СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЛАПИНИНА Российский патент 2004 года по МПК A61K35/78 

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственных веществ из растительного сырья, и касается получения аллапинина, используемого в медицинской практике в качестве антиаритмического средства.

Аллапинин получают из травы борца белоустого (Aconitum leucostomum Worosch) и корней и корневищ борца северного (Aconitum septentrionale Koelle (A. excelsum Reichenb) семейства лютиковых - Ranunculaceae. Препарат представляет собой бромистоводородную соль алкалоида лаппаконитина с сопутствующими алкалоидами [ФСП 42-0171-0580-00] и используется в виде таблеток 0,025 г [ФСП 42-0171-0581-00] и 0,5% раствора для инъекций [ВФС 42-1901-89].

Известен способ получения аллапинина (лаппаконитина гидробромида) из травы борца белоустого (аконита белоустого), который заключается в том, что измельченное сырье многократно экстрагируют 80% этиловым спиртом при комнатной температуре, объединенные извлечения упаривают до водного остатка, который подщелачивают до рН 9 и обрабатывают хлороформом; из хлороформного извлечения алкалоиды извлекают 5% раствором серной кислоты, полученные сернокислые извлечения подщелачивают до рН 9 и обрабатывают хлороформом, хлороформное извлечение упаривают досуха, сухой остаток - сумму алкалоидов (в виде оснований) растворяют в этиловом спирте, добавляют 5% спиртовый раствор бромистоводородной кислоты до рН 2; выделившийся технический аллапинин отделяют и перекристаллизовывают из метилового спирта. Выход препарата составляет 0,2% от массы воздушно-сухого сырья [а.с. №1196004 (СССР). Способ получения лаппаконитина гидробромида. /Садиков А.З., Шамсутдинов М-Р.И., Шакиров Т.Т. и др.].

Известен также способ выделения суммы алкалоидов (смеси оснований алкалоидов) из травы аконита белоустого, названной аклезином, который обладает антиаритмическим действием, не уступающим аллапинину.

Способ получения аклезина заключается в следующем: измельченное сырье (траву аконита белоустого) экстрагируют 0,5% раствором серной кислоты на батарее из четырех экстракторов. Полученное сернокислое извлечение очищают на ультрафильтрационной установке от высокомолекулярных соединений и других веществ, вызывающих эмульсию, после чего подщелачивают до рН 9-10 и извлекают алкалоиды хлороформом; хлороформные извлечения концентрируют вдвое и обрабатывают 5% раствором серной кислоты; сернокислые извлечения обрабатывают хлороформом, подщелачивают до рН 9-10 и вновь извлекают алкалоиды хлороформом; хлороформное извлечение упаривают досуха - получают технический аклезин, который очищают на колонке с окисью алюминия, используя в качестве элюента хлороформ. Аклезин получают упаркой элюата досуха. Выход препарата составляет 0,28% от массы воздушно-сухого сырья [Сагдуллаев Ш.Ш., Садиков А.З., Шакиров Т.Т., Рафиков Р.А. "Жидкостно-жидкостная технология получения нового антиаритмического препарата аклезина из надземной части Aconitum leucostomum. /Химико-фармацевтический журнал, том 34, №6, 2000, стр. 29-31].

Известен также способ получения аллапинина из корней и корневищ борца северного, заключающийся в том, что измельчение сырья проводят в присутствии сорбентов, или минеральных солей, или окислов, или твердых органических кислот, или их солей, или углеводов, или мочевины при механической обработке воздействующими шарами при ускорении 80-800 м/с² в гравитационных или вибрационно-центробежных активаторах. Твердый продукт механической обработки обрабатывают при нагревании водой, разделяют твердую и жидкую фазы, фильтрат подщелачивают до pН 10-11 и извлекают алкалоиды хлорсодержащим органическим растворителем. Полученное извлечение упаривают досуха, растворяют сумму алкалоидов в спирте, добавляют 2% бромистоводородную кислоту и получают аллапинин с выходом 0,7% от массы сырья [Патент №2176919 (Россия). Способ получения препарата из растительного лекарственного сырья. /Панкрушина Н.А., Ломовский О.И., Шульц Э.Э. и др.].

Известен также способ получения аллапинина из корней и корневищ борца северного, заключающийся в том, что измельченное сырье экстрагируют многократно 75-80% этиловым спиртом, объединенные извлечения упаривают до водного остатка, который подщелачивают до рН 9-10, выделившийся осадок технической суммы алкалоидов отделяют, растворяют в 10% растворе серной кислоты, полученный раствор очищают от балластных веществ обработкой хлороформом, после чего очищенный раствор подщелачивают до рН 9-10 и извлекают алкалоиды хлороформом, хлороформное извлечение упаривают досуха; сухой остаток-сумму алкалоидов (в виде оснований) обрабатывают этиловым спиртом, выделившийся осадок очищенной суммы алкалоидов отделяют, смешивают с этиловым спиртом, добавляют 5% спиртовый раствор бромистоводородной кислоты до рН 3; выделившийся технический аллапинин отделяют и перекристаллизовывают из метилового спирта. Выход препарата составляет 0,525% от массы воздушно-сухого сырья или 75% от содержания в сырье [Патент №2039568 (Россия). Способ получения средства, обладающего антиаритмическим действием. /Садиков А.З., Арипов Х.Н., Джахангиров Ф.Н. и др.].

Недостатками указанного способа являются:

- многократная и длительная экстракция алкалоидов из растительного сырья 80% этиловым спиртом, продолжительность которой составляет 56 часов;

- образование при масштабировании процесса обработки щелочного раствора технической суммы алкалоидов хлороформом значительных и длительно не расслаивающихся эмульсий (до нескольких суток), затрудняющих ведение технологического процесса и снижающих выход готового продукта ниже указанного;

- из-за образования эмульсий резко возрастает опасность токсического поражения работающих, связанная с многократным разделением фаз;

- выделение технической суммы алкалоидов, а также ее очистка сопровождаются рядом операций, проводимых в гетерогенной среде, что резко ухудшает условия труда, учитывая токсические свойства получаемого продукта;

- потери продукта с маточным раствором, образующимся после фильтрации технической суммы алкалоидов (до 10% от прямого выхода аллапинина);

- количество метилового спирта для перекристаллизации технического аллапинина, указанного авторами, недостаточно для проведения этой операции.

Этот способ наиболее близок к предлагаемому нами способу получения аллапинина, поэтому он выбран в качестве прототипа.

Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода готового продукта и упрощение технологического процесса.

Поставленная цель достигается разработкой технологии получения аллапинина, основанной на новой совокупности операций на стадиях экстракции алкалоидов из растительного сырья и получения технического аллапинина, а также подбором оптимальных параметров на всех стадиях технологического процесса. Это позволяет повысить выход аллапинина и упростить технологический процесс.

Способ реализуется следующим образом.

Измельченное сырье - корни и корневища борца северного экстрагируют четырехкратно 80% этиловым спиртом при комнатной температуре и перемешивании. Процесс экстракции ведут на схеме, состоящей из двух реакторов, при этом первое извлечение из каждого реактора направляют на упаривание до водного остатка. Второе, третье и четвертое извлечения из каждого реактора используют при первой, второй и третьей экстракции сырья в другом реакторе, а на четвертую экстракцию сырья в каждый реактор подают 80% этиловый спирт. Водный остаток - упаренное первое водно-спиртовое извлечение очищают от балластных веществ этилацетатом, насыщенным водой, после чего к нему добавляют 20% водный раствор бромистоводородной кислоты до рН 1,3-1,4 и экстрагируют сумму алкалоидов (в виде солей) хлороформом. Хлороформное извлечение концентрируют до небольшого объема и путем добавления к нему этилового спирта производят отгонку до удаления остатков хлороформа. Кубовый остаток, представляющий собой суспензию, охлаждают и отфильтровывают осадок технического аллапинина, который перекристаллизовывают из метилового спирта в присутствии окиси алюминия и активированного угля. Из метанольного маточного раствора после его упаривания и охлаждения выделяют дополнительное количество аллапинина. Получают аллапинин, соответствующий нормативной документации (НД), с выходом 1,354% от массы воздушно-сухого сырья или 73,1% от содержания в сырье.

Сравнительные показатели, характеризующие технологический процесс по прототипу и предлагаемому способу, приведены в таблице для загрузок в 60 кг измельченного сырья с одним и тем же содержанием аллапинина - 1,81%.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующим примером.

Пример: измельченное сырье (размер частиц 3 мм) в количестве 60 кг экстрагируют при перемешивании 80% этиловым спиртом при соотношении твердой и жидкой фаз 1:8 и комнатной температуре с учетом пространства под ложным дном реактора, равным 100 л. Продолжительность первой экстракции 3 часа. Спустя указанное время сливают первое водно-спиртовое извлечение в количестве 500 л, которое направляют на упаривание. Затем при комнатной температуре проводят еще три экстракции сырья 80% этиловым спиртом в количестве, равном слитому предыдущему извлечению; продолжительность второй экстракции составляет 2 часа, третьей и четвертой - по 1 часу. Сливают по 500 л второго, третьего и четвертого извлечений. Процесс экстракции сырья 80% этиловым спиртом проводят в двух реакторах, при этом первое извлечение из каждого реактора поочередно выводят на следующую стадию процесса - упаривание. Второе водно-спиртовое извлечение из реактора 1 подают на свежее сырье (первую экстракцию) в реактор 2, добавляют 80% этиловый спирт до соотношения твердой и жидкой фаз 1:8 и ведут экстракцию сырья в реакторе 2 при тех же параметрах, что и в реакторе 1 при первом контакте фаз. Спустя 3 часа сливают первое водно-спиртовое извлечение из реактора 2 в количестве 500 л и направляют его на следующую стадию технологического процесса - упаривание.

На вторую экстракцию в реактор 2 подают третье водно-спиртовое извлечение из реактора 1, на третью экстракцию - четвертое извлечение из реактора 1, на четвертую экстракцию - 80% этиловый спирт в количестве, равном слитому третьему извлечению.

Продолжительность экстракции и температурные условия при втором, третьем и четвертом контакте фаз в реакторе 2 те же, что и в реакторе 1. Получают по 500 л второго, третьего и четвертого извлечения из реактора 2, которые используют для экстракции свежего сырья в реакторе 1 по вышеописанной схеме. Первое водно-спиртовое извлечение из каждого реактора упаривают в вакууме до водного кубового остатка - 40 л.

Водный кубовый остаток, содержащий алкалоиды, очищают от балластных веществ двукратной обработкой этилацетатом, насыщенным водой, при комнатной температуре и перемешивании. На первую форэкстракцию подают 80 л этилацетата, насыщенного водой, на вторую - 40 л. Продолжительность каждой обработки составляет 30 мин, отстаивания 1,5 часа. Форэкстракты объединяют (120 л) и регенерируют этилацетат путем отгонки; отгон этилацетата при необходимости насыщают водой и вновь используют в производстве.

К очищенному водному кубовому остатку при комнатной температуре и перемешивании добавляют порциями 5,2 л 20% водного раствора бромистоводородной кислоты до достижения рН 1,3-1,4. Реакционную массу перемешивают в течение часа, после чего извлекают алкалоиды четырехкратной обработкой хлороформом при комнатной температуре и перемешивании. На первую и вторую экстракции подают по 140 л хлороформа, на третью – 110 л хлороформа, на четвертую - 60 л. Продолжительность каждой обработки и каждого отстаивания составляет 1 час.

Хлороформные извлечения по мере их получения упаривают в вакууме до общего объема 2,5-3,0 л, после чего к кубовому остатку добавляют порциями 9 л этилового спирта и ведут упаривание до полного вытеснения хлороформа из кубового остатка.

Кубовый остаток, представляющий собой суспензию технического аллапинина в этиловом спирте, охлаждают до комнатной температуры, после чего выдерживают в течение суток при температуре 4-8°С для полноты выделения продукта.

Выделившийся осадок - технический аллапинин отфильтровывают, промывают охлажденным этиловым спиртом и сушат в вакууме при 45-50°С в течение 6-7 часов. Получают 950 г технического аллапинина, который перекристаллизовывают из метилового спирта в соотношении 1:10 в присутствии окиси алюминия и активированного угля. После фильтрации, промывки, сушки, измельчения и просеивания получают 732 г аллапинина, соответствующего требованиям НД. С учетом аллапинина, выделенного из метанольного маточного раствора путем упаривания и кристаллизации, получают 812 г аллапинина, соответствующего требованиям НД по всем показателям (в том числе содержание аллапинина в пересчете на лаппаконитина гидробромид и сухое вещество составляет 97,7%). Выход аллапинина составляет 1,354% от массы воздушно-сухого сырья или 73,1% от содержания в сырье.

Использование предлагаемого способа в сравнении с известным обеспечивает следующие преимущества:

1. Более высокий выход аллапинина (в 2 раза выше, чем по прототипу; с 400 г до 812 г из измельченного растительного сырья).

2. Упрощение технологического процесса и за счет этого сокращение длительности процесса:

- продолжительность собственно экстракции алкалоидов из сырья сокращается в 8 раз (с 56 часов до 7 часов), количество экстракций сырья сокращается вдвое (с восьми до четырех), вследствие этого также вдвое сокращается продолжительность операций подачи экстрагента на сырье и слива извлечения после каждой экстракции;

- продолжительность упарки водно-спиртовых извлечений сокращается, т.к. на упарку направляют только первое водно-спиртовое извлечение; не приходится ждать остальных семи извлечений, чтобы вести дальнейшую обработку объединенных упаренных водно-спиртовых извлечений (водного кубового остатка);

- продолжительность процесса получения технического аллапинина сокращается во много раз, так как из него исключаются операции, проводимые в щелочной среде и ведущие к образованию эмульсий (технический аллапинин по предлагаемому способу получают в самом начале процесса путем добавления к очищенному водному кубовому остатку раствора бромистоводородной кислоты; экстракцию алкалоидов хлороформом ведут в кислой среде, в которой образование эмульсии не происходит).

- процесс получения соли лаппаконитина гидробромида (аллапинина) идет в гомогенной среде и в оборудовании, что является более технологичным;

- исключаются операции упаривания хлороформного извлечения досуха и последующего растворения в этиловом спирте сухого остатка, представляющего собой пенообразную массу, что является более технологичным (при масштабировании процесса с 2 кг по прототипу до 60 кг растительного сырья на этой операции требуется специальное оборудование и продукт трудно количественно извлечь из оборудования).

3. Снижение расхода энергоносителей (пара и электроэнергии) на стадии упаривания за счет упаривания только одного извлечения.

4. Снижение потерь продукта за счет исключения операции осаждения технической суммы алкалоидов и образования при этом маточного раствора (в предлагаемом способе экстракция алкалоидов из водного кубового остатка хлороформом в кислой среде идет исчерпывающе).

5. Улучшение условий труда за счет того, что особо вредные операции идут в оборудовании (без непосредственного контакта работающего с твердыми продуктами).

6. Увеличение мощности производства вдвое.

6. Снижение материальных и трудовых затрат в 2 раза.

Разработанный способ, проверенный в промышленных условиях при переработке трех тонн растительного сырья, подтвердил вышеописанные результаты. Качество полученного продукта является стабильным и соответствует нормативной документации на препарат [ФСП 42-0171-0580-00].

На основе предлагаемого способа на заводе оформлен промышленный регламент на производство аллапинина из корней и корневищ борца северного.

Изобретение относится к способу получения лекарственного вещества - аллапинина из растительного сырья, используемого в качестве антиаритмического средства, с целью повышения выхода аллапинина и упрощения технологического процесса. Способ получения аллапинина включает экстракцию корней и корневищ борца северного 80% этиловым спиртом на двух реакторах, при этом первое водно-спиртовое извлечение из каждого реактора направляют на упаривание; второе, третье и четвертое извлечения используют для первой, второй и третьей экстракции сырья соответственно в другом реакторе, а на четвертую экстракцию в каждый реактор подают 80% этиловый спирт, а форэкстракцию балластных веществ проводят обработкой водного кубового остатка этилацетатом, добавлением к нему раствора бромистоводородной кислоты и экстракцией алкалоидов (в виде солей) хлороформом, при этом технический аллапинин выделяют из хлороформного извлечения путем добавления этилового спирта при упаривании, после чего перекристаллизовывают из метилового спирта. Способ получения аллапинина повышает выход аллапинина и упрощает технологический процесс. 1 табл.

Способ получения аллапинина, включающий экстракцию корней и корневищ борца северного 80% этиловым спиртом, разделение твердой и жидкой фаз, упаривание извлечения, очистку суммы алкалоидов, выделение технического аллапинина, перекристаллизацию из метилового спирта, отличающийся тем, что экстракцию сырья ведут одновременно на двух реакторах, первое водно-спиртовое извлечение из каждого реактора направляют на упаривание; второе, третье и четвертое извлечения используют для первой, второй и третьей экстракции сырья соответственно в другом реакторе, а на четвертую экстракцию в каждый реактор подают 80% этиловый спирт, а форэкстракцию балластных веществ проводят обработкой водного кубового остатка этилацетатом, добавлением к нему раствора бромистоводородной кислоты и экстракцией алкалоидов (в виде солей) хлороформом, при этом технический аллапинин выделяют из хлороформного извлечения путем добавления этилового спирта при упаривании.