БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЙ ТРАНСПЛАНТАТ Российский патент 2004 года по МПК A61K9/70 A61F9/07 

Изобретение относится к области медицины, а именно к пластической хирургии.

Изобретение предназначено для проведения склеропластических операций в офтальмологии при отслойке сетчатки, для контурной пластики лица в челюстно-лицевой хирургии, для хирургической пластики при обширных раневых дефектах и т.д.

Для контурной пластики лица при раневых дефектах, как правило, используют донорские ткани (фасции бедра, кость ребра, кожа, хрящ и т.д.) или аутоткани самого пациента [А.А. Лимберг. Опорная и контурная пластика размельченным хрящем, Вестник хирургии, 1957, №4, с. 68-71]. Зачастую при обширных раневых дефектах это становится затруднительным, а в ряде случаев и невозможным.

Известно также применение синтетического полимерного гранулированного материала для придания выпуклостей и формирования контура лица. Он представляет собой размельченную гранулированную пластмассу Фторопласт-4, которую вводят в ткани через инъекционную иглу для переливания крови диаметром 1-2 мм [К.К. Замятин. Опорная и контурная пластика размельченной гранулированной пластмассой фторопласт-4. Канд. диссертация, 1971 г.].

Отслойка сетчатки до настоящего времени остается одной из серьезнейших проблем в офтальмологии. Ежегодно инвалидность по зрению у больных с отслойкой сетчатки составляет от 2 до 9%.

Отслоечный процесс чаще всего является следствием прободных и контузионных ранений глазного яблока, миопической болезни, эндокринных нарушений (сахарный диабет) и др.

Актуальность лечения отслойки сетчатки при травме органа зрения в настоящее время особенно возрастает в связи с изменением политической и социальной обстановки в стране, ухудшением криминальной ситуации, проведением антитеррористических операций, изменением техногенной обстановки и, как следствие, ростом количества чрезвычайных ситуаций.

Склеропластические операции - один из основных методов лечения отслойки сетчатки.

Материалы, используемые для склеропластических операций при отслойке сетчатки, делятся на биологические и искусственные.

Наиболее распространенными и в России, и за рубежом биологическими материалами при этом виде операций являются кадаверные ткани: гомосклера, твердая мозговая оболочка; хрящ ушной раковины и коленного сустава.

Однако использование подобных биоматериалов для склеропластических операций сопряжено с дополнительной травматизацией пациента и ограниченностью количества материала.

Кроме того, использование донорских тканей, встречавшее и раньше известные трудности ввиду национальных и религиозных традиций, в последнее время осложнилось из-за возможности инфицирования их специфическими или неспецифическими агентами (ВИЧ-инфекция, гепатит, туберкулез и т.д.), а несовершенство методов консервирования и стерилизации трупной ткани не обеспечивает ее безопасного применения.

Среди искусственных трансплантатов наибольшее распространение получили силиконовые материалы. Они используются в практике с 60-х годов в виде резиноподобного материала - лент, дисков, пломб-шин, соединительных капилляров и т.д.

Однако при использовании силиконовых трансплантатов в различные сроки после операций встречаются осложнения, такие как отторжение трансплантата, образование пролежней с перфорацией склеры, наличие болевого синдрома, синдрома ишемии переднего отрезка, синдрома сдавливания, инфицирование трансплантата и, наконец, биологическая инертность материала [Киселева О.А., Морозова И.В. //Вестник офтальмологии, 1992, №4-6, с. 18-19].

Указанные недостатки силиконовых пластических материалов и тяжелые осложнения, развивающиеся при их применении в склеропластической хирургии, потребовали разработки искусственных трансплантатов нового поколения, которые способны со временем замещаться соединительной тканью, прорастать кровеносными сосудами, обладать высокой эластичностью, реактивностью и хорошей моделируемостью [Гундорова Р.А., Быков В.П., Филатова И.А. //Вестник офтальмологии, 1997, №1, с. 13-16].

Известен комбинированный трансплантат для склеропластики [RU 2157159, кл. А 61 F 9/01, публ. 10.10.2000 г.], который представляет собой сетку ланцевидной формы на основе капроновых или полиэфирных волокон с размером ячеек 1х1 мм, прошитую по длине коллагеновой нитью (шовный материал “коллаген 5.0”) шагом в 1 мм.

К существенным недостаткам данного материала следует отнести невозможность практического воспроизведения однотипной формы материала и размера ячеек из-за ручной прошивки, неуниверсальность материала вследствие его размеров, слабой способности к моделированию, отсутствие биологически активных свойств. Кроме того, шовный материал “коллаген” получают из животных тканей, а значит, являясь “донорским” продуктом, он полностью не избавлен от вышеперечисленных негативных качеств (возможная ВИЧ-инфекция и т.д.).

В качестве прототипа авторы предлагают трикотажное полиэфирное полотно ABACOD® (производитель: Centralny Osrodek Badawczo-Rozwojowy Przemyslu Dziewiarskiego, проспект ABACOD®).

ABACOD - офтальмологический имплантат (пломба), изготовленный основязальным способом из полиэфирной нити. Трансплантат представляет собой плотно свернутое в рулон трикотажное полотно, что позволяет регулировать его диаметр путем отрезания крайнего участка. Трансплантат используют при операционном лечении отслойки сетчатки.

Недостатком этого материала является отсутствие биологических свойств (антимикробных, стимулирующих репаративные процессы в раневых тканях), что особенно важно при бактериальном заражении операционного поля, для профилактики гнойных осложнений, а также при пониженном иммунном статусе организма. Кроме того, указанный материал обладает повышенной жесткостью на ощупь, что затрудняет его моделирование, и имеет узко направленное назначение - операции по поводу отслойки сетчатки.

Технической задачей настоящего изобретения является создание универсального биологически активного трансплантата, который при различных видах оперативного вмешательства выполняет, с одной стороны, роль конструкционного каркасного материала, моделирующего форму объекта - склера, лицо и т.д., а с другой стороны, донора “строительного” материала и ускорителя пролиферативно-репаративных процессов в тканях и антибиотика, подавляющего развитие различных форм раневой инфекции.

Поставленная задача в настоящем изобретении решается за счет того, что биологически активный трансплантат включает трикотажное полотно из полиамидного или полиэфирного волокна, имеющее полимерное покрытие на основе сополиамида Е-капролактама и гексаметилендиаммонийадипината, содержащее лекарственные препараты панаксел и доксициклин, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Трикотажное полотно 99.45-67.50

Сополиамид 0.20-10.00

Панаксел 0.30-15.00

Доксициклин 0.05-7.50

Предлагаемый трансплантат позволяет решить поставленную задачу. Использование в трансплантате трикотажного материала из полиамидных или полиэфирных нитей, благодаря активному прорастанию тканями организма ячеистой структуры трикотажного полотна, позволяет формироваться прочному комплексу трансплантат - склера или трансплантат - мышечная ткань, обеспечивая длительный и стойкий укрепляющий эффект.

Покрытие трикотажного материала на основе сополиамида Е-капролактама и гексаметилендиаммонийадипината выполняет двойную функцию:

1) Является носителем и донором лекарственных препаратов.

2) Фиксирует и выравнивает структуру трикотажного материала, не позволяет краям разволокняться и сохраняет форму трансплантата для конкретной операции.

Покрытие содержит лекарственные препараты панаксел и доксициклин. Панаксел является германийорганическим препаратом, созданным на основе селективных штаммов женьшеня (ФСП 42 0166124101, ФСП 42 0166124001).

Большой объем исследований биологической активности, выполненных с различными германийорганическими соединениями, свидетельствует о возможном использовании их как гипотензивных средств, снижающих повышенное кровяное давление и не влияющих на него в норме, нормализующих сердечную деятельность, обладающих интерферониндуцирующим и иммуномодулирующим действием, а также активизирующим пролиферацию клеток [Э.Я. Лукевич, Т.К. Гар, Л.М. Игнатович, В.Ф. Миронов. Биологическая активность соединений германия. Рига: Зинатне, 1990, 191 с.; E.V. Soloviev, V.V. Shcherbinin, E.A. Chernyshev, M.V. Kotrelev, S.D. Maltsev, S.A. Bashkirova, T.V. Tickhonovitch. Germatranes and their complexes with biologically active compounds. X-th International Conference on the Coordination and Organometallic chemistry of Germanium, Tin and Lead (ICCOC-GTL-10), Bordeaux, France, 8-12 July, 2001, 1P59]. Селективные штаммы биоженьшеня с включенными в его клетки соединениями германия способны проявлять комплексную биологическую активность, свойственную и женьшеню, и соединениям германия [Slepyan L.I. Selected strains of Cinsend with Ge-organic compounds and its effects. Advances in Ginseng Research. Proceedings of the 7-th International Symposium on Ginseng, Sept. 22-25 1998, Seoul, Korea, pp. 71-82].

Панаксел является биоразлагаемым продуктом и в своем составе содержит полисахариды, аминоглюкозиды, белки, которые при биодеградации могут служить “строительным материалом” непосредственно в зоне оперативного вмешательства, что позволит активизировать пролиферативно-репаративные процессы в тканях и ускорит процесс заживления раны во всех 3-х фазах раневого процесса: воспаления, регенерации и эпителизации, стимулируя образование грануляционной ткани и трансформацию ее в фиброзную с улучшением морфологических, биохимических и биомеханических свойств грануляционно-фиброзной ткани и эпителизацию.

Доксициклин - антибиотик широкого спектра действия (ФС 42-2546-88).

Использование антибиотика широкого спектра действия доксициклина обусловлено острой необходимостью профилактики или подавления бактериальной и грибковой инфекции как при хирургической пластике различных частей тела, так и при склеропластических операциях по поводу отслойки сетчатки.

Для трансплантата используют трикотажное полиамидное и полиэфирное офтальмологические полотна (ТУ 6-13-129-2003 “Полотно офтальмологическое полиэфирное”; ТУ 6-13-130-2003 “Полотно офтальмологическое полиамидное”).

В качестве покрытия трансплантата используют спирторастворимый сополиамид (ОСТ 2224-438-02099342-93), который представляет собой соединение Е-капролактама и гексаметилендиаммонийадипината в соотношении 60:40.

Содержание сополиамида в трансплантате составляет от 0,20 до 10,0 мас.%. При более высоком содержании сополиамида в покрытии трансплантат становится очень жестким, плохо моделируется и травмирует рану. Меньшее содержание сополиамида не позволяет получать трансплантат с неразволокняющимися краями.

Для проявления лечебного действия трансплантата достаточно содержание панаксела 0,30 и доксициклина 0,05 мас.%. Меньшие их количества не дают необходимого терапевтического эффекта. Увеличение содержания в трансплантате панаксела выше 15,0 мас.% и доксициклина выше 7,50 мас.% нецелесообразно, т.к. при дальнейшем увеличении их содержания не наблюдается дальнейшего значительного повышения антимикробного действия и ускорения пролиферативно-репаративной функции трансплантата.

Биологически активный трансплантат получают следующим образом.

Готовят спиртовой раствор сополиамида Е-капролактама и гексаметилендиаммонийадипината с панакселом и доксициклином. Полученным раствором обрабатывают трикотажный материал на установке полунепрерывного действия и затем сушат горячим воздухом при температуре 140-160°С.

У полученного готового трансплантата определяют физико-механические показатели (разрывную нагрузку, удлинение), антимикробную активность и другие медико-биологические свойства.

Антимикробную активность определяют in vitro методом агаровых пластин по величине диаметра зоны задержки роста тесткультуры Staphylococcus aureus [Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования, Под ред. Н.Ю. Бирберг. М.: Медицина, 1982, с. 172-180]. При этом образец имеет размеры 5×5 мм.

Состав раневого экссудата определяют через 6 и 12 часов путем цитологического исследования. Забор материала производят по методу М.П. Покровской и М.С. Макарова [Раны и раневая инфекция: руководство для врачей. Под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченок. М.: Медицина, 1990 г., с. 38-223] путем изготовления препаратов - отпечатков на предметных стеклах. Изучение препаратов производят на световом микроскопе с увеличением объектива 90 при помощи окулярмикрометра.

Количество животных с признаками осложненного течения раневого процесса определяют визуально. В каждой серии используют по 18 животных.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В 994 г этилового спирта растворяют 2 г сополиамида, 3 г панаксела и 1 г доксициклина.

Полученной композицией обрабатывают трикотажное полиэфирное полотно плотностью 140 г/м² и затем сушат при температуре 140°С.

Получают биологически активный трансплантат для пластической хирургии, имеющий следующий состав, мас.%:

Трикотажное полотно 99.45

Сополиамид 0.20

Панаксел 0.30

Доксициклин 0.05

Свойства полученного трансплантата приведены в таблице.

Пример 2.

Аналогично примеру 1 получают биологически активный трансплантат, обрабатывая трикотажное полиамидное полотно плотностью 100 г/м² композицией, содержащей в 760 г этилового спирта 70 г сополиамида, 120 г панаксела и 50 г доксициклина. Сушат при температуре 150°С.

Получают биологически активный трансплантат для пластической хирургии, имеющий следующий состав, мас.%:

Трикотажное полотно 67.50

Сополиамид 10.00

Панаксел 15.00

Доксициклин 7.50

Свойства полученного трансплантата приведены в таблице.

Пример 3.

Аналогично примеру 1 получают биологически активный трансплантат, обрабатывая трикотажное полиамидное полотно плотностью 160 г/м² композицией, содержащей в 890 г этилового спирта 30 г сополиамида, 60 г панаксела и 20 г доксициклина. Сушат при температуре 155°С.

Получают биологически активный трансплантат для пластической хирургии, имеющий следующий состав, мас.%:

Трикотажное полотно 84.60

Сополиамид 5.0

Панаксел 7.90

Доксициклин 2.50

Свойства полученного трансплантата приведены в таблице.

Пример 4.

Аналогично примеру 1 получают биологически активный трансплантат, обрабатывая трикотажное полиэфирное полотно плотностью 180 г/м² композицией, содержащей 8 г сополиамида, 15 г панаксела и 4 г доксициклина.

Сушат при 160°С.

Получают биологически активный трансплантат для пластической хирургии, имеющий следующий состав, мас.%:

Трикотажное полотно 96.0

Сополиамид 1.0

Панаксел 2.5

Доксициклин 0.5

Свойства полученного трансплантата приведены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемый биологически активный трансплантат по сравнению с прототипом оказывает стимулирующее действие на пролиферативно-репаративную функцию тканей. Уже через 6 часов в раневом экссудате обнаруживаются зрелые формы макрофагов, активно фагоцитирующих. Через 12 часов наблюдается дальнейшее нарастание количества нейтрофильных лейкоцитов и заметное увеличение числа и размеров макрофагов. Интенсификация выселения в область повреждения клеточных элементов с одновременным повышением их функциональной активности указывает на ускорение процесса репарации.

Наличие антибиотика - доксициклина, проявляющего в трансплантате высокую антимикробную активность, резко снижает количество случаев осложненного течения раневого процесса, особенно гнойно-воспалительного. Это чрезвычайно важно при оперативных вмешательствах по поводу отслойки сетчатки, при бактериальных загрязнениях раневой поверхности, пониженном иммунном статусе, при использовании трансплантатов в чрезвычайных условиях (военные конфликты, землетрясения и т.д.).

Кроме того, заявляемый трансплантат отличается более высокими физико-механическими показателями, меньшей жесткостью и лучшей моделируемостью, и, следовательно, меньшей травматичностью.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, хирургии и т.д. Биологически активный трансплантат включает трикотажное полотно из полиамидного или полиэфирного волокна, которое имеет полимерное покрытие на основе сополиамида Е-капролактама и гексаметилендиаммонийадипината, содержащее лекарственные препараты панаксел и доксициклин, при определенном соотношении компонентов, мас.%. Изобретение обеспечивает моделирование формы объекта - склера, лицо и т.д., ускоряет пролиферативно-репаративные процессы в раневых тканях и препятствует развитию различных форм тканевой инфекции. 1 табл.

Биологически активный трансплантат, включающий трикотажное полотно из синтетического волокна, отличающийся тем, что трикотажное полотно из полиамидного или полиэфирного волокна имеет полимерное покрытие на основе сополиамида Е-капролактама и гексаметилендиаммонийадипината, содержащее лекарственные препараты панаксел и доксициклин при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Трикотажное полотно 99,45-67,50

Сополиамид 0,20-10,00

Панаксел 0,30-15,00

Доксициклин 0,05-7,50