₃ClNa.

Вычислено, %: С 38,0; N 16,6; Cl 14,0.

Найдено, %: С 37,7; N 15,9; Cl 14,1.

Получен гидрохлорид п-гуанидиносалицилата натрия, имеющий следующую структурную формулу:

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и касается нового соединения, обладающего противотуберкулезной активностью и представляющего собой п-гуанидиносалицилат натрия формулы 1. Соединение обладает повышенной эффективностью действия и сниженной токсичностью при лечении туберкулеза. 1 табл.

Гидрохлорид п-гуанидиносалицилата натрия, имеющий следующую структурную формулу: