НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ Российский патент 2016 года по МПК C07D403/04 C07D401/04 C07D403/14 C07D239/34 A61K31/506 A61K31/505 A61P29/00 A61P31/04 A61P17/06 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Описаны новые гетероциклические соединения общей формулы (I), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и композиции, их метаболиты и пролекарства.

Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых гетероциклических соединений общей формулы (I).

Новые гетероциклические соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения воспаления и иммунологических заболеваний. В частности, соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения рака, воспаления и иммунологических заболеваний, опосредуемых цитокинами, такими как TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1β, IL-8, IL-12, и циклооксигеназами, такими как COX-1, COX-2 и COX-3. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов PDE4 и пригодны для лечения опосредуемых PDE4 заболеваний, таких как астма, COPD, IBD, артрит, псориаз и т.п. Они также пригодны для лечения ревматоидного артрита; остеопороза; множественной миеломы; увеита; острого и хронического миелогенного лейкоза; ишемической болезни сердца, атеросклероза, рака, индуцированного ишемией повреждения клеток, разрушения β-клеток поджелудочной железы; остеоартрита; ревматоидного спондилита; подагрического артрита; IBD; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); псориаза; болезни Крона; аллергического ринита; язвенного колита; анафилаксии; контактного дерматита; астмы; мышечной дегенерации; кахексии; диабета I типа и II типа; заболеваний резорбции кости; ишемического реперфузионного повреждения; травмы головного мозга; рассеянного склероза; церебральной малярии; сепсиса; септического шока; синдрома токсического шока; лихорадки; миалгий вследствие инфекции и заболеваний, опосредованных вирусами HIV-1; HIV-2; HIV-3; цитомегаловирусом (CMV); вирусом гриппа; аденовирусом; вирусами герпеса (включая HSV-1, HSV-2) и опоясывающего лишая.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к лечению иммунологических заболеваний или воспаления, в особенности таких заболеваний, которые опосредованы цитокинами или циклооксигеназами. Периферические элементы иммунной системы представляют собой макрофаги или антигенпрезентирующие клетки, T-клетки и B-клетки. Роль других клеток иммунной системы, таких как NK-клетки, базофилы, тучные клетки и дендритные клетки, известна, но их роль в первичных иммунологических нарушениях не определена. Макрофаги являются важными медиаторами обоих видов воспаления и обеспечивают необходимую "помощь" для стимуляции и пролиферации T-клеток. Самое главное, что макрофаги вырабатывают IL-1, IL-12 и TNF-α, которые все являются мощными провоспалительными молекулами, а также обеспечивают помощь T-клетками. Кроме того, активация макрофагов приводит к индукции таких ферментов, как циклооксигеназа-2 (COX-2) и циклооксигеназа-3 (COX-3), индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), и продукции свободных радикалов, способных повреждать нормальные клетки. Макрофаги активируют многие факторы, включая бактериальные продукты, суперантигены и интерферон гамма (IFN-γ). Полагают, что в процесс активации вовлечены фосфотирозинкиназы (PTK) и другие не определенные клеточные киназы.

Цитокины представляют собой молекулы, секретируемые иммунными клетками, признано, что большое количество хронических и острых состояний ассоциировано с нарушением воспалительного ответа. В этом ответе принимают участие большое количество цитокинов, включая IL-1, IL-6, IL-8 и TNF. Полагают, что активность этих цитокинов в регуляции воспаления зависит, по меньшей мере, частично от активации фермента на пути клеточной сигнализации, представителя MAP, известного как CSBP и RK. Эта киназа активируется при двойном фосфорилировании после стимуляции посредством физикохимического стресса, воздействием липополисахаридов или провоспалительными цитокинами, такими как IL-1 и TNF. Таким образом, ингибиторы киназной активности p38 являются пригодными противовоспалительными средствами.

Цитокины представляют собой молекулы, секретируемые иммунными клетками, которые важны в опосредовании иммунного ответа. Продукция цитокинов может приводить к секреции других цитокинов, измененному функционированию клеток, делению или дифференцировке клеток. Воспаление представляет собой нормальный ответ организма на повреждение или инфекцию. Однако при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, патологические воспалительные процессы могут приводить к заболеваемости и смертности. Цитокин фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) играет центральную роль в воспалительном ответе и намечен в качестве точки вмешательства при воспалительных заболеваниях. TNF-α представляет собой полипептидный гормон, высвобождаемый активированными макрофагами и другими клетками. В низких концентрациях TNF-α принимает участие в защитном воспалительном ответе, активируя лейкоциты и стимулируя их миграцию в внесосудистые участки воспаления (Moser et al., J. Clin. Invest., 83, 444-55, 1989). При более высоких концентрациях TNF-α может действовать как мощный пироген и индуцировать продукцию других провоспалительных цитокинов (Haworth et al., Eur. J. Immunol., 21, 2575-79, 1991; Brennan et al., Lancet, 2, 244-7, 1989). TNF-α также стимулирует синтез белков острой фазы. При ревматоидном артрите, хроническом и прогрессирующем воспалительном заболевании, поражающем приблизительно 1% взрослого населения США, TNF-α опосредует каскад цитокинов, приводящий к повреждению и разрушению суставов (Arend et al, Arthritis Rheum, 38, 151-60, 1995). Ингибиторы TNF-α, включая растворимые рецепторы TNF, этанерцепт (Goldenberg, Clin Ther, 21, 75-87, 1999 и anti-TNF-α антитело) и инфликсимаб (Luong et al., Ann Pharmacother, 34, 743-60, 2000), недавно одобрены FDA США для лечения ревматоидного артрита.

Повышенные уровни TNF-α также вовлечены во многие другие нарушения и болезненные состояния, включая кахексию, синдром септического шока, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD), такие как болезнь Крона и язвенный колит и т.д.

Повышенные, относительно базовых уровней, уровни TNF-α и/или IL-1 вовлечены в опосредование и обострение ряда болезненных состояний, включая ревматоидный артрит; остеопороз; множественную миелому; увеит; острый и хронический миелогенный лейкоз; разрушение β-клеток поджелудочной железы; остеоартрит; ревматоидный спондилит; подагрический артрит; воспалительное заболевание кишечника; респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS); псориаз; болезнь Крона; аллергический ринит; язвенный колит; анафилаксию; контактный дерматит; астму; мышечную дегенерацию; кахексию; диабет I типа и II типа; заболевания резорбции костей; ишемическое реперфузионное повреждение; атеросклероз; травму головного мозга; рассеянный склероз; церебральную малярию; сепсис; септический шок; синдром токсического шока; лихорадку и миалгии вследствие инфекции. Также вследствие действия TNF-α обостряются HIV-1, HIV-2, HIV-3, цитомегаловирус (CMV), вирус гриппа, аденовирус, вирусы герпеса (включая HSV-1, HSV-2) и опоясывающий лишай.

Можно видеть, что ингибиторы TNF-α потенциально пригодны для лечения широкого множества заболеваний. Соединения, ингибирующие TNF-α описаны в нескольких патентах.

Цитокины играют важную роль в коммуникации клеток многоклеточных организмов. Ранние исследования показали, что линия B-клеток имеет тенденцию к секреции IL-6 в ответ на механизмы иммунной защиты хозяина, но исследования в последнем десятилетии показали повышенные уровни IL-6 у различных фенотипов рака.

Выявлено, что IL-6 является фактором роста для клеток множественной миеломы; показано, что антитела к IL-6 блокируют пролиферацию клеток миеломы у пациентов с лейкозом Lkein et al., Blood, 78, 5, 1198-1204, 1991 и Lu et al., Eur. J. Immunol., 22. 2819-24, 1992.

Повышение уровней воспалительных цитокинов, в частности IL-6 и TNF-α, по-видимому, также ассоциировано со связанной с раком кахексией, синдромом, включающим потерю жировой ткани и ткани скелетной мускулатуры, и синдромом, который не отвечает на повышенное потребление калорий. Кахексия также может быть связана с ролью белков острой фазы. Ответ острой фазы и продукция белков острой фазы, например, C-реактивного белка (CRP) опосредованы IL-6. Исследования демонстрируют корреляцию повышенных уровней IL-6 с повышением белков острой фазы, что, примечательно, также ассоциировано с увеличением потери массы и сниженной выживаемостью. Таким образом, при повышении уровней IL-6 метаболизм аминокислот направляется из периферических тканей к печени для продукции белков острой фазы, что в свою очередь приводит к атрофии мускулатуры, что является компонентом кахексии. Таким образом, индуцированный цитокинами ответ острой фазы может являться первичным компонентом, связанной со злокачественными заболеваниями кахексии. Кроме того, снижение или блокировка активности IL-6 в моделях на животных уменьшает кахексию, дополнительно демонстрируя существенную роль, которую IL-6 играет в развитии этого синдрома.

Таким образом, наличие соединения с ингибирующей IL-6 активностью может быть полезным для различных воспалительных заболеваний, сепсиса, множественной миеломы, плазмацитарного лейкоза, остеопороза, кахексии, псориаза, нефрита, саркомы Капоши, аутоиммунного ревматоидного артрита, эндометриоза и солидного рака (WO02/074298 Al). Соединения, ингибирующие IL-6, описаны в US 6004813; US 5527546 и US 5166137.

Также в воспалительном ответе принимает участие цитокин IL-1β. Он стимулирует пролиферацию тимоцитов, активность фактора роста фибробластов и высвобождение простагландинов из синовиальных клеток. Повышенные или нерегулируемые уровни цитокина IL-1β ассоциированы с рядом воспалительных заболеваний и других болезненных состояний, включая в качестве неограничивающих примеров респираторный дистресс-синдром взрослых, аллергию, болезнь Альцгеймера и т.д. Так как сверхпродукция IL-1β ассоциирована с множеством болезненных состояний, желательно разработать соединения, ингибирующие продукцию или активность IL-1β.

В моделях ревматоидного артрита на животных множественные внутрисуставные инфекции IL-1 приводили к острой и деструктивной форме артрита (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382, 1990). В исследованиях с применением культивируемых ревматоидных синовиальных клеток IL-1 является более мощным индуктором стромелизина, чем TNF-α (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309, 1992). В участках локальной инфекции наблюдали эмиграцию нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов. Эмиграцию связывают с индукцией хемокинов (например, IL-8) и положительной регуляцией молекул адгезии (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531, 1994).

При ревматоидном артрите IL-1 и TNF-α индуцируют синовиоциты и хондроциты с продукцией коллагеназы и нейтральных протеаз, что приводит к разрушению ткани в суставах. В модели артрита (индуцированный коллагеном артрит, CIA у крыс и мышей) внутрисуставное введение TNF-α до или после индукции CIA приводило к ускоренному началу артрита и более тяжелому течению заболевания (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253, 1992; и Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244, 1992).

IL-8 вовлечен в обострение и/или вызов многих болезненных состояний при которых хемотаксическим характером IL-8 опосредована массивная инфильтрация нейтрофилов в участки воспаления или повреждения (например, ишемия), включая в качестве неограничивающих примеров, следующее: астму, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, респираторный дистресс-синдром взрослых, сердечное или почечное реперфузионное повреждение, тромбоз и гломерулонефрит. В дополнение к хемотаксическому действию на нейтрофилы, IL-8 также способен активировать нейтрофилы. Таким образом, уменьшение уровней IL-8 может приводить к снижению нейтрофильной инфильтрации.

IL-12 представляет собой гетеродимерный цитокин, состоящий из субъединиц p40 и p35, с мощными иммунорегуляторными свойствами, первично высвобождаемый антигенпрезентирующими клетками, дендритными клетками и моноцитами/макрофагами в ответ на бактериальные продукты и иммунные сигналы. Он усиливает опосредованную природными киллерами (NK) цитотоксичность и индуцирует продукцию интерферона-гамма (IFN-γ) NK-клетками и T-лимфоцитами. IL-12 играет ключевую роль в стимуляции иммунного ответа Th1, что показано и in vitro, и in vivo. Таким образом, антитела к IL-12 применяют для положительного воздействия в экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, контролируемых Th1, таких как экспериментальный аллергический энцефаломиелит (EAE) и индуцированное 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) хроническое воспаление кишечника у мышей, модели воспалительного заболевания кишечника человека. У обработанных TNBS мышей, введение антител к IL-12 после индукции колита приводит к стойкому улучшению развернутого заболевания, клиническому и гистопатологическому, ассоциированному со снижением продукции IFN-g стимулированными ex vivo CD4+-клетками собственной пластинки. Подобным образом лечение антителами к IL-12 мышей C3H, инфицированных Borrelia burgorferi, значительно снижает тяжесть артрита Лайма, сопровождаемого снижением уровней IFN-g в сыворотке. Ряд данных свидетельствует о критической роли IL-12 в патогенезе CD, включая то, что экспрессия IL-12 мононуклеарными клетками также увеличена у пациентов с CD относительно контроля (Kakazu T et al. Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2149-2155).

Продукция IL-12 в хирургических образцах пациентов с CD по сравнению с образцами контрольных пациентов с раком слепой кишки увеличена (Colpaert S et al. Eur. Cytokine Netw. 2002, 13, 431-437). В образцах подвздошной кишки и слизистой желудка детской CD, по сравнению с малым количеством или отсутствием кластеров в образцах с гастритом вследствие H. pylori и нормальной слизистой желудка, найдено множество кластеров положительных по IL-12 клеток (Berrebi D et al. Am. J. Pathol. 1998, 152, 667-672). Значительные количества содержащих IL-12 макрофагов присутствуют в собственной пластинке и мышечной оболочке кишечника при активной CD, тогда как в контрольных образцах с невоспалительными нарушениями кишечника эти клетки обнаруживают редко или не обнаруживают (Parronchi P et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 823-832). мРНК p40 IL-12 в мононуклеарных клетках собственной пластинки, выделенных у пациентов с CD, выявили у 11/13 пациентов по сравнению с 1/13 у здоровых контролей (P<0,001) (Monteleone G et al. Gastroenterology. 1997, 112, 1169-1178). Экспрессия мРНК IL-12 существенно увеличена в образцах биопсии толстого кишечника пациентов с активной CD по сравнению со здоровыми контролями (P<0,04) (Nielsen OH et al. Scand. J. Gastroenterol. 2003, 38, 180-185).

Опубликовано, что фермент циклооксигеназа существует в трех изоформах, а именно, COX-1, COX-2 и COX-3. Фермент COX-1 является жизненно необходимым и в основном отвечает за регуляцию жидкостей желудка, тогда как фермент COX-2 присутствует на фоновых уровнях и, как опубликовано, играет большую роль в синтезе простагландинов для воспалительного ответа. Известно, что эти простагландины вызывают в организме воспаление; таким образом, если посредством ингибирования фермента COX-2 синтез этих простагландинов остановить, можно лечить воспаление и связанные с ним нарушения. COX-3 обладает зависимой от гликозилирования циклооксигеназной активностью. Сравнение активности COX-3 собаки с COX-1 и COX-2 мыши показало, что этот фермент селективно ингибируют обезболивающие/жаропонижающие лекарственные средства, такие как ацетаминофен, фенацетин, антипирин и дипирон, и его потенциально ингибируют некоторые нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Таким образом, ингибирование COX-3 может представлять собой первичный центральный механизм, посредством которого эти лекарственные средства снижают боль и, возможно, лихорадку. В ранних публикациях до разработки коксибов показано, что ингибиторы фермента COX-1 вызывают язвы желудка, тогда как селективные ингибиторы ферментов COX-2 и COX-3 не обладают таким действием и, таким образом, выявлено, что они являются безопасными. Но в некоторых публикациях показано, что селективные ингибиторы COX-2 (коксибы) ассоциированы с риском возникновения сердечно-сосудистых нарушений. Таким образом, показано, что ингибирование COX-2 без увеличения рисков сердечно-сосудистых нарушений и язв желудка вследствие ингибирования COX-1, является безопасным.

Фосфодиэстеразы ("PDE") представляют собой семейство ферментов, метаболизирующих 3'5' циклические нуклеотиды до 5' нуклеозидмонофосфатов, терминируя, таким образом, активность вторичного мессенджера цАМФ. Интерес в качестве потенциальной мишени для разработки новых противоастматических и противовоспалительных соединений вызывала конкретная фосфодиэстераза, фосфодиэстераза-4 ("PDE4", также известная как "PDE IV"), которая представляет собой высокоаффинный, специфичный к цАМФ тип IV PDE. Известно, что PDE4 существует, по меньшей мере, в виде четырех изоферментов, каждый из которых кодируется отдельным геном. Полагают, что каждый из этих известных генных продуктов PDE4 играет различные роли в аллергическом и/или воспалительном видах ответа. Таким образом, полагают, что ингибирование PDE4, в частности конкретной изоформы PDE4, дающей неблагоприятный ответ, может благоприятно подействовать на симптомы аллергии и воспаления. Предоставление способа лечения ревматоидного артрита посредством введение соединений и композиций, ингибирующих активность PDE4 может быть желательным.

Основной проблемой применения ингибиторов PDE4 является побочный эффект в виде тошноты, который наблюдали для некоторых соединений-кандидатов, как описано в патентах US 5622977, WO 99/50262, US 6410563 и US 5712298. Также описана большая вариация тяжести нежелательных побочных эффектов, вызываемых различными соединениями. Существует большой интерес к терапевтическим ингибиторам PDE4, и проводятся их масштабные исследования, как описано в указанных выше патентах и цитируемых в них ссылках.

Предшествующий уровень техники

I) В US 6420385 описаны новые соединения формулы (IIa),

где представляет собой X представляет собой O, S или NR₅; каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой -Y или -Z-Y и R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой -Z-Y или R₃ представляет собой водородный радикал; при условии, что R₄ отличается от радикала в виде замещенного арила, (замещенный арил)метила или (замещенный арил)этила, где каждый Z независимо необязательно замещен алкилом, алкенилом, алкинилом, гетероциклилилом, арилом или гетероарилом; Y независимо представляет собой водород; галоген, циано, нитро и т.д., R₅ независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил и т.д., каждый из R₁₁ и R₁₂ независимо представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил. Пример этих соединений представлен в формуле (IIb),

II) В US 5728704 описаны новые пиримидины формулы (I),

где R¹ представляет собой водород, CF₃, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-S-(C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-SO-(C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-SO₂-(C₁-C₆)-алкил, гидрокси-(C₁-C₆)-алкил, дигидрокси-(C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C₁-C₆)-алкил, арил, выбранный из фенила и нафтила, арил-(C₁-C₆)-алкил; R² и R³ независимо выбраны из водорода, (C₁-C₆)-алкила, фенила и фенил-(C₁-C₄)-алкила, или R² и R³ совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, выбранную из азетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино и морфолино, где указанная циклическая группа необязательно может быть замещена; R⁴ представляет собой водород, хлор, бром, циано, нитро, трифторметил, амино, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-гидроксиалкил, (C₁-C₆)-алкокси, фенил, нафтил или фурил, где указанные фенил, нафтил и фурил необязательно могут быть замещены; R⁵ представляет собой водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, трифторметил, (C₁-C₆)-гидроксиалкил, -S-(C₁-C₆)-алкил, -SO-(C₁-C₆)-алкил, -SO₂-(C₁-C₆)-алкил, фенил или фурил.

III) В US 6420385 и 6410729 описаны новые соединения формулы (IIe),

где каждый из R₁ и R₂ независимо представляют собой -Z-Y, где предпочтительно R₂ представляет собой радикал водорода, (C₁-C₄)-алкила, галогена, гидрокси, амино и т.д., Z независимо представляет собой связь, алкил, алкенил и т.д., Y независимо представляет собой водородный радикал, галоген, нитрорадикал; R₂₀ независимо представляет собой (1) алкил, алкенил, гетероциклический радикал, арил, гетероарил; R₂₁ независимо представляет собой водородный радикал, R₂₀; R₂₂ независимо представляет собой водород, гетероциклил, арил или гетероарил.

IV) В US 7317014 описаны новые соединения формулы (I),

где R1, R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и независимо представляет собой водород, гидрокси, нитро, нитрозо, формил, азидо, галоген или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, галогеналкила, алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероарила, гетероциклила, ацила, ацилокси, циклоалкила, амино, гидразина, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфинила, арилсульфинила, алкилтио, арилтио, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкоксиалкила, сульфамоила, карбоновой кислоты и ее производных; A представляет собой производное пиримидина формулы

где R5, R6, R7 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой, водород, нитро, нитрозо, формил, азидо, галоген или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, алкокси, ацила, циклоалкила, галогеналкила, амино, гидразина, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, алкилсульфонила, алкилсульфинила, арилсульфонила, арилсульфинила, алкилтио, арилтио, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкоксиалкила, сульфамоила, карбоновой кислоты и ее производных; пиримидиновую группу может быть присоединена к фенильному кольцу посредством атома углерода или азота.

V) В US 5622977 описаны ингибиторы PDE IV на основе тризамещенных арильных производных с приведенной ниже общей структурой.

где Y представляет собой галоген или OR₁, где R₁ представляет собой замещенный или незамещенный алкил; X представляет собой -O-, -S- или -N(R₈)-, где R₈ представляет собой водород или алкил; R₂ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил; R₃ представляет собой водород, галоген или OR₉, где R₉ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкоксиалкил, или алканоил, формилкарбоксамид или тиокарбоксамидо; каждый из R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(CH₃)_nAr, где Ar представляет собой моноциклическую или бициклическую арильную группу или моноциклический или бициклический гетероарил и n представляет собой целое число от 0 до 3; R₆ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; R₇ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил.

VI) В WO 99/50262 описаны ингибиторы PDE IV, триарильные этановые производные с приведенной ниже общей структурой

где L представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил или арил; A и B независимо представляют собой замещенные или незамещенные атомы углерода, соединенные вместе одинарной или двойной связью; D представляет собой кислород или замещенный или незамещенный азот; Q представляет собой замещенный или незамещенный арил; каждый из R₁, R₂, R₃ независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, алкокси и т.п.

VII) В US 6410563 описаны 8-арилхинолиновые соединения, представляющие собой ингибиторы PDE4

где каждый из S₁, S₂ и S₃ независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, алкокси, и т.п.; каждый из R₁, R₂, R₃ независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, алкокси, арил, гетероарил, замещенный или незамещенный сульфонамид и т.п.; A представляет собой замещенный или незамещенный атом углерода.

VIII) В US 5712298 описаны другие ингибиторы PDE4 как указано ниже.

где, каждый из R₁, R₂ независимо представляет собой замещенный или незамещенный гидрокси, алкокси и т.п., R₃ представляет собой замещенный или незамещенный фенил или арил и т.п.

IX) В WO2007/083182 описаны новые гетероциклические соединения формулы (I), используемые для лечения нарушений, связанных с болью, воспаления и иммунологических заболеваний, опосредуемых такими цитокинами, как TNF-α, IL-1β и IL-6.

где, A представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из арилов; где B представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из арила или пиридила. Когда B представляет собой арил или пиридил, тогда R представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из арила, гетероарильных групп, где гетероарильные группы можно выбирать из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, тиадиазолила, тетразолила, пиримидинила, пиразина, бензофуранила, бензимидазолила, бензотиазолила и т.п., арилокси и гетероциклических групп, таких как морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, тиазолидин и т.п.; R₁, R₂, R₃ и R₄ представляют собой водород, гидрокси, нитро, азидо, галогены, замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, галогеналкила, алкокси, арила, арилокси, ацилокси, амино, гидразина, алкилтио, алкоксикарбонила, алкоксиалкила, сульфамоила, -SO₂NHNH₂, -SO₂Cl, карбоновой кислоты и ее производных.

Цели изобретения

Заявители сфокусировали исследования на идентификации ингибиторов цитокинов, преимущественно действующих посредством ингибирования TNF-α, которые лишены любых побочных эффектов, обычно ассоциированных с ингибиторами TNF-α, и на идентификации новых низкомолекулярных противораковых средств. Длительные усилия заявителей в результате привели к новым гетероциклическим соединениям формулы (I). Эти производные могут быть полезными для лечения воспаления, рака и иммунологических заболеваний. Конкретные соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения иммунологических заболеваний, опосредуемых цитокинами, такими как TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1β, IL-8; IL-12 и воспаления. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов PDE4 и пригодны для лечения опосредуемых PDE4 заболеваний. Соединения по настоящему изобретению также пригодны для лечения ревматоидного артрита; остеопороза; множественной миеломы; увеита; острого и хронического миелогенного лейкоза; ишемической болезни сердца; атеросклероза; индуцированного ишемией повреждения клеток; разрушения β-клеток поджелудочной железы; остеоартрита; ревматоидного спондилита; подагрического артрита; воспалительного заболевания кишечника; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), псориаза; болезни Крона; аллергического ринита; язвенного колита; анафилаксии; контактного дерматита; астмы; мышечной дегенерации; кахексии; заболеваний резорбции кости; ишемического реперфузионного повреждения; травмы головного мозга; рассеянного склероза; сепсиса; септического шока; синдрома токсического шока; лихорадки и миалгий вследствие инфекции.

Сущность изобретения

Описаны новые гетероциклические соединения формулы (I),

их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, метаболиты и их пролекарства, где A представляет собой замещенные или незамещенные арильные группы; B представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из арила или пиридила; X представляет собой атом углерода или азот; R представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из азидо, галогенов, алкила, алкокси, ацила, циклоалкила, галогеналкила, амино, гидразина, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, алкилсульфонила, алкилсульфинила, арилсульфонила, арилсульфинила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкоксиалкила, сульфамоила, арила, гетероарила, арилокси, -OSO₂R' и гетероциклических групп; где R' представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, арила, алкилдиалкиламино, галогеналкила, гетероциклических и гетероарильных групп; R₁ представляет собой водород, гидрокси, нитро, формил, азидо, галогены, замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, галогеналкила, алкокси, арила, арилокси, ацилокси, амино, гидразина, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, алкилсульфонила, алкилсульфинила, гетероциклилсульфонила, алкилтио, алкоксикарбонила, алкоксиалкила, сульфамоила, -SO₂NHNH₂, -SO₂Cl, карбоновой кислоты и ее производных; R₂ представляет собой водород, гидрокси, нитро, формил, азидо, галогены, замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, галогеналкила, алкокси, арила, арилокси, ацилокси, амино, гидразина, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкилтио, алкоксикарбонила, алкоксиалкила, сульфамоила, -SO₂NHNH₂, -SO₂Cl, карбоновой кислоты и ее производных; R₃ представляет собой водород, гидрокси, нитро, формил, азидо, галогены, замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, галогеналкила, алкокси, арила, арилокси, ацилокси, амино, гидразина, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкилтио, алкоксикарбонила, алкоксиалкила, сульфамоила, -SO₂NHNH₂, -SO₂Cl, карбоновой кислоты и ее производных; R₄ представляет собой водород, гидрокси, нитро, формил, азидо, галогены, замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, галогеналкила, алкокси, арила, арилокси, ацилокси, амино, гидразина, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкилтио, алкоксикарбонила, алкоксиалкила, сульфамоила, -SO₂NHNH₂, -SO₂Cl, карбоновой кислоты и ее производных.

Подробное описание изобретения

Описаны новые гетероциклические соединения формулы (I),

их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, композиции, метаболиты и их пролекарства, где A представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу;

B представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из арила или пиридила;

X представляет собой атом углерода или атом азота;

R представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из азидо; галогенов; линейных или разветвленных алкильных групп, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и т.п.; алкокси группы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и т.п.; галогеналкильные группы, такие как дихлорметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил и т.п.; ацильные группы, такие как ацетил, пропаноил и т.п.; циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п.; амино; гидразин; моноалкиламино; диалкиламино; ациламиногруппы, такие как ацетиламино, пропаноиламино и т.п.; алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.п.; алкилсульфинил; арилсульфонил; арилсульфинил; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.; арилоксикарбонил; алкоксиалкил; сульфамоил; арильные группы, такие как фенил, нафтил и т.п.; гетероарильные группы, такие как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензимидазолил и бензотиазолил; арилокси; -OSO₂R' и гетероциклические группы, такие как морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиперидин, пиперидин-4-он, пирролидин, пиррол-2,5-дион, тиазолидин, 1-оксидотиазолидин и 1,1-диоксидо-1,3-тиазолидин; гетероциклическая группа, необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из замещенного или незамещенного алкила, арила, гетероарила, аралкила (-CH₂-арила), алкилгетероарила (-CH₂-гетероарила), замещенного арилкарбонила (-CO-Ar), гетероарилкарбонила (-CO-гетероарила), гетероарилтиокарбонила (-CS-гетероарила), циклоалкилкарбонила (-CO-циклоалкила), цианоалкила, -O-метилоксима, алкилсульфонила, галогеналкиласульфонила, галогенацила, -SO₂Cl, формила, гидроксамовой кислоты и другой замещенной или незамещенной гетероциклической группы; присоединение гетероциклической группы к пиримидиновому кольцу осуществляется через атом углерода или азота; где R' представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, арила, алкилдиалкиламино, галогеналкила, гетероциклических и гетероарильных групп;

R₁ представляет собой водород; гидрокси; нитро; формил; азидо; галогены; замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкилов; галогеналкил; алкокси; арил; арилоксигруппы, выбранные из фенокси и нафтокси; ацилоксигруппы, такие как MeCOO-, EtCOO- и PhCOO-; амино; гидразин; моноалкиламино; диалкиламино; ациламино; алкилсульфонил; алкилсульфинил; алкилтио; алкоксикарбонил; алкоксиалкил; сульфамоил; -SO₂NHNH₂; -SO₂Cl; карбоновую кислоту и ее производные;

R₂ представляет собой водород; гидрокси; нитро; формил; азидо; галогены; замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкилов; галогеналкил; алкокси; арил; арилокси; ацилокси; амино; гидразин; моноалкиламино; диалкиламино; ациламино; алкилсульфонил; алкилсульфинил; алкилтио; алкоксикарбонил; алкоксиалкил; сульфамоил; -SO₂NHNH₂; -SO₂Cl; карбоновую кислоту и ее производные;

R₃ представляет собой водород; гидрокси; нитро; формил; азидо; галогены; замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкилов; галогеналкил; алкокси; арил; арилокси; ацилокси; амино; гидразин; моноалкиламино; диалкиламино; ациламино; алкилсульфонил; алкилсульфинил; алкилтио; алкоксикарбонил; алкоксиалкил; сульфамоил; -SO₂NHNH₂; -SO₂Cl; карбоновую кислоту и ее производные;

R₄ представляет собой водород; гидрокси; нитро; формил; азидо; галогены; замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкилов; галогеналкил; алкокси; арил; арилокси; ацилокси; амино; гидразин; моноалкиламино; диалкиламино; ациламино; алкилсульфонил; алкилсульфинил; алкилтио; алкоксикарбонил; алкоксиалкил; сульфамоил; -SO₂NHNH₂; -SO₂Cl; карбоновую кислоту и ее производные;

группы R, R₁, R₂, R₃, R₄ и R' необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогенов; гидрокси; нитро; циано; мочевин; азидо; амино; имино-1-фенилбутанона; амидных групп, таких как ацетамид, бензамид и т.п.; тиоамида; гидразина; линейных или разветвленных алкильных групп, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и т.п.; алкоксигрупп, таких как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и т.п.; галогеналкильных групп, таких как дихлорметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил и т.п.; ацильных групп, таких как ацетил, пропаноил, бензоил и т.п.; галогеналкоксигрупп, таких как трифторметокси, трифторэтокси, трихлорметокси и т.п.; циклоалкильных групп, таких как циклопропил, циклобутил и т.п.; галогенацильных групп, таких как трифторацетил, трихлорацетил и т.п.; ацилоксиацила; гетероциклила; арила; гетероарила; моноалкиламино; диалкиламино; ациламино; арилоксигрупп, таких как фенокси, нафтокси и т.п.; алкоксикарбонильных групп, таких как метоксикарбонил и этоксикарбонил; арилоксикарбонила; алкилсульфонила; галогеналкилсульфонила; -SO₂Cl; арилсульфонила; алкилсульфинила; арилсульфинила; тиоалкила; тиоарила; сульфамоила; алкоксиалкильных групп; карбоновых кислот и их производных, таких как гидроксамовая кислота, гидроксаматы, сложные эфиры, амиды и галогенангидриды; эти заместители дополнительно необязательно замещены заместителями, выбранными из гидрокси; алкокси; галогенов; алкилсульфонила; галогеналкила; алкильной и арильной группы, которая, в свою очередь, необязательно дополнительно замещена галогенами и алкилом;

Фармацевтически приемлемые соли включают соли щелочных металлов, таких как Li, Na и K, щелочноземельных металлов, таких как Ca и Mg, соли органических оснований, таких как диэтаноламин, α-фенилэтиламин, бензиламин, пиперидин, морфолин, пиридин, гидроксиэтилпирролидин, холингидроксиэтилпиперидин и т.п., соли аммония или замещенные соли аммония и соли алюминия. Соли также включают соли аминокислот, таких как глицин, аланин, цистин, цистеин, лизин, аргинин, фенилаланин, гуанидин и т.д. При необходимости соли могут включать соли присоединения кислот, которые представляют собой сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, соли винной кислоты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, тозилаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п. Фармацевтически приемлемые сольваты могут представлять собой гидраты или включать другие растворители кристаллизации, таких как спирты.

Термин аналог включает соединение, отличающееся от исходной структуры одним или несколькими атомами C, N, O или S. Таким образом, соединение, в котором один из атомов N в исходной структуре, заменен атомом S, представляет собой аналог первого соединения.

Термин стереоизомер включает изомеры, отличающиеся друг от друга в отношении расположения атомов в пространстве, но химические формулы и структуры которых во всем остальном идентичны. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры.

Термин таутомеры включает легко взаимопревращающиеся изомерные формы соединения в равновесии. Примером является кето-енольная таутомерия.

Термин полиморфы включает кристаллографически различные формы соединений с химически идентичными структурами.

Термин фармацевтически приемлемые сольваты включает сочетания молекулы растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества.

Термин производное относится к соединению, полученному из соединения формулы (I), его аналога, таутомерной формы, стереоизомера, полиморфа, гидрата, фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого сольвата, посредством простой химической реакции преобразования одной или нескольких функциональных групп, такой как, окисление, гидрирование, алкилирование, этерификация, галогенирование и т.п.

После того как термин описан, он имеет одинаковое значение на протяжении всего описания.

Характерные соединения включают:

1. N-({4-[4-амино-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил}сульфонил)ацетамид;

2. 4-{4-амино-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}-N-метилбензолсульфонамид;

3. 4-{4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонилхлорид;

4. 4-{4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}-N-метилбензолсульфонамид;

5. 4-{4-(метиламино)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}-N-метилбензолсульфонамид;

6. N-[(4-{4-(метиламино)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}фенил)сульфонил]ацетамид;

7. 4-{4-гидразино-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфоногидразид;

8. 4-[4-(4-фторфенил)-6-гидразино-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфоногидразид;

9. N-[(4-{4-гидразино-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}фенил)сульфонил]ацетамид;

10. 4-{4-гидразино-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}-N-метилбензолсульфонамид;

11. 4-гидразино-5-фенил-6-пиридин-3-ил-2-(трифторметил)пиримидин;

12. 4-гидразино-5-фенил-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин;

13. 5-(4-фторфенил)-4-гидразино-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин;

14. 2,2,2-трифтор-N'-[5-(4-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]ацетогидразид;

15. N'-[5-фенил-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]ацетогидразид;

16. 2,2,2-трифтор-N'-[5-фенил-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]ацетогидразид;

17. N-[(4-{4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}фенил)сульфонил]ацетамид;

18. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-илнафталинсульфонат;

19. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил-3-хлорпропан-1-сульфонат;

20. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил-3-(трифторметил)бензолсульфонат;

21. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил-2-(трифторметил)бензолсульфонат;

22. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил-4-метилбензолсульфонат;

23. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил-4-нитробензолсульфонат;

24. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил-4-трифторметоксибензолсульфонат;

25. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-илтиофен-2-сульфонат;

26. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил-4-фторбензолсульфонат;

27. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил-2-фторбензолсульфонат;

28. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил(диметиламино)пропансульфонат;

29. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-(N-бензилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин;

30. 4-[4-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

31. 4-[5-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид;

32. N-метил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

33. 4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

34. 4-{4-(морфолин-4-ил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}-N-метилбензолсульфонамид;

35. 5-{4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-пиперидин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}-N-метилбензолсульфонамид;

36. 4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-{4-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин;

37. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-{4-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2-(трифторметил)пиримидин;

38. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин;

39. N-метил-4-{4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

40. 4-{5-[4-фторфенил]-4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-6-ил}бензолсульфонамид;

41. 4-{6-[4-фторфенил]-4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

42. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-{4-[(5-нитро-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин;

43. 5,6-дифенил-4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин;

44. 5-[4-фторфенил]-4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин;

45. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-[4-(1,3-тиазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин;

46. 4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-6-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин;

47. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-{4-[(5-нитро-2-тиенил)метил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин;

48. 4,5-дифенил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин;

49. 4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин;

50. 3-[4-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

51. 3-[4-фенил-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

52. 3-[5-(3-аминосульфонилфенил)]-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид;

53. 3-[4-(4-фторфенил)-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

54. 3-[4-(4-фторфенил)-6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

55. 3-[5-фенил-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид;

56. 3-[6-[(4-гидроксициклогексил)амино]-5-(3-аминосульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид;

57. 3-[6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)]-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

58. 3-[6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)]-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

59. Этил-1-[5-(3-аминосульфонилфенил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоксилат;

60. 3-[4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

61. Этил-1-[6-фенил-5-(3-аминосульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоксилат;

62. 4-[6-фенил-5-(3-морфолиносульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]морфолин;

63. 3-[4-(4-фторфенил)-6-морфолин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

64. (3R)-1-[6-(4-фторфенил)-5-(3-аминосульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ол;

65. Этил-(2S,4R)-4-гидрокси-1-[6-(4-фторфенил)-5-(3-аминосульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пирролидин-2-карбоксилат;

66. 4-[4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-5-(3-аминосульфонилфенил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин;

67. 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин;

68. 4-(4-метилсульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин;

69. 4-[5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбальдегид;

70. 1'-[5-(4-фторфенил)-6-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-1,4'-бипиперидин;

71. 3-[4-(4-фторфенил)-6-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

72. 3-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

73. 5-(3-аминосульфонилфенил)-4-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-6-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}пиримидин;

74. 5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)-6-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}пиримидин;

75. 3-[4-(4-фторфенил)-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

76. 1-[5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пирролидин-2-карбоксамид;

77. 5-(3-аминосульфонилфенил)-4-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-6-{4-[(трифторметил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пиримидин;

78. 3-[4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

79. 3-[4-[4-(цианометил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

80. 3-[4-(4-фторфенил)-6-(1H-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

81. 5-(6-(4-фторфенил)-4-(1H-имидазол-1-ил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин;

82. N-({3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил}сульфонил)пропанамид;

83. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-N-циклопропилбензолсульфонамид;

84. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

85. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

86. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

87. 3-[4-(циклопропиламино)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

88. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

89. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

90. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(2,6-диметилпиперазин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

91. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(2-метилпиперазин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

92. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

93. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

94. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(тиоморфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

95. 3-[6-(4-фторфенил)-4-({2-[(метилсульфонил)амино]этил}амино)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

96. 3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилпиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

97. 3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-(гидроксиметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

98. 3-[4-морфолин-4-ил-2-(трифторметил)-6-фенил-пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид.

99. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

100. 3-{4-[4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

101. 3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-метил-4-(пиридин-2-ил-метил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

102. 3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-метил-4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

103. 3-(6-(4-фторфенил)-4-[4-(пиридин-2-ил-метил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-илбензолсульфонамид;

104. 3-(6-(4-фторфенил)-[4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;

105. 3-{6-(4-фторфенил)-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

106. 3-(6-(4-фторфенил)-4-[4-(1H-имидазол-1-илкарбонотиоил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;

107. 3-[4-(1,1-диоксидо-1,3-тиазолидин-3-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

108. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(1-оксидо-1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

109. 3-{6-(4-фторфенил)-4-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

110. 3-{6-(4-фторфенил)-4-[4-(2-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилпиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

111. 4-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперазин-1-сульфонилхлорид;

112. 3-(4-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;

113. 3-{6-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиимино)пиперидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

114. 3-{6-(4-фторфенил)-4-[(3-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)амино]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

115. 3-{4-[(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)амино]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

116. 3-[6-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид;

117. 3-[6-{4-[2,6-диметоксипиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

118. 3-[6-{4-[5-(нитро)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

119. 3-[6-{4-[5-(амино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-4-[4-фторфенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

120. 4-[5-(ацетиламино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил-5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин;

121. N-({3-[4-пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил}сульфонил)ацетамид;

122. 4-фторфенил-5-(3-пропиониламиносульфонилфенил)-6-([4-пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин;

123. 1-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

124. 4-[4-(метоксиаминокарбонил)пиперидин-1-ил}-5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин;

125. 1-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-N-гидроксипиперидин-4-карбоксамид;

126. Метил-3-метокси-4-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}окси)бензоат;

127. 3-метокси-4-({6-(4-фторфенил)-5-[3-(аминосульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}окси)-N-метоксибензамид;

128. 4-{[5-(4-фторфенил)-6(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]окси}-N,3-диметоксибензамид;

129. 5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-метил-1H-пиразол-4-карбонитрил;

130. Этил-5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-1H-пиразол-4-карбоксилат;

131. 5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонитрил;

132. 3-трет-бутил-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-1H-пиразол-5-амин;

133. 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин;

134. 3-[4-(5-амино-4-циано-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

135. Этил-5-амино-1-[5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-1H-пиразол-4-карбоксилат;

136. 4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)-6-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]пиримидин;

137. 5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карботиоамид;

138. (3Z)-4,4,4-трифтор-1-фенилбутан-1,3-дион-3-{[5-фенил-6-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]гидразон};

139. N-{1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил}-4-метоксибензамид;

140. N-{1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил}-3-фторбензамид;

141. N-{1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил}-4-(трифторметил)бензамид;

142. Этил-5-амино-1-[5-фенил-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-1H-пиразол-4-карбоксилат;

143. 5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-N-фенил-1H-пиразол-4-карбоксамид;

144. 5-амино-N-(4,5-диметилфенил)-1-[5-(4-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-1H-пиразол-4-карбоксамид;

145. 1-(2,6-дихлорфенил)-3-{1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил}мочевина;

146. 4-[4-(метилтио)фенил]-5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин;

147. 5-фенил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-[4-(метилтио)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин;

148. 3-[4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

149. 3-{4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

150. 3-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

151. 2,2,2-трифтор-N-({3-[6-фенил-4-(4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил}сульфонил)ацетамид;

152. 3-[4-(2-амино-1H-имидазол-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

153. 5-(4-хлорфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин;

154. 4,5-дифенил-6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин;

155. 5-(4-хлорфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(морфолин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин;

156. 2-хлор-4-фтор-5-({4-[6-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)бензойная кислота;

157. Натриевая соль 2-хлор-4-фтор-5-({4-[6-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты;

158. 4-{4-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-6-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин;

159. 4-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-6-[4-(4-хлорфенил,фенилметил))пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин;

160. Этил-4-[5-фенил-6-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

161. Трет-бутил-4-[5-фенил-6-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат;

162. 6-(4-метилфенил)-5-фенил-4-(4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин;

163. 6-(4-фторфенил)-5-фенил-4-(1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин;

164. 6-(4-фторфенил)-5-фенил-4-(4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин;

165. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

166. 6-(4-фторфенил)-N-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин;

167. 3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-6-ил]бензолсульфонамид;

168. 3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

169. 1-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

170. 3-[6-(4-фторфенил)-4-(тиоморфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

171. N-({3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил}сульфонил)ацетамид;

172. 3-[4-(1-оксидо-1,3-тиазолидин-3-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

173. 3-{6-фенил-4-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

174. 3-[4-(циклопропиламино)-6-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

175. N-циклопропил-6-(4-фторфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин;

176. 5-фенил-6-(4-метилфенил)-2-(трифторметил)-4-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин;

177. 1-[6-(4-метилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-он;

178. 3-{4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамид;

179. 3-[6-фенил-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

180. 3-(4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;

181. 6-(4-метилфенил)-5-фенил-4-[4-(2-пропилпентаноил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин;

182. N-циклопропил-6-(4-метилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин;

183. 4-[6-(4-фторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

184. 4-[6-(4-фторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

185. 3-[4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид;

186. 4-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперазин-1-сульфонилхлорид;

187. 3-(4-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;

188. 3-[4-(морфолин-N-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-N-циклопропилбензолсульфонамид и

189. 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-[4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин.

По другому варианту осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения новых гетероциклических соединений формулы (I),

где B представляет собой пиридин, а R представляет собой атом галогена, и их можно получать, преобразуя соединения формулы (Ia), где все символы являются такими, как определено ранее.

Соединение формулы (Ia) получают способом, описанным в принадлежащей заявителям заявке PCT/IB03/01289.

Преобразование соединения формулы (Ia) проводят с применением галогенирующих средств, таких как хлорангидрид фосфорной кислоты, тионилхлорид, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора и т.п. в присутствии или отсутствие растворителей, таких как толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, o-дихлорбензол, простой дифениловый эфир и т.п. или их смеси, в присутствии или отсутствие каталитических количеств диметилформамида или N,N-диметиланилина или N,N-диэтиланилина и т.п. Реакцию проводят при температуре в диапазоне от 20°C до температур кипения с обратным холодильником в течение периода в интервале от 2 до 12 часов.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения новых гетероциклических соединений формулы (I)

где B представляет собой пиридин, а R представляет собой азидо или гидразин или замещенный гидразин, и их можно получать, преобразуя соединение формулы (Ib), где все символы являются такими, как определено ранее.

Преобразование соединения формулы (Ib) можно проводить в присутствии одного или нескольких эквивалентов азида металла, такого как LiN₃, NaN₃, триалкилсилилазида и т.п. или гидразингидрата или замещенного гидразина. Реакцию можно проводить в присутствии растворителя, такого как толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, o-дихлорбензол, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, метанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт, простой дифениловый эфир и т.п. или их смеси. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником растворителя, предпочтительно в диапазоне от 0°C до 100°C. Время реакции может находиться в интервале от 0,5 до 18 часов.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения новых гетероциклических соединений формулы (I),

где R представляет собой замещенные или незамещенные гетероциклические группы, а другие символы являются такими, как определено ранее, и их можно получать, преобразуя соединение формулы (Ib), где все символы являются такими, как определено ранее.

Соединение формулы (Ib) получают способом, описанным в принадлежащем заявителям заявке PCT/IB03/02879.

Преобразование соединения формулы (Ib) проводят с применением подходящих гетероциклических или защищенных гетероциклических групп, таких как морфолин, пиперазин, бензилпиперазин, пиперидин и т.п.; эти гетероциклические группы можно дополнительно замещать гетероарилом, бензилом, алкилгетероарилом, другими гетероциклическими группами карбоновых кислот, таких как фуранкарбоновая кислота, тиофенкарбоновая кислота, пиразинкарбоновая кислота и т.п. в присутствии или отсутствие подходящих растворителей, таких как толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, о-дихлорбензол, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, простой дифениловый эфир, этанол, метанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт, уксусная кислота, пропионовая кислота и т.д., и т.п., или их смесь, или посредством беспримесных реакций. Реакцию можно проводить в кислых условиях с применением неорганических или органических кислот или в основных условиях, а именно с применением карбонатов, бикарбонатов, гидридов, гидроксидов, алкилов и алкоксидов щелочных металлов и щелочноземельных металлов. Реакцию можно проводить в присутствии Pd₂(dba)₃, BINAP, EDCI, HOBT, триэтиламина, диизопропилэтиламина, DMAP или с применением катализаторов межфазного переноса, а именно хлорида триэтилбензиламмония, бромида тетрабутиламмония, гидросульфата тетрабутиламмония, хлорида трикаприлилметиламмония (аликват 336) и т.п. Как правило, реакцию проводят при температуре охлаждения до температуры кипения с обратным холодильником. Конечный продукт очищают хроматографическими способами или посредством перекристаллизации. Реакцию можно проводить в течение периода времени в диапазоне от 2 до 20 часов.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения новых гетероциклических соединений формулы (I)

где R представляет собой -OSO₂R' и все другие символы являются такими, как определено выше, и получение можно проводить, преобразуя соединение формулы (Ia), где все другие символы являются такими, как определено ранее.

Соединение формулы (Ia) получают способом, описанным в принадлежащей заявителям заявке PCT/IB03/01289.

Преобразование соединения формулы (Ia) проводят с соответствующим гетероциклил- или арил- или алкилсульфонилхлоридом или сульфоновой кислотой, такими как нафталинсульфонилхлорид, нафталинсульфоновая кислота, фенилсульфоновая кислота, фенилсульфонилхлорид, тиофенсульфонилхлорид, тиофенсульфоновая кислота, пропилсульфонилхлорид, пропилсульфоновая кислота, хлорпропилсульфонилхлорид и т.п. в присутствии или отсутствие подходящих растворителей, таких как толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, о-дихлорбензол, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, простой дифениловый эфир, этанол, метанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт, уксусная кислота, пропионовая кислота и т.д., и т.п., или их смесь, или посредством безпримесных реакций. Реакцию можно проводить в кислых условиях с использованием неорганических или органических кислот или в основных условия, а именно с применением карбонатов, бикарбонатов, гидридов, гидроксидов, алкилов и алкоксидов щелочных металлов и щелочноземельных металлов. Реакцию можно проводить в присутствии катализаторов межфазного переноса, а именно хлорида триэтилбензиламмония, бромида тетрабутиламмония, гидросульфата тетрабутиламмония, хлорида трикаприлилметиламмония (аликват 336) и т.п. Как правило, реакцию проводят при температурах от охлаждения до температуры кипения с обратным холодильником. Конечный продукт очищают хроматографическими способами или посредством перекристаллизации. Реакцию можно проводить в течение периода времени в диапазоне от 2 до 20 часов.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения новых гетероциклических соединений формулы (I), где, R₁, R₂, R₃ и R₄ представляет собой SO₂Cl, а все другие символы являются такими, как определено ранее. Он включает взаимодействие соединения формулы (Ic), где все символы являются такими, как определено ранее, и любого из R₁, R₂, R₃ и R₄, который представляет собой замену водорода при обработке хлорсульфоновой кислотой на-SO₂Cl; это может приводить к обеим возможностям: моно/дизамещению.

Реакцию соединения формулы (Ic) с хлорсульфоновой кислотой можно проводить в присутствии растворителей, таких как дихлорметан, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, хлороформ и т.п. или их смеси, или в отсутствие растворителей. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником в течение периода в интервале от 2 до 24 часов.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения новых гетероциклических соединений формулы (I), где R₁, R₂, R₃ или R₄ представляют собой -SO₂NHCH₃, -SO₂NHNH₂, а все другие символы являются такими, как определено ранее, который включает взаимодействие соединения формулы (Id), где R₁, R₂, R₃ или R₄ представляют собой -SO₂Cl, а все другие символы являются такими, как определено ранее; с метиламином или подходящим алкиламином или гидразингидратом или замещенным гидразином.

Реакцию соединения формулы (Id) с алкиламином или подходящим гидразином можно проводить в присутствии растворителей, таких как ацетонитрил, дихлорметан, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, хлороформ, вода, спирт и т.п. или их смеси или в отсутствие растворителей. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником в течение периода в интервале от 2 до 24 часов.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения новых гетероциклических соединений формулы (I)

где R представляет собой замещенные или незамещенные гетероарильные группы, а другие символы являются такими, как определено ранее, и их можно получать, преобразуя соединение формулы (Ie), где все символы являются такими, как определено ранее.

Реакция (Ie) с реагентами, такими как 1-метоксиэтилиденмалононитрил, этил-2-циано-3,3-бис(метилтио)акрилат, этоксиметиленмалононитрил, пивалоилнитрил, ацетилацетон, 1-этоксиэтилиденмалононитрил и т.д., в спиртовых растворителях, таких как этанол, метанол, изопропанол, бутанол и т.д., или в хлорсодержащих растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.д., или в углеводородных растворителях, таких как толуол и т.д., при температурах в диапазоне от 0 до 200°C в течение от 0,5 до 24 часов. Для некоторых из полученных таким образом гетероциклических соединений проводят реакцию с ацил- или ароилгалогенидами, такими как замещенные или незамещенные бензоилхлориды в присутствии оснований, таких как триэтиламин, диизопропиламин и т.д., в хлорсодержащих растворителях, таких как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и т.д., при температурах в диапазоне от 0 до 100°C в течение от 0,5 до 24 часов.

Реакции (Ie) с 1,3-дикетонами, такими как ацетилацетон, фенилтрифторацетилацетон и т.д., проводили в спиртовых растворителях, таких как этанол, метанол и т.д., при температурах в диапазоне от 0 до 150°C в течение от 0,5 до 24 часов.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения новых гетероциклических соединений формулы (I)

где R представляет собой

где R₅ и R₆ независимо представляют собой водород, алкил, галоген и т.п., а другие символы являются такими, как определено ранее, и их можно получать, преобразуя соединение формулы (Ie), где все символы являются такими, как определено ранее.

(Ie) обрабатывали соответствующим циклическим ангидридом и растворителем при комнатной температуре или более высокой температуре. Ангидриды выбирают из метилмалеинового ангидрида, диметилмалеинового ангидрида, дихлормалеинового ангидрида и т.п. Растворитель выбирают из диметилформамида, дихлорметана, хлороформа, толуола и т.п. Температура находится в диапазоне от комнатной температуры до 100°C.

Фармацевтически приемлемые соли получают посредством реакции соединения формулы (I) с количеством эквивалентов от 1 до 10 основания, такого как гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния и т.п., в растворителях, таких как простой эфир, тетрагидрофуран, метанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, этанол и т.д. Также можно использовать смесь растворителей. Органические основания, такие как диэтаноламин, α-фенилэтиламин, бензиламин, пиперидин, морфолин, пиридин, гидроксиэтилпирролидин, гидроксиэтилпиперидин, холин, гуанидин и т.п., аммонийные соли или соли замещенного аммония, соли алюминия. Для получения солей аминокислот можно использовать аминокислоты, такие как глицин, аланин, цистин, цистеин, лизин, аргинин, фенилаланин и т.д. Альтернативно, где применимо, получают соли присоединения кислоты посредством обработки кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, гидроксинафтойная кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, винная кислота, щавелевая кислота и т.п., в растворителях, таких как этилацетат, простой эфир, спирты, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан и т.д. Также можно использовать смесь растворителей.

Следует отметить, что соединения по изобретению могут содержать группы, которые могут существовать в таутомерных формах и, несмотря на то что в настоящем документе названа, описана, представлена и/или заявлена одна форма, полагают, что в такое название, описание, представление и/или пункт формулы изобретения по существу включены все формы.

Стереоизомеры соединений, составляющие часть данного изобретения, можно получать, используя в процессе, где возможно реагенты в одной из их энантиомерных форм, или посредством проведения реакции в присутствии реагентов или катализаторов в одной из их энантиомерных форм, или разделяя смесь стереоизомеров общепринятыми способами. Некоторые из предпочтительных способов включают применение микробного разделения, разделение, где применимо, диастереомерных солей, образуемых с хиральными кислотами, такими как миндальная кислота, камфорсульфоновая кислота, винная кислота, молочная кислота и т.п. или используя хиральные основания, такие как бруцин, алкалоиды хинного дерева, их производные и т.п.

Также в настоящем изобретении предусмотрены пролекарства соединений формулы (I). Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения пролекарства пациенту химически модифицируется вследствие физиологического действия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., в соединение данного изобретения. Возможность применения и способы, включенные в получение и применение пролекарств, хорошо известны специалистам в данной области.

Различные полиморфы соединений общей формулы (I), составляющие часть данного изобретения, можно получать кристаллизацией соединений формулы (I) в различных условиях. Например, используя различные общеупотребительные растворители или их смеси для перекристаллизации; кристаллизацию при различных температурах; различные способы охлаждения при кристаллизации в диапазоне от очень быстрого до очень медленного охлаждения. Полиморфы также можно получать, нагревая или расплавляя соединения с последующим постепенным или мгновенным охлаждением. Присутствие полиморфов можно определять посредством твердофазной ЯМР-спектроскопии, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии и порошковой рентгенограммы или другими подобными способами.

Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I), составляющие часть данного изобретения, можно получать общепринятыми способами, такими как растворение соединений формулы (I) в растворителях, таких как вода, метанол, этанол, смеси растворителей, таких как ацетон:вода, диоксан:вода, N,N-диметилформамид:вода и т.п., предпочтительно вода, и перекристаллизация с применением различных способов кристаллизации.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений общей формулы (I), как определено выше, их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, метаболиты, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты в сочетании с обычными фармацевтически применяемыми носителями, разбавителями и т.п., пригодной для лечения воспаления, артрита, боли, лихорадки, псориаза, аллергических заболеваний, астмы, синдрома воспаленного кишечника, желудочно-кишечных язв, сердечно-сосудистых нарушений, включая ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, рак, индуцированного ишемией повреждения клеток, сильного повреждения головного мозга, вызываемого инсультом, и других патологических нарушений, ассоциированных со свободными радикалами.

Фармацевтическая композиция может находиться в обычно применяемых формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и т.п., может содержать ароматизаторы, подсластители и т.д. в подходящих твердых или жидких носителях или разбавителях или в подходящих стерильных средах для получения инъецируемых растворов или суспензий. Композиции можно получать известными в данной области способами. Количество активного ингредиента в композиции может составлять менее 70% по массе. Как правило, такие композиции содержат от 1 до 25%, предпочтительно от 1 до 15% по массе активного соединения, оставшуюся часть композиции составляют фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или растворители.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активное соединение присутствует в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения желательного дозирования в диапазоне, как описано выше. Таким образом, для перорального введения соединения можно комбинировать с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем с получением капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п. Фармацевтические композиции, при желании, могут содержать дополнительные компоненты, такие как ароматизаторы, подсластители, эксципиенты и т.п. Для парентерального введения соединения можно комбинировать со стерильными водными или органическими средами с образованием инъецируемых растворов или суспензий. Например, можно использовать растворы в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле и т.п., а также водные растворы водорастворимых фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или соли щелочных или щелочноземельных металлов соединений. Полученные таким образом инъецируемые растворы затем можно вводить внутривенно, интраперитонеально, подкожно или внутримышечно с предпочтительным для людей внутримышечным введением.

Фармацевтические композиции по изобретению эффективны для снижения уровней активности TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-1 и COX-2 без провоцирования язв. Таким образом, фармацевтические композиции по изобретению эффективны для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, ревматоидного спондилита, подагрического артрита, воспалительного заболевания кишечника, псориаза, болезни Крона, аллергического ринита, язвенного колита, заболеваний резорбции кости и остеопороза. Фармацевтические композиции по изобретению также эффективны для лечения ишемической болезни сердца, индуцированного ишемией повреждения клеток, ишемического реперфузионного повреждения, атеросклероза, травмы головного мозга, рассеянного склероза, сепсиса, септического шока, синдрома токсического шока, лихорадки и миалгий вследствие инфекций. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также эффективны для лечения рака, острого и хронического миелогенного лейкоза, множественной миеломы и разрушения β-клеток поджелудочной железы. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению пригодны для лечения нарушений, включающих респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), анафилаксию, контактный дерматит, астму, мышечную дегенерацию, кахексию, диабет I типа и II типа.

Как правило, эффективную дозу для лечения конкретного состояния у пациента для облегчения симптомов или показаний состояния или заболевания легко может определить и отрегулировать специалист при лечении. Как правило, для получения эффективных результатов для введения подходит суточная доза активного соединения в диапазоне приблизительно от 0,01 до 1000 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или разделять на несколько доз. В некоторых случаях, в зависимости от ответа индивидуума, может являться необходимым отклониться от исходно предписанной суточной дозы вверх или вниз. Типичные фармацевтические препараты, как правило, содержат приблизительно от 0,2 до приблизительно 500 мг активного соединения формулы I и/или его фармацевтически активных солей или сольватов на дозу.

Хотя соединения по изобретению можно вводить в качестве единственного активного фармацевтического средства, их также можно использовать в комбинации с одним или несколькими соединениями по изобретению или другими средствами. Когда их вводят в качестве комбинации, терапевтические средства можно составлять в виде отдельных композиций, которые вводят в то же самое время или в различные моменты времени, или терапевтические средства можно вводить в виде одной композиции.

Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" относится к такому количеству соединения или смеси соединений формулы I, которого достаточно для эффективного лечения, как определено ниже, при введении одного или в сочетании с другими лекарственными средствами млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Более конкретно, оно составляет такое количество, которого достаточно для снижения уровней цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6, и для лечения аутоиммунных заболеваний, воспаления, иммунологических заболеваний и рака.

Как применяют в настоящем документе термин "животное" предназначен для включения всех млекопитающих и, в частности, людей. Такие животные также обозначены в настоящем документе как субъекты или пациенты, нуждающиеся в лечении. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, конкретного выбранного соединения формулы I, следуемой схемы дозирования, времени введения, способа введения и т.п., которые все легко определит специалист в данной области.

Термин "лечение" означает любое лечение заболевания у млекопитающего, включая:

a) Предотвращение заболевания, т.е., заставляя клинические симптомы заболевания не развиваться;

b) Замедление заболевания, т.е., замедляя или останавливая развитие клинических симптомов; и/или

c) Ослабление заболевания, т.е., вызывая регрессию клинических симптомов.

Из приведенного выше описания специалист в данной области может легко понять основные характеристики данного изобретения, и без отклонения от его сущности и объема проводить различные изменения и модификации изобретения для его адаптации к различным применениям и условиям.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения в таблицах с I по XV для выбранных соединений предоставлены данные по биологической активности в различных способах in vitro и in vivo включая различные модели заболеваний, таких как рак, псориаз, заболевания кишечника, артрит, опосредуемые TNF-альфа и PDE4 заболевания, такие как астма и COPD. Производятся дальнейшие клинические исследования выбранных соединений.

По настоящему изобретению предоставлены примеры, приведенные ниже, которые предоставлены только в порядке иллюстрации и их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Полагают, что разновидности и изменения, которые очевидны специалисту в данной области, входят в объем и сущность изобретения, которые определены в приложенной формуле изобретения.

Получение 1

Получение 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амина

Газообразный аммиак пропускали через раствор 4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидина (5,5 г, 13,33 ммоль, полученного способом, описанным в PCT/IB03/02879) в THF (500 мл) непрерывно в течение 30 часов при перемешивании при 0-10°C. После завершения реакции THF полностью отгоняли в вакууме, добавляли воду (100 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенный органический слой отмывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-амина (3,6 г, выход 87,79%).

Приведенные ниже соединения получали указанным выше способом

Пример Структура Данные анализа 1
т. плавл.153-158ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,86 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 6,77 (шир.с, 1H, D₂0 обмениваемый), 7,38-7,55 (м, 2H), 7,59-7,73 (м, 2H), 7,75-7,86 (м, 5H), 12,04 (с, 1H, D₂O обмениваемый). ИК (KBr) см^-1: 3472, 3342, 3204, 1715 и 1630; МС m/z: 515,1 (М⁺+1). 2
т. плавл.272-276ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,04-2,05 (д, 3H), 3,16 (с, 3H), 6,66 (шир.с, D₂O обмениваемый), 7,29-7,30 (м, 1H, D₂O обмениваемый), 7,42-7,45 (м, 3H), 7,61-7,7 (м, 2H), 7,72-7,77 (м, 3H), 8,11 (шир.с, 1H, D₂O обмениваемый). ИК (KBr) см^-1: 3423, 3339, 3242, 1639 и 1579; MC m/z: 487,2 (M⁺+1).

Пример 3

Синтез 4-{4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонилхлорида

К раствору хлорсульфоновой кислоты (605 ммоль, 40,4 мл) медленно при непрерывном перемешивании при 0°C до завершения присоединения добавляли 4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин (5,0 г, 12,1 ммоль, полученный способом, описанным в PCT/IB03/02879). Реакционную смесь перемешивали далее при 32°C до подтверждения завершения посредством ТСХ. Затем полученную реакционную массу медленно при энергичном перемешивании выливали на дробленый лед, и полученное твердое вещество фильтровали, тщательно отмывали водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенный органический слой отмывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонилхлорида (2,75 г, выход 65,59%, чистота посредством ВЭЖХ 98,17%); т. плавл.: 207-210°C. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 3,01 (с, 3H), 7,511-7,515 (д, 2H), 7,53-7,67 (м, 1H), 7,72-7,76 (т, 1H), 7,86-7,89 (м, 3H), 8,11-8,13 (д, 1H). ИК (KBr) см^-1: 1557, 1524; МС m/z: 511,6(M⁺).

Пример 4

Синтез 4-{4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}-N-метилбензолсульфонамида

К раствору 4-{4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонилхлорида (0,5 г, 0,98 ммоль, полученному способом, описанным для примера 3) в дихлорметане (5 мл) добавляли раствор метиламина (0,08 мл, 0,98 ммоль, 40% водный раствор) при перемешивании при 0-10°C. Через 15 минут перемешивания, посредством ТСХ подтверждали завершение реакции. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученное таким образом твердое вещество фильтровали, тщательно отмывали холодной водой с выходом указанного в заголовке соединения (0,446 г, выход 90,1%, чистота посредством ВЭЖХ 98,1%). т. плавл.: 226-230°C. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 2,09-2,10 (д, 3H), 3,1 (с, 3H), 7,43-7,44 (м, 1H, D₂O обмениваемый), 7,54-7,56 (д, 2H), 7,69-7,81 (м, 4H), 7,86-7,88 (д, 2H). ИК (KBr) см^-1: 3335, 1562 и 1530; МС m/z: 506,1 (M⁺+1).

Приведенные ниже соединения получали способом, описанным для примера 4

Пример Структура Данные анализа 5
т. плавл.265-267ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,03-2,04 (д, 3H), 2,85-2,87 (д, 3H), 3,15 (с, 3H), 7,12 (с, 1Н, D₂0 обмениваемый), 7,13-7,31 (м, 1H, D₂0 обмениваемый), 7,32-7,44 (м, 3H), 7,64-7,4 (м, 2H), 7,75-7,77 (м, 3H). ИК (KBr) см^-1: 3372, 3326, 1589 и 1551; МС m/z: 501,2 (М⁺+1).

6
т. плавл.>285ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,18 (с, 3Н), 2,85-2,86 (д, 3H), 3,16 (с, 3H), 7,08-7,09 (м, 1Н, D₂O обмениваемый), 7,4-7,42 (м, 2H), 7,55-7,57 (м, 1H), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,72-7,76 (3H), 7,87-7,89 (д, 1H), 12,04 (с, 1Н, D₂O обмениваемый). ИК (KBr) см^-1: 3413, 3151, 1719 и 1588; MC m/z: 529 (M⁺+1).

Пример 7

Синтез 4-{4-гидразино-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфоногидразида

К суспензии 4-{4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонилхлорида (1 г, 1,9 ммоль, полученной способом, описанным для примера 3) в этаноле (10 мл) добавляли гидразингидрат (0,195 г, 3,9 ммоль) при 0-10°C при перемешивании. Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 3 часов до подтверждения посредством ТСХ с применением этилацетата и гексана в качестве системы растворителей завершения реакции. Вновь появившееся твердое вещество фильтровали и отмывали этанолом (5 мл) и в завершении гексаном (10 мл) с получением желаемого соединения (0,9 г, выход 91,56%, чистота посредством ВЭЖХ 94,49%); т. плавл.: 203-206°C. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,17 (с, 3H), 4,0 (с, 2H, D₂O обмениваемый), 7,44-7,46 (д, 3H), 7,59-7,64 (м, 1H), 7,76-7,77 (д, 3H), 8,33 (с, 1H), 8,44 (с, 1H, D₂O обмениваемый). ИК (KBr) см^-1: 3353, 1581, 1567; МС m/z: 503,1 (M⁺+1).

Приведенные ниже соединения получали способом, описанным для примера 7

Пример Структура Данные анализа 8
т. плавл. 183-184ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 4,04 (с, 2H, D₂O обмениваемый), 4,37 (с, 2H, D₂O обмениваемый), 7,05-7,1 (м, 2H), 7,18-7,27 (м, 3H), 7,41-7,43 (м, 2H), 7,59-7,63 (м, 1H), 8,30-8,35 (м, 1H, D₂O обмениваемый), 8,77 (шир.с, 1H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 443 (M⁺+1). 9
т. плавл. 255-257ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,87 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 4,65 (шир.с, 2H, D₂O обмениваемый), 7,4-7,5 (м, 3H), 7,57-7,61 (м, 1H), 7,71-7,80 (м, 3H), 7,84-7,86 (д, 1H), 8,52 (с, 1H), 12,05 (с, 1H, D₂O обмениваемый), ИК (KBr) cm'¹: 3388, 3209, 1734, 1583; МС m/z: 530 (M⁺+1).

10
т. плавл. 252-254ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,06-2,07 (д, 3H), 3,15-3,17 (с, 3H), 4,61 (шир.с, 2H, D₂O обмениваемый), 7,28-7,32 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 3H), 7,55-7,65 (м, 2H), 7,7-7,79 (м, 3H), 8,53 (с, 1H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 502,2 (M⁺+1). 11
т. плавл. 141-144ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,09 (шир.с, 2H, D₂O обмениваемый), 6,27 (с, 1H, D₂O обмениваемый), 7,16-7,19 (м, 3H), 7,41-7,72 (м, 3H), 7,25-7,74 (м, 1H), 8,47-8,5 (м, 2H); МС m/z: 332 (M⁺+1). 12
т. плавл. 156-159ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) 6: 4,08 (шир.с, 2H, D₂O обмениваемый), 6,28 (с, 1H, D₂O обмениваемый), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,21-7,22 (м, 2H), 8,46 (с, 3H), 8,46-8,47 (м, 2H); МС m/z: 332 (M⁺+1). 13
т. плавл. 187-189ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,09 (шир.с, 2H, D₂O обмениваемый), 6,24 (с, 1H, D₂O обмениваемый), 7,14-7,16 (м, 4H), 7,18-7,20 (м, 2H), 8,49-8,5 (д, 2H); МС m/z: 350,2 (M⁺+1).

Пример 14

Синтез 2,2,2-трифтор-N'-[5-(4-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]ацетогидразида

К раствору 5-(4-фторфенил)-4-гидразино-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидина (0,5 г, 1,43 ммоль, пример 13, полученному способом, описанным для примера 7) в дихлорметане (10 мл) при перемешивании при -40°C добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (0,22 мл, 1,57 ммоль). Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 30 минут до подтверждения посредством ТСХ с применением этилацетата и гексана (3:7) в качестве системы растворителей завершения реакции. Затем реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением желаемого соединения (0,34 г, выход 53,3%, чистота посредством ВЭЖХ 97%); т. плавл.: 240-242°C. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 7,17-7,35 (м, 6H), 8,49-8,50 (д, 2H), 9,3 (с, 1H), 11,7 (с, 1H, D₂O обмениваемый). ИК (KBr) см^-1: 3678, 3395, 3208 и 1742; МС m/z: 446,1 (M⁺+1).

Приведенные ниже соединения получали способом, описанным для примера 14

Пример Структура Данные анализа 15
т. плавл. 197-198ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,12 (с, 3H), 7,21-7,22 (м, 2H), 7,46-7,47 (м, 3H), 8,0 (с, 1H), 8,48-8,49 (д, 2H); ИК (KBr) см^-1: 3257, 1694, 1577 и 1571; МС m/z: 374 (M⁺+1). 16 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 7,21-7,22 (м, 2H), 7,27-7,29 (м, 2H), 7,42-7,43 (д, 2H), 9,26 (с, 1H, D₂O обмениваемый), 10,8 (с, 1H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 428 (M⁺+1).

Пример 17

Синтез N-[(4-{4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}фенил)сульфонил]ацетамида

Раствор 4-{4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида (0,5 г, 1,01 ммоль, полученный способом, описанным в PCT/IB03/02879), DMAP (0,01 г) и ацетилхлорида (0,5 г, 6,36 ммоль) перемешивали при 30°C. Через 4 часа перемешивания в тех же условиях посредством ТСХ подтверждали завершение реакции. Затем полученную массу выливали на лед и следовали способу, описанному для примера 14, с получением указанного в заголовке соединения (0,252 г, 46,41%, чистота посредством ВЭЖХ 98,82%); т. плавл.: 230-235°C. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,87 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,66-7,67 (м, 2H), 7,8-7,82 (д, 2H), 7,9 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 12,14 (с, 1H, D₂O обмениваемый); ИК (KBr) см^-1: 3150, 1720 и 1525; МС m/z: 533,7(M⁺).

Пример 18

Синтез 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-илнафталинсульфоната

К раствору 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ола (0,1 г, 0,25 ммоль, полученному способом, описанным в PCT/IB03/01289) в дихлорметане (10 мл) добавляли нафталин-1-сульфонилхлорид (0,086 г, 0,37 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем при перемешивании добавляли пиридин (0,04 мл, 0,5 ммоль) и перемешивание продолжали далее в течение 6 часов при 37°C. Дихлорметан удаляли в вакууме, и полученную смесь разбавляли водой:этилацетатом (1:1, 100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органический слой отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,096 г, выход 67%); т. плавл.: 204-206°C. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99 (с, 3H), 7,12-7,14 (д, 2H), 7,26-7,29 (дд, 3H), 7,37-7,39 (м, 2H), 7,48-7,50 (м, 2H), 7,61-7,64 (м, 3H), 7,77-7,79 (д, 2H), 7,84-7,86 (д, 2H), 7,94-7,96 (д, 2H); МС m/z: 585,1 (M⁺+1).

Приведенные ниже соединения получали способом, описанным для примера 18

Пример Структура Данные анализа 19
т. плавл. 202-204ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,42-2,45 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,68-3,71 (т, 2H), 3,97-4,01 (т, 2H), 7,19-7,86 (м, 9H); МС m/z: 535,5 (M⁺+1). 20
т. плавл. 174-176ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,02 (с, 3H), 7,18-7,20 (д, 2H), 7,21-7,26 (дд, 3H), 7,41-7,43 (м, 2H), 7,55-7,57 (дд, 1H), 7,76-7,81 (дд, 2H), 7,97-8,44 (м, 3H); МС m/z: 603,54 (M⁺+1). 21
т. плавл. 174-176ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,02 (с, 3H), 7,17-7,20 (д, 2H), 7,21-7,26 (дд, 3H), 7,40-7,43 (м, 2H), 7,81-7,83 (м, 4H), 7,84-7,86 (дд, 1H), 8,41-8,43 (дд, 1H); МС m/z: 603,51 (M⁺+1).

22
т. плавл. 200-206ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,47 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 7,17-7,20 (д, 2H), 7,21-7,26 (дд, 3H), 7,40-7,43 (м, 2H), 7,81-7,83 (м, 4H), 7,84-7,86 (дд, 1H), 8,41-8,43 (дд, 1H); МС m/z: 603,51 (M⁺+1). 23
т. плавл. 205-208ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,02 (с, 3H), 7,18-7,20 (д, 2H), 7,21-7,26 (дд, 3H), 7,41-7,43 (м, 2H), 7,55-7,57 (дд, 1H), 7,76-7,81 (дд, 2H), 7,97-8,44 (м, 3H); МС m/z: 603,54 (M⁺+1). 24
т. плавл. 165-168ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,00 (с, 3H), 7,17-7,20 (д, 2H), 7,21-7,26 (дд, 3H), 7,40-7,43 (м, 2H), 7,81-7,80 (м, 4H), 7,84-7,87 (дд, 1H), 8,40-8,42 (дд, 1H); МС m/z: 603,51 (M⁺+1). 25
т. плавл. 184-188ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,03 (с, 3H), 7,17-7,20 (д, 2H), 7,21-7,26 (дд, 3H), 7,81-7,83 (м, 4H), 7,84-7,86 (дд, 1H), 8,41-8,43 (дд, 1H); МС m/z: 603,51 (M⁺+1).

26
т. плавл. 193-195ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01 (с, 3H), 7,17-7,20 (д, 2H), 7,21-7,24 (дд, 3H), 7,40-7,43 (м, 2H), 7,81-7,83 (м, 4H), 7,84-7,86 (дд, 1H), 8,41-8,43 (дд, 1H); МС m/z: 603,51 (M⁺+1). 27
т. плавл. 200-204ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,01 (с, 3H), 7,17-7,20 (д, 2H), 7,21-7,24 (дд, 3H), 7,40-7,43 (м, 2H), 7,81-7,83 (м, 4H), 7,84-7,86 (дд, 1H), 8,41-8,43 (дд, 1H); МС m/z: 603,51 (M⁺+1). 28
Липкий материал ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88-0,89 (м, 2H), 1,25-1,28 (т, 2H), 1,33-1,38 (т, 2H), 2,85 (с, 6H), 2,97 (с, 3H), 7,04-7,74 (м, 9H); МС m/z: 544,59 (M⁺+1).

Пример 29

Синтез 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-(N-бензилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина

К суспензии Pd₂(dba)₃ (0,443 г, 0,484 ммоль) в толуоле (50 мл) при перемешивании при 37°C добавляли рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил (0,151 г, 0,242 ммоль). Через 10 минут перемешивания полученный раствор добавляли к суспензии N-бензилпиперазина (2,51 мл, 14,55 ммоль), 4-хлор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидина (5 г, 12,12 ммоль, полученного способом, описанным в PCT/IB03/02879) и карбоната цезия (5,53 г, 16,9 ммоль) в толуоле (80 мл) при перемешивании. Затем реакционную смесь кипятили при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов и фильтровали. Полученное твердое вещество тщательно отмывали этилацетатом и полученный органический слой последовательно отмывали водой (3×100 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), а затем сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, выход 82,21%).

Получение 2

Способ A:

Получение 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидина

К раствору 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-(N-бензилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина (5 г, 9 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) при перемешивании при 0°C добавляли диизопропилэтиламин (2,5 мл, 18 ммоль). Позже к указанному выше при перемешивании добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (1,35 мл, 13,5 ммоль), и перемешивание продолжали дальше при 37°C в течение 5 часов. Затем дихлорметан выпаривали досуха и к полученной массе по каплям добавляли метанол (20 мл), а затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов при 60°C. Реакционную смесь выливали на лед и фильтровали. Полученное твердое вещество отмывали гексаном (100 мл) и диизопропиловым эфиром (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (4 г, выход 95,9%).

Способ B:

К раствору 4-хлор-5,6-дифенил-2-трифторметилпиримидина (4,0 г, 11,95 ммоль), полученному способом, описанным в PCT/IB03/02879, в ацетонитриле (30 мл) при перемешивании при 37°C добавляли пиперазин (4,12 г, 47,8 ммоль). Через 2 часа, когда посредством ТСХ подтверждали завершение реакции, реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход 76,25%, чистота посредством ВЭЖХ 100%); т. плавл.: 160-162°C. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,5 (с, 4H), 3,16 (т, 4H), 7,07-7,08 (м, 2H), 7,17-7,31 (м, 9H, 1H, D₂O обмениваемый); ИК см^-1 (KBr): 3304, 3058, и 1559; МС m/z: 385,2 (M⁺+1).

Приведенные ниже соединения получали способом, описанным для получения 2

Пример Структура Данные анализа 30
т. плавл. >285ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,98 (с, 4H), 3,35-3,42 (м, 4H), 7,36-7,38 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 2H), 7,52-7,56 (м, 1H), 7,77-7,79 (м, 2H), 9,24 (с, 2H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 482,1 (M⁺+1) 31
т. плавл. >285ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,01 (с, 4H), 3,42 (с, 4H), 7,1-7,11 (м, 2H), 7,26-7,32 (м, 3H), 7,38-7,41 (м, 2H), 7,75-7,77 (с, 3H), 9,0 (с, 2H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 482,1 (M⁺+1). 32
т. плавл. 245-247ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,09 (с, 4H), 2,7 (с, 3H), 3,15 (с, 3H), 3,22-3,32 (д, 4H), 7,35-7,37 (м, 2H), 7,51-7,55 (м, 3H), 7,62-7,64 (м, 1H), 7,70-7,79 (м, 2H); МС m/z: 556,1 (М⁺+1).

33
т. плавл. 230-235ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,15 (с, 3H), 3,02 (с, 4H), 3,47 (с, 4H), 4,5 (с, 1H, D₂O обмениваемый), 7,26 (с, 2H), 7,32-7,36 (м, 3H), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,77-7,79 (м, 4H); МС m/z: 542,1 (M⁺+1). 34
т. плавл. 175-177ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,4-2,41 (д, 3H), 3,0 (с, 3H), 3,34-3,37 (м, 4H), 3,58-3,6 (м, 4H), 4,1-4,3 (м, 1H, D₂O обмениваемый), 7,26-7,31 (м, 2H), 7,46 (с, 2H), 7,54-7,58 (м, 1H), 7,78-7,8 (м, 3H); ИК см^-1 (KBr): 3205, 2886, 2856, 1693 и 1557; МС m/z:557,1 (M⁺). 35
т. плавл. 204-206ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19-1,22 (м, 4H), 1,56-1,62 (м, 2H), 2,39-2,41 (д, 3H), 3,0 (с, 3H), 3,29-3,31 (м, 4H), 4,13-4,15 (м, 1H, D₂O обмениваемый), 7,26-7,29 (м, 2H), 7,442-7,446 (м, 2H), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,74-7,78 (м, 3H); ИК см^-1 (KBr): 3280, 2938, 2851, 1561 и 1525; МС m/z: 555 (M⁺).

Получение 3

Получение 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-[4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина

К раствору 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидина (0,2 г, 0,43 ммоль, полученному способом, описанным в получение 2) в DMF (20 мл) добавляли при перемешивании при 37°C тиофен-2-карбоновую кислоту (0,149 г, 0,78 ммоль), а затем через 10 минут добавляли EDCI (0,149 г, 0,78 ммоль) и HOBt (0,023 г, 0,173 ммоль). Затем к полученному прозрачному раствору добавляли TEA (0,179 мл, 2,9 ммоль) и его перемешивали в течение 18 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и органический слой отмывали последовательно водой, 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), соответственно, и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и очистка посредством колоночной хроматографии (0,4% MeOH: DCM) давали указанное в заголовке соединение (0,12 г, выход 48,6%); т. плавл.: 189-194°C. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,98 (с, 3H), 3,4-3,41 (т, 4H), 3,66-3,68 (т, 4H), 7,02-7,77 (м, 12H); МС m/z: 573,2 (M⁺+1).

Приведенные ниже соединения получали способом, описанным для получения 3

Пример Структура Данные анализа 36
т. плавл. 163-168ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,67 (с, 3H), 2,98 (с, 3H), 3,43-3,45 (т, 4H), 3,63-3,64 (т, 2H), 3,68-3,7 (т, 2H), 7,11-8,84 (м, 11H); МС m/z: 583,2 (M⁺+1). 37
т. плавл. 235-238ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,98 (с, 3H), 3,37-3,39 (т, 4H), 3,63-3,67 (т, 4H), 3,75 (с, 3H), 6,95-7,77 (м, 11H); МС m/z: 570,63 (M⁺+1). 38
т. плавл. 158-161ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99 (с, 3H), 3,49-3,51 (т, 4H), 3,82-3,83 (т, 4H), 7,13-7,18 (м, 3H), 7,26-7,34 (м, 6H), 7,76-7,78 (дд, 2H); МС m/z: 602,1 (M⁺+1).

39
т. плавл. 114-118ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43-2,44 (д, 3H), 3,01 (с, 3H), 3,47 (с, 4H), 3,71-3,85 (д, 4H), 4,39 (с, 1H, D₂O обмениваемый), 7,19 (с, 1H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,54-7,59 (м, 2H), 7,79-7,81 (д, 3H); МС m/z: 695,1 (M⁺+1). 40
т. плавл. 250-253ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,35 (с, 4H), 3,54-3,67 (д, 4H), 7,06-7,16 (м, 5H), 7,23-7,24 (д, 1H), 7,35-7,73 (м, 3H), 7,74-7,78 (м, 3H); МС m/z: 621,2 (M⁺+1). 41
т. плавл. 225-227ºС ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,36 (с, 4H), 3,33-3,67 (д, 4H), 7,13-7,21 (м, 4H), 7,26-7,4 (м, 4H), 7,72-7,74 (д, 4H); МС m/z: 621,2 (M⁺+1). 42
т. плавл. 127-132ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99 (с, 3H), 3,48-3,51 (т, 4H), 3,87-3,88 (т, 4H), 7,12-7,13 (м, 1H), 7,14-7,15 (т, 2H), 7,26-7,28 (м, 5H), 7,76-7,78 (дд, 2H); МС m/z: 602,3 (M⁺+1).

43
т. плавл. 230-233ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,37-3,45 (д, 4H), 3,63-3,81 (д, 4H), 7,13-7,26 (м, 8H), 7,30-7,33 (м, 4H); МС m/z: 524,1 (M⁺+1). 44
т. плавл. 185-187ºС ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,43-3,51 (д, 4H), 3,68-3,87 (д, 4H), 7,02-7,15 (м, 7H), 7,34-7,35 (д, 1H), 8,49-8,5 (д, 2H); ИК (KBr) см^-1: 3428 и 1633; МС m/z: 543,1 (M⁺+1).

Пример 45

Синтез 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-[4-(1,3-тиазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина

К раствору 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидина (0,2 г, 0,43 ммоль, полученному способом, описанным в получение 2) в дихлорэтане (25 мл) при перемешивании при 37°C добавляли тиазол-2-карбоксальдегид (0,144 г, 1,3 ммоль). Через пять минут к реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,364 г, 1,72 ммоль), а затем к нему через 10 минут добавляли уксусную кислоту (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 36 часов в тех же условиях. Затем реакционную смесь обрабатывали этилацетатом:водой (1:1, 100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой отмывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученное твердое вещество после выпаривания очищали посредством колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента метанол:дихлорметан (0,5:99,5) с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, выход 45,6%). ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88-0,89 (м, 2H), 1,25-1,28 (т, 2H), 1,33-1,38 (т, 2H), 2,85 (с, 6H), 2,97 (с, 3H), 7,04-7,74 (м, 9H); МС m/z: 544,59 (M⁺+1).

Приведенные ниже соединения получали способом, описанным для примера 45

Пример Структура Данные анализа 46
т.плавл.: 228-232°C ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,50-2,53 (т, 4H), 2,98 (с, 3H), 3,44-3,46 (т, 4H), 3,88 (с, 2H), 7,14-7,78 (м, 13H); МС m/z: 554,3 (M⁺+1). 47
т.плавл.: 168-174°C ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,51-2,52 (т, 4H), 2,99 (с, 3H), 3,44-3,46 (т, 4H), 3,88 (с, 2H), 7,10-7,81 (м, 11H); МС m/z: 604,7 (M⁺+1).

Пример 48

Синтез 4,5-дифенил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина

К раствору 4-хлор-5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидина (0,5 г, 1,49 ммоль, полученному способом, описанным в PCT/IB03/02879) в DMF (5 мл) при перемешивании при 28°C добавляли 1-пиридин-2-илпиперазин (0,107 г, 0,66 ммоль) и безводный карбонат калия (0,2 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и когда посредством ТСХ подтверждали завершение реакции, ее выливали на лед. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали и отмывали водой (20 мл). Затем полученное выше твердое вещество растворяли в дихлорметане (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение (0,48 г, выход 69,66%, чистота посредством ВЭЖХ 99,8%). т. плавл.: 165-167°C. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,43 (с, 8H), 6,58-6,64 (м, 2H), 7,14-7,21 (м, 7H), 7,26-7,29 (м, 3H), 7,45-7,49 (т, 1H), 8,14-8,15 (д, 1H), ИК см^-1 (KBr): 3436, 2839, 1591 и 1557; МС m/z: 462,1 (M⁺+1).

Приведенное ниже соединение получали указанным выше способом

Пример Структура Данные анализа 49
т.плавл.: 229-233°C ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,18-3,21 (д, 3H), 3,17-3,4(д, 8H), 6,63-6,66 (т, 1H), 6,76-6,78 (д, 1H), 7,27-7,28 (д, 2H), 7,35-7,37 (д, 5H), 7,49-7,53 (т, 1H), 7,76-7,78 (д, 2H), 8,07-8,08 (д, 1H); MC m/z: 540,4 (м⁺+1).

Получение 4

Получение гидрохлорида 3-[4-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида [гидрохлорид из примера 50] и гидрохлорида 4-[4-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида [пример 30].

Стадия 1:

Получение 3-[4-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонилхлорида и 4-[4-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонилхлорида

4-хлор-6-(4-фторфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин (30 г, 0,085 моль) добавляли к холодной хлорсульфоновой кислоте (200 мл, 3,0 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем ее выливали в дробленый лед (≈3 кг) и экстрагировали дихлорметаном (1000 мл). Органический слой отмывали бикарбонатом натрия (7%, 1000 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Полученное неочищенное вещество после выпаривания перекристаллизовывали из гексана-EtOAc с получением чистых пара- и мета-замещенных сульфонилхлоридов. Однако, если не указано иначе, в приведенных ниже примерах неочищенный продукт, содержащий смесь мета- и пара-изомеров, использовали как есть.

3-[4-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонилхлорид: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,97-7,01 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,63-7,65 (д, 1H), 7,71-7,74 (т, 1H), 7,90-7,91 (с, 1H), 8,10-8,12 (д, 1H).

4-[4-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонилхлорид: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,97-7,01 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,50-7,53 (д, 2H), 8,11-8,13 (д, 2H).

Стадия 2a:

Получение 3-[4-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида.

Сульфонилхлоридную группу преобразовывали в сульфонамидную группу посредством обработки газообразным аммиаком в условиях пониженной температуры (0-5°C) растворяя вещество в дихлорметане. Затем реакционную смесь отмывали водой (100 мл), а затем насыщенным солевым раствором; выпаривание растворителя давало указанное в заголовке соединение. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 7,14-7,18 (м, 2H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,48 (шир.с, 2H, D₂O обмениваемый), 7,56 (д, 1H), 7,62-7,66 (т, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,88 (д, 1H); МС m/z: 433 (M⁺+1).

Стадия 2b:

Получение 4-[4-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида.

Подобным образом получали 4-[6-хлор-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид из 4-хлор-5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидина, который в свою очередь получали способом, описанным в PCT/IB03/02879). ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 7,16-7,21 (м, 2H), 7,38-7,41 (м, 2H), 7,48 (шир.с, 2H, D₂O обмениваемый), 7,57 (д, 2H), 7,86 (д, 2H); МС m/z: 432 (M⁺).

Пример 50

Синтез 3-[4-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида.

Раствор 3-[4-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида (0,1 г, 0,24 ммоль, полученный описанным выше в получении 4, стадии 2a способом) в ацетонитриле (2 мл) обрабатывали пиперазином (0,104 г, 1,203 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органический слой отмывали водой, насыщенным солевым раствором, а затем выпаривали с получением указанного в заголовке соединения. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,58 (с, 4H), 3,19 (с, 4H), 7,03-7,14 (м, 4H), 7,32 (д, 1H), 7,41 (шир.с, D₂O обмениваемый, 2H), 7,46-7,50 (т, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,73 (д, 1H); МС m/z: 482,1 (M⁺+1).

Приведенные ниже соединения получали указанным выше способом.

Пример Структура Данные анализа 51 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,52-2,54 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 7,04 (д, 1H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 4H), 7,73 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,81 (с, 1H); МС m/z: 464,1 (М⁺). 52 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,56 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,31-7,33 (м, 2H), 7,40-7,48 (м, 5H), 7,72-7,75 (д, 3H), 7,81 (с, 1H); МС m/z: 543,0 (М⁺+1).

53 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,44 (с, 8H), 6,61-6,66 (м, 2H), 6,90 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,85-7,90 (м, 1H), 8,17 (д, 2H); МС m/z: 559,1 (М⁺+1). 54 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,38-3,41 (м, 4H), 3,71-3,74 (м, 4H), 6,61-6,66 (м, 1H), 6,90 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,85-7,90 (м, 1H), 8,29 (д, 2H); МС m/z: 560,1 (М⁺+1). 55 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,94-2,97 (м, 2H), 3,60-3,63 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 7,06-7,08 (м, 2H), 7,18-7,21 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 3H), 7,61 (с, 1H), 7,82 (д, 1H); МС m/z: 467,0 (М⁺+1). 56 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,20-1,25 (м, 4H), 1,42-1,49 (м, 4H), 3,61 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 4,77 (шир, 1H, D₂O обмениваемый), 5,14 (шир, 1H, D₂O обмениваемый), 7,51-7,56 (м, 2H), 7,75-7,77 (д, 2H), 7,88-7,95 (м, 4H); МС m/z: 572,0 (М⁺+1).

57 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,36-3,42 (м, 4H), 3,72-3,81 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,19-7,25 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,82-7,85 (т, 1H), 8,28-8,31 (м, 2H); МС m/z: 541,8 (М⁺). 58 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,45 (м, 8H), 6,62-6,64 (м, 1H), 6,75 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 7,20-7,26 (м, 3H), 7,31-7,33 (м, 1H), 7,40 (шир.с, 2H), 7,48-7,53 (м, 2H), 7,74 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,05 (д, 1H); МС m/z: 540,9 (М⁺). 59 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,03 (т, 3H), 1,39-1,47 (м, 2H), 1,66-1,69 (м, 2H), 2,11 (м, 1H), 2,84-2,90 (м, 2H), 3,66-3,69 (м, 2H), 4,00-4,06 (кв, 2H), 7,03-7,07 (м, 2H), 7,14-7,15 (м, 2H), 7,36 (шир, 2H, D₂O обмениваемый), 7,37-7,39 (д, 1H), 7,49-7,53 (т, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,73-7,75(д, 1H); МС m/z: 553,1 (М⁺+1).

60 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,21-1,39(м, 4H), 1,79 (м, 4H), 3,3-3,35 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 4,53-4,54 (шир, 1H, D₂O обмениваемый), 6,27 (шир, 1H, D₂O обмениваемый), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,19-7,23 (м, 2H) 7,33 (шир, 2H, D₂O обмениваемый), 7,40 (д, 1H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,79 (д, 1H); МС m/z: 511,0 (М⁺+1). 61 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,13-1,16 (т, 3H), 1,41-1,44 (м, 2H), 1,66-1,68 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 2,84-2,89 (м, 2H), 3,65-3,67 (м, 2H), 4,02-4,05 (кв, 2H), 7,08 (д, 2H), 7,20-7,24 (м, 3H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,40-7,70 (м, 2H), 7,72-7,74 (м, 2H); МС m/z: 535,1 (М⁺+1), 62 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,21 (м, 4H), 3,29 (м, 4H), 3,48 (м, 4H), 3,56 (м, 4H), 7,10-7,12 (м, 2H), 7,23-7,25 (м, 3H), 7,48 (с, 1H), 7,63-7,69 (м, 2H), 7,76 (д, 1H); МС m/z: 535,1 (М+1).

63 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,32 (м, 4H), 3,47 (м, 4H), 7,05-7,15 (м, 4H), 7,33 (д, 1H), 7,42 (шир.c, 1H, D₂O обмениваемый), 7,47-7,51 (т, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,76 (с, 1H); МС m/z: 483 (М⁺+1). 64 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 0,82-0,87 (м, 3H), 1,15-1,27 (м, 3H), 1,70-1,79 (м, 1H), 4,93 (шир.c, 1H, D₂O обмениваемый), 7,01-7,07 (м, 2H), 7,14-7,18 (м, 2H), 7,39-7,47 (м, 4H), 7,71-7,73 (м, 2H); МС m/z: 483 (М⁺+1). 65 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,17-1,27 (т, 3H), 1,86-1,89 (м, 1H), 2,08-2,14 (м, 2H), 2,66-2,68 (м, 1H), 4,13 (кв, 2H), 4,68-4,70 (м, 1H), 5,09 (шир, 1H, D₂O обмениваемый), 7,03 -7,09 (м, 2H), 7,18-7,21 (м, 2H), 7,25-7,28 (шир, 2H, D2O обмениваемый), 7,37-7,45 (м, 2H), 7,75-7,77 (м, 2H); МС m/z: 555,1 (М⁺+1).

66 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,38 (с, 4H), 3,51 (с, 4H), 3,88 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 6,89-6,93 (м, 2H), 7,07-7,10 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,87 (д, 1H); МС m/z: 619,8 (М⁺+1). 67 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99 (с, 3H), 3,47 (с, 8H), 6,60 (д, 1H), 6,66 (т, 1H), 7,02-7,12 (м, 4H), 7,33 (д, 2H), 7,47 (т, 1H), 7,79 (д, 2H), 8,15 (д, 1H); МС m/z: 558,1 (М⁺+1). 68 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,99 (с, 3H), 3,44 (т, 4H), 3,73 (т, 4H), 6,53 (т, 1H), 7,02-7,12 (м, 4H), 7,33 (д, 2H), 7,79 (д, 2H), 8,29 (д, 2H); МС m/z: 559,1 (М⁺+1). 69 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,00 (с, 3H), 3,27-3,32 (м, 4H), 3,40-3,46 (м, 4H), 7,05-7,10 (м, 4H), 7,33 (д, 2H), 7,80 (м, 2H), 8,03 (с, 1H); МС m/z: 509,1 (М⁺+1).

70 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1-34-1,42 (м, 4H), 1,74 (д, 2H), 2,39 (т, 1H), 2,43 (с, 4H), 2,69 (т, 4H), 2,98 (с, 3H), 3,95 (д, 4H), 6,99-7,05 (м, 4H), 7,30 (д, 2H), 7,77 (д, 2H); МС m/z: 563,2 (M⁺+1). 71 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,88-1,91 (м, 8H), 2,02-2,07 (м, 4H), 2,68-2,71 (м, 5H), 3,62-3,65 (м, 2H), 6,90 (т, 2H), 7,03 (д, 1H), 7,09-7,13 (м, 2H), 7,36-7,40 (т, 1H), 7,88 (д, 1H), 8,06 (д, 1H); МС m/z: 564,2 (M⁺+1). 72 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,38 (с, 4H), 3,74 (с, 4H), 6,48 (с, 1H), 6,91 (т, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,08-7,11(м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,47-7,50 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,92 (д, 1H); МС m/z: 576,1 (M⁺+1). 73 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,14 (д, 4H), 3,47 (с, 4H), 6,91 (т, 2H), 7,02 (д, 2H), 7,08-7,11 (м, 2H), 7,29-7,39 (м, 4H), 7,52 (т, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,88 (д, 1H); МС m/z: 626,1 (M⁺+1).

74 ВЭЖХ (чистота): 96,4%; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,00 (с, 3H), 3,14 (д, 4H), 3,51 (д, 4H), 6,99-7,11 (м, 7H), 7,33 (д, 3H), 7,80 (д, 2H); МС m/z: 625,1 (M⁺+1). 75 ВЭЖХ (чистота): 89%; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93-2,96 (м, 2H), 3,57-3,62 (м, 2H), 4,22 (м, 2H), 6,87-6,91 (м, 2H), 7,07-7,12 (м, 2H), 7,31-7,37 (м, 2H), 7,86 (д, 2H); МС m/z: 485,0 (M⁺+1). 76 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,94-2,08 (м, 6H), 3,84 (д, 1H), 6,85 (т, 3H), 7,06-7,10 (м, 3H), 7,52 (шир.с, 2H), 7,84 (д, 2H); МС m/z: 510,1 (M⁺+1). 77 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,40 (с, 8H), 6,90-6,94 (м, 2H), 7,00-7,12 (м, 2H), 7,31 (д, 1Н), 7,52 (т, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,90 (д, 1H); МС m/z: 614,0 (M⁺+1). 78 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,83 (с, 3H), 2,99 (с, 4H), 3,32 (с, 4H), 7,06-7,17 (м, 4H), 7,31 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,80 (с, 1H); МС m/z: 560,1 (M⁺+1).

79 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,37 (д, 4H), 3,30 (д, 4H), 3,67 (с, 2H), 7,04-7,08 (м, 2H), 7,12-7,15 (м, 2H), 7,33 (д, 3H), 7,51 (т, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,74 (д, 1H); МС m/z: 521,1 (M⁺+1). 80 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,97-7,03 (м, 3H), 7,15 (с, 1H), 7,31 (д, 4H), 7,46 (с, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,68 (с, 1H), 8,01 (д, 1H); МС m/z: 464,0 (M⁺+1). 81 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,04 (с, 3H), 7,03 (д, 2H), 7,09-7,15 (м, 4H), 7,50 (д, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,88 (д, 2H); МС m/z: 463,0 (M⁺+1). 82 R_f 0. (Этилацетат:Гексан (1:1); ВЭЖХ (чистота): 95%; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02-1,05 (м, 3H), 2,18-2,23 (м, 2H), 3,45 (с, 8H), 6,60-6,65 (м, 2H), 6,85-6,89 (м, 2H), 7,07-7,10 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,13 (д, 1H); МС m/z: 615,1 (M⁺+1).

83 R_f 0,66 (Этилацетат:Гексан (1:1); ВЭЖХ (чистота): 88,2%; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,31-0,40 (м, 4H), 1,67-1,68 (д, 1H), 3,22-3,23 (д, 4H), 3,46-3,49 (м, 4H), 7,04-7,08 (м, 2H), 7,13-7,15 (м, 2H), 7,58-7,64 (м, 3H), 7,72-7,74 (д, 1H), 7,92 (д, 1H); МС m/z: 523,1 (M⁺+1). 84 R_f 0,41 (Дихлорметан:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 97,4%; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 2,10 (с, 3H), 2,18 (с, 4H), 3,23 (с, 4H), 7,04-7,07 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,70-7,76 (м, 2H); МС m/z: 496,1 (M⁺+1). 85 R_f 0,40 (Хлороформ:MeOH (9,5:0,5); ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 2,31 (д, 3H), 7,21-7,26 (т, 2H), 7,42-7,46 (т, 5H), 7,54-7,58 (т, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 8,20 (д, 1H); ВЭЖХ (чистота): 91,2%; МС m/z: 523,0 (M⁺+1).

86 R_f 0,25 (Этилацетат:Гексан (7:3); ВЭЖХ (чистота): 90,5%; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 2,30-2,33 (м, 4H), 3,51-3,54 (м, 4H), 7,06-7,17 (м, 4H), 7,38-7,42 (м, 3H), 7,48-7,52 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 2H); МС m/z: 495,0 (M⁺+1). 87 R_f 0,57 (Этилацетат:Гексан (1:1); ВЭЖХ (чистота): 85,9%; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 0,48-0,49 (д, 4H), 2,88-2,92 (м, 1H), 6,87-6,91 (м, 2H), 7,21-7,25 (м, 2H), 7,39-7,41 (д, 1H), 7,58-7,62 (м, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,93-7,95 (д, 1H); МС m/z: 453,0 (M⁺+1). 88 R_f 0,35 (Этилацетат:Гексан (1:1); ВЭЖХ (чистота): 97,1%; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 7,19 (д, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,53 (с, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,88 (с, 1H); МС m/z: 540,0 (M⁺+1).

89 R_f 0,56 (Хлороформ:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 99,4%; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 0,88 (д, 6H), 3,03-3,06 (м, 1H), 3,08-3,18 (м, 1H), 3,44-3,47 (м, 2H), 3,54-3,57 (м, 2H), 7,05-7,07 (м, 2H), 7,14-7,18 (м, 2H), 7,34 (д, 1Н), 7,44 (с, 2H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,75 (д, 2H); МС m/z: 511,1 (М⁺+1). 90 R_f 0,6 (Хлороформ:MeOH (8,5:1,5); ВЭЖХ (чистота): 99,2%; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,74 (д, 6H), 2,21-2,27 (м, 2H), 2,50-2,57 (м, 2H), 3,58-3,61 (д, 2H), 7,03-7,08 (м, 2H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,70-7,75 (м, 2H); МС m/z: 510,1 (M⁺+1).

91 R_f 0,4 (Хлороформ:MeOH (8,5:1,5); ВЭЖХ (чистота): 96,1%; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 0,80-0,81 (д, 3H), 2,41-2,47 (т, 1H), 2,61-2,64 (т, 2H), 2,75-2,80 (т, 2H), 3,56-3,59 (т, 1H), 3,73-3,77 (д, 1H), 7,10-7,14 (т, 2H), 7,19-7,22 (м, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,54-7,57 (т, 1H), 7,79 (д, 2H); МС m/z: 496,1 (M⁺+1). 92 R_f 0,42 (Этилацетат:Гексан (1:1); ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 7,14-7,19 (т, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,35-7,43 (м, 4H), 7,48-7,51 (т, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,77 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 9,08 (с, 1H); ВЭЖХ (чистота): 78,7%; МС m/z: 465,0 (M⁺+1). 93 R_f 0,5 (Дихлорметан:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 82,4%; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 7,03-7,12 (м, 2H), 7,31 (д, 3H), 7,46 (с, 2H), 7,52 (д, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,69 (д, 1H), 7,80-7,84 (д, 1H); МС m/z: 479,0 (M⁺+1)

94 R_f 0,42 (Этилацетат:Гексан (3:7); ВЭЖХ (чистота): 99,1%; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,51-2,53 (м, 4H), 3,58-3,60 (м, 4H), 6,88-6,93 (т, 2H), 7,05-7,08 (м, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,86 (д, 1H); МС m/z: 499,0 (M⁺+1). 95 R_f 0,41 (Этилацетат:Гексан (7:3); ВЭЖХ (чистота): 97%; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 2,89 (с, 3H), 3,12-3,17 (м, 2H), 3,40-3,46 (т, 2H), 6,93 (д, 1H), 7,03-7,12 (м, 3H), 7,21-7,23 (м, 2H), 7,35 (с, 2H), 7,44 (д, 1H), 7,60-7,64 (м, 2H), 7,80 (д, 1H); МС m/z: 534,0 (M⁺+1). 96 R_f 0,55 (Хлороформ: MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 98,8%; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 1,06-1,07 (д, 3H), 2,84 (д, 1H), 2,90 (с, 3H), 3,01 (с, 1H), 3,11-3,14 (д, 2H), 3,19-3,26 (т, 1H), 3,39-3,42 (д, 1H), 3,78-3,81 (д, 1H), 7,05-7,09 (т, 2H), 7,15-7,18 (т, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,51-7,55 (т, 2H), 7,74-7,79 (т, 1H); МС m/z: 574,0 (M⁺+1).

97 R_f 0,3 (Хлороформ:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 84,8%; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,86-1,89 (м, 1H), 2,34-2,37 (м, 1H), 2,59 (с, 4H), 3,21-3,23 (м, 1H), 3,28-3,30 (м, 1H), 4,04-4,11 (м, 2H), 6,93-6,99 (м, 5H), 7,04 (д, 1H), 7,10 (д, 2H), 7,36-7,39 (т, 3H), 7,90 (д, 1H), 8,14 (с, 1H); МС m/z: 622,1 (M⁺+1). 98 R_f 0,61 (Этилацетат:Гексан (8:2); ВЭЖХ (чистота): 99%; ¹H-ЯМР (DMCO-d₆) δ: 3,21 (д, 4H), 3,43-3,48 (м, 4H), 7,09 (д, 2H), 7,21-7,30 (м, 4H), 7,43-7,47 (м, 3H), 7,72 (д, 1H), 7,79 (с, 1H); МС m/z: 464,8 (M⁺+1).

Пример 99

Синтез 3-[6-(4-фторфенил)-4-(2-морфолин-4-илэтокси)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида

К раствору 6-(4-фторфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4(3H)-она (1 г, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли хлорэтилморфолин (0,84 г, 4,5 ммоль) и карбонат цезия (3 г, 9 ммоль). Реакционную смесь кипятили при температуре кипения с обратным холодильником при 70-80°C в течение 5 часов. Затем реакционную взвесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением желаемого соединения, которое подвергали дальнейшему преобразованию без очистки.

К пиримидину (0,5 г, 1,2 ммоль) добавляли хлорсульфоновую кислоту (10 мл, 0,150 моль) в условиях ледяной бани. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением желаемого соединения, которое подвергали дальнейшему преобразованию без очистки.

Через перемешиваемый раствор хлорсульфонильного производного (0,5 г, 0,917 ммоль) в дихлорметане (5 мл) пропускали газообразный аммиак в течение 30 минут посредством установки продувки аммиака. Реакционную взвесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и после выпаривания при пониженном давлении получали желаемое твердое вещество (0,379 г, 78,6%), R_f 0,51 (этилацетат:гексан, 7:3); ВЭЖХ (чистота): 94,6%; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,33 (с, 4H), 2,61-2,63 (т, 2H), 3,43-3,49 (м, 4H), 4,54-4,57 (т, 2H), 7,13-7,17 (м, 3H), 7,37-7,40 (м, 3H), 7,44-7,47 (м, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,80 (д, 1H); MC m/z: 527,1 (M⁺+1).

Пример 100

Синтез 3-{4-[4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида

К раствору амина (0,1 г, 0,206 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли акрилонитрил (0,016 мл, 0,248 ммоль) и триэтиламин (0,033 мл, 0,25 ммоль). Реакционную взвесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем ее выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением твердого вещества, которое подвергали колоночной хроматографии с использованием градиента метанола в дихлорметане (0-1%). Выход-0,05 г (45%), R_f 0,52 (дихлорметан:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 96,1%; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,35 (с, 6H), 3,26 (с, 6H), 7,06-7,14 (м, 5H), 7,42 (с, 1H), 7,73 (д, 2H); МС m/z: 535,1 (M⁺+1).

Приведенные ниже соединения получали указанным выше способом

101 R_f 0,59 (Хлороформ:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 98,7 %; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 0,80-0,86 (м, 3H), 2,13 (т, 1H), 2,39 (т, 1H), 2,81 (т, 1H), 2,96 (т, 1H), 3,40-3,54 (м, 2H), 3,87-3,90 (д, 1H), 7,03-7,08 (т, 2H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,39 (д, 4H), 7,47-7,51 (т, 1H), 1,69-1,1 A (т, 3H), 8,45 (д, 1H); MC m/z: 587,1 (M⁺+1). 102 R_f 0,49 (Этилацетат:Гексан (1:1); ВЭЖХ (чистота): 99,9 %; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 0,87 (д, 3H), 1,99-2,01 (м, 1H), 2,34 (с, 1H), 2,44-2,46 (м, 1H), 2,82-2,87 (т, 2H), 3,11 (д, 1H), 3,46 (д, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,83-3,86 (м, 1H), (6,79-6,85 (т, 3H), 7,03-7,07 (т, 2H), 7,13-7,19 (м, 3H), 7,22 (с, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,47-7,51 (т, 1H), 7,53-7,54 (т, 2H); MC m/z: 616,1 (M⁺+1). 103 R_f 0,58 (Хлороформ:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 95,1 %; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,34 (с, 4H), 3,28 (с, 4H), 3,59 (с, 2H), 7,04-7,08 (т, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,35 (с, 1H), 7,38-7,39 (д, 4H), 7,49 (с, 1H), 7,70-7,73 (т, 3H), 8,46-8,47 (д, 1H); МС m/z: 573,1 (M⁺+1).

104 R_f 0,42 (Этилацетат:Гексан (1:1); ВЭЖХ (чистота): 94,5 %; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,49 (с, 4H), 3,25 (с, 4H), 3,39 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 6,78-6,83 (т, 3H), 7,03-7,08 (т, 2H), 7,11-7,15 (м, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,38 (с, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,69-7,72 (т, 1H); МС m/z: 602,1 (M⁺+1). 105 R_f 0,43 (Дихлорметан:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 95,7 %; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,42-2,44 (м, 4H), 2,52-2,55 (м, 2H), 3,32-3,34 (т, 4H), 3,59-3,65 (м, 2H), 6,88-6,93 (т, 2H), 7,06-7,10 (м, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,84 (д, 1H); МС m/z: 526,1 (M⁺+1). 106 R_f 0,29 (Дихлорметан:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 96,6 %; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,42-3,48 (д, 4H), 3,85 (с, 4H), 6,91-6,95 (м, 2H), 7,08-7,17 (м, 4H), 7,29-7,31(д, 2H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,83-7,85 (д, 1H), 7,89-7,91 (д, 1H); МС m/z: 592,0 (М⁺+1).

Пример 107

Синтез 3-[4-(1,1-диоксидо-1,3-тиазолидин-3-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида

К смеси 3-[4-(4-фторфенил)-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида (0,2 г, 0,41 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли оксон (0,51 г, 0,83 ммоль) в воде (6 мл). Полученную взвесь перемешивали в течение 27 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое подвергали колоночной хроматографии с использованием градиента этилацетата в гексане (0-25%). Выход-0,14 г (65,7%), R_f 0,65 (этилацетат:гексан (7:3); ВЭЖХ (чистота): 98,7%; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,39-3,46 (м, 2H), 3,84-3,86 (т, 2H), 4,05 (с, 2H), 7,06-7,10 (т, 2H), 7,16-7,19 (т, 2H), 7,41 (с, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,52-7,56 (т, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,79 (д, 1H); МС m/z: 517,0 (M⁺+1).

108 R_f 0,15 (Этилацетат:Гексан (7:3); HPLC (чистота): 97%; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,89 (д, 1H), 3,17 (д, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,96-3,99 (д, 2H), 4,23 (с, 1H), 7,05-7,10 (т, 2H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,37 (с, 2H), 7,41-7,51 (т, 2H), 7,77 (д, 2H); МС m/z: 501,0 (M⁺+1).

Получение приведенных ниже соединений проводили хорошо известным способом обработки амина соответствующим хлорангидридом в присутствии основания (триэтиламине) в дихлорметане (растворитель) и обычными действиями и очисткой с получением желаемых соединений. Соединение примера 113 получали, обрабатывая кетон o-метилгидроксиламином и основанием, следуя обычным действиям и очистке.

109 R_f 0,40 (Дихлорметан:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 93,3%; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,43-3,52 (м, 8H), 7,07-7,17 (м, 4H), 7,36 (д, 1H), 7,42-7,45 (д, 2H), 7,50-7,54 (т, 1H), 7,76 (д, 2H); МС m/z: 578,0 (M⁺+1). 110 R_f 0,59 (Хлороформ:MeOH (3:7); ВЭЖХ (чистота): 82%; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,21-3,22 (д, 4H), 3,34 (с, 2H), 3,55 (с, 2H), 7,06-7,16 (м, 4H), 7,26-7,29 (м, 2H), 7,36-7,41 (м, 4H), 7,49 (д, 2H), 7,74 (д, 2H); МС m/z: 604,1 (M⁺+1). 111 R_f 0,75 (Дихлорметан:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 96,2%; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,26 (с, 4H), 3,50 (с, 4H), 6,91-6,96 (м, 2H), 7,10-7,14 (м, 2H), 7,33 (д, 1Н), 7,52-7,56 (т, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,91-7,96 (м, 1H); МС m/z: 580,0 (M⁺+1).

112 R_f 0,42 (Дихлорметан:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 95,4%; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 0,66-0,69 (д, 4H), 1,86-1,89 (т, 1H), 3,22 (с, 4H), 3,51 (с, 4H), 7,06-7,16 (м, 4H), 7,36 (д, 1H), 7,44 (с, 2H), 7,49-7,52 (т, 1H), 7,74-7,77 (д, 2H); МС m/z: 550,1(M⁺+1). 113 R_f 0,61 (Этилацетат:Гексан (7:3); ВЭЖХ (чистота): 95,2%; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,20-2,23 (т, 4H), 2,38-2,41 (т, 4H), 3,70 (с, 3H), 7,05-7,16 (м, 4H), 7,37 (д, 3H), 7,47-7,51 (т, 1H), 7,74 (д, 2H); МС m/z: 524,1(M⁺+1).

Пример 114

Синтез 3-{6-(4-фторфенил)-4-[(3-метил-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)амино]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида

К раствору гидразина (0,15 г, 0,351 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавляли цитраконовый ангидрид (0,097 мл, 3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 18 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и дихлорметан (3×25 мл). Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием градиента метанола в дихлорметане (0-1,5%). Выход-0,07 г (38,2%), R_f 0,44 (дихлорметан:метанол (9:1); ВЭЖХ (чистота): 89,2%; ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,10 (с, 3H), 6,46 (с, 1H), 6,92-6,96 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,57-7,61 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,02 (с, 1H); МС m/z: 522,0 (M⁺+1).

Приведенное ниже соединение получали указанным выше способом

115 R_f 0,39 (Дихлорметан:MeOH (9:1); HPLC (очищенный): 91,93%; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 7,07-7,12 (м, 2H), 7,29-7,33 (д, 4H), 7,4 (с, 1H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,63-7,67 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 9,57 (с, 1H); МС m/z: 508,0 (M⁺+1).

Пример 116

Синтез 3-[6-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида

Стадия 1:

Получение 1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина

Пиперазин (1,2 г, 13,77 мМ) нагревали с 2-хлор-5-(трифторметил)пиридином (0,5 г, 2,75 ммоль) в THF (2 мл) в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливали на дробленый лед и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отмывали бикарбонатом натрия и выпаривали с получением требуемого продукта.

Стадия 2:

Получение 3-[6-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида.

Раствор 3-[6-хлор-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида (0,1 г, 0,242 ммоль) в пиридине (2 мл) обрабатывали 1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазином (0,3 г, 0,68 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали на дробленый лед, содержащий две капли концентрированной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом (25 мл), и органический слой отмывали насыщенным солевым раствором и выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали посредством очистки колоночной хроматографией неочищенного вещества с 30% этилацетата в гексане. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,33-3,37 (м, 4H), 3,56 (м, 4H), 6,86-6,88 (д, 1H), 7,10-7,12 (д, 2H), 7,22-7,29 (м, 3H), 7,35-7,37 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,74-7,79 (м, 3H), 8,38 (с, 1H); МС m/z: 608,8 (M⁺).

Пример 117

Синтез 3-[6-{4-[2,6-диметоксипиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида.

Стадия 1:

Получение 2,4-диметокси-6-пиперазин-1-илпиримидина.

Пиперазин (1,23 г, 14,32 ммоль) обрабатывали 6-хлор-2,4-диметоксипиримидином (0,5 г, 2,86 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органический слой отмывали водным раствором бикарбоната натрия и выпаривали с получением требуемого соединения.

Стадия 2:

Получение 3-[6-{4-[2,6-диметоксипиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида.

Раствор 3-[6-хлор-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида (0,1 г, 0,242 ммоль) в пиридине (1,5 мл) обрабатывали 2,4-диметокси-6-пиперазин-1-илпиримидином (0,081 г, 0,363 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 8 часов. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органический слой отмывали насыщенным солевым раствором и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения. ¹H-ЯМР (CDCU) δ: 3,39-3,41 (м, 4H), 3,51-3,52 (м, 4H), 3,87-3,88 (с, 6H), 7,07-7,09 (д, 2H), 7,20-7,26 (м, 3H), 7,30-7,32 (м, 1H), 7,47-7,61 (т, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,82-7,87 (м, 2H); МС m/z: 601,8 (M⁺).

Пример 118

Синтез 3-[6-{4-[5-(нитро)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида.

Стадия 1:

Получение 1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазина.

2-бром-5-нитропиридин (0,3 г, 1,48 ммоль) обрабатывали пиперазином (0,64 г, 7,89 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органический слой отмывали насыщенным солевым раствором и выпаривали с получением продукта.

Стадия 2:

Получение 3-[6-{4-[5-(нитро)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида.

Раствор 3-[6-хлор-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида (0,1 г, 0,242 ммоль) в пиридине (2 мл) обрабатывали 1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазином (0,075 г, 0,363 ммоль) и перемешивали в течение 11 часов. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органический слой отмывали насыщенным солевым раствором и выпаривали с получением неочищенного вещества. Очистка посредством колоночной хроматографии (элюция 70% этилацетатом в гексане) давала указанное в заголовке соединение. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,45-3,46 (м, 4H), 3,72 (м, 4H), 6,52-6,54 (д, 1H), 7,08-7,11 (д, 2H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,32-7,34 (д, 1H), 7,40-7,42 (д, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,84-7,89 (м, 1H), 8,21-8,23 (д, 1H), 8,99 (с, 1H); МС m/z: 585,8 (M⁺).

Пример 119

Синтез 3-[6-{4-[5-(амино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-4-[4-фторфенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида.

3-[6-{4-[5-(нитро)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-4-[4-фторфенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид (0,13 г, 0,22 ммоль) брали в концентрированной соляной кислоте (1,5 мл) и к ней добавляли дигидрат хлорида олова (II) (0,145 г, 0,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали на дробленый лед, нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Выпаривание растворителя давало требуемый продукт. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,13 (м, 4H), 3,30 (м, 4H), 4,58 (шир, 2H, D₂O обмениваемый), 6,57-6,59 (м, 1H), 6,88 (д, 1H), 7,04-7,09 (м, 2H), 7,12-7,14 (м, 2H), 7,39 (шир, 2H, D₂O обмениваемый), 7,41 (д, 1H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,73-7,77 (м, 2H); МС m/z: 574,1 (M⁺+1).

Пример 120

Синтез 4-[5-(ацетиламино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил-5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидина

4-хлор-5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин (0,15 г, 0,35 ммоль) обрабатывали 1-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазином (0,087 г, 0,418 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,06 мл, 0,35 ммоль), ацетонитрилом (2,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 60-65°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь осаждали, добавляя диизопропиловый эфир (2 мл). Полученное выше твердое вещество (0,11 г, 0,182 ммоль) брали в уксусной кислоте (2 мл) и к нему добавляли дигидрат хлорида олова (II) (0,123 г, 0,182 ммоль). Перемешивание продолжали далее в течение 11 часов, а затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). После нейтрализации бикарбонатом натрия органический слой выпаривали с получением неочищенного вещества, которое очищали посредством колоночной хроматографии (2% MeOH в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,99 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,29-3,40 (м, 8H), 6,77 (д, 1H), 7,19-7,23 (м, 2H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,74 (д, 1H), 7,80 (д, 2H), 8,24 (д, 1H), 9,77 (с, 1H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 615,1 (M⁺+1).

Пример 121

Синтез N-({3-[4-пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфонил) ацетамида.

3-[4-{4-(5-пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамид (0,1 г, 0,178 ммоль) обрабатывали ацетилхлоридом (0,35 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 часов. Затем ее наливали на измельченный лед, экстрагировали дихлорметаном (25 мл) и отмывали насыщенным солевым раствором. Органический слой выпаривали с получением требуемого соединения. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,81 (с, 3H), 3,32-3,37 (м, 8H), 6,62 (т, 1H), 6,75 (д, 1H), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,11-7,14 (м, 2H), 7,50-7,59 (м, 3H), 7,80 (с, 1H), 7,84 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 12,09 (шир.с, 1H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 601,1 (M⁺+1).

Приведенное ниже соединение получали указанным выше способом

122 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02-1,05 (т, 3H), 2,18-2,24 (кв, 2H), 3,45-3,49 (м, 8H), 6,60-6,65 (м, 2H), 6,85-6,89 (м, 2H), 7,08-7,10 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,47-7,50 (м, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,12 (д, 1H); MS m/z: 615,1 (M⁺+1).

Пример 123

Синтез 1-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

Раствор этил-1-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоксилата (0,4 г, 0,725 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (0,036 г, 0,87 ммоль) в воде (0,2 мл) и перемешивали в течение 17 часов. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду, подкисляли разбавленной соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (25 мл). Выпаривание органического слоя давало требуемый продукт. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,39 (м, 2H), 1,64 (м, 2H), 2,09 (м, 1H), 2,84-2,89 (м, 2H), 3,66 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,07-7,13 (м, 2H), 7,37-7,39 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,72-7,74 (д, 1H), 12,25 (шир, 1H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 525,0 (M⁺+1).

Пример 124

Синтез 4-[4-(метоксиаминокарбонил)пиперидин-1-ил}-5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидина.

Раствор 1-{5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,30 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывали о-метилгидроксиламингидрохлоридом (0,028 г, 0,30 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлоридом (0,127 г, 0,663 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,008 г, 0,066 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,042 г, 0,33 ммоль). Через 2 часа перемешивания реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали дихлорметаном и отмывали насыщенным солевым раствором. Выпаривание органического слоя давало требуемое соединение. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,46 (м, 4H), 2,14 (м, 1H), 2,73-2,78 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,81-3,84 (м, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,31-7,36 (м, 5H), 7,75 (д, 2H), 11,01 (шир.с, 1H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 535,1 (M⁺+1).

Приведенное ниже соединение получали указанным выше способом

125 R_f 0,36 (Дихлормеран:MeOH (9:1); ВЭЖХ (чистота): 94,1%; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,31-1,34 (д, 2H), 1,45 (д, 2H), 1,99 (т, 1H), 2,79-2,85 (т, 2H), 3,63-3,66 (д, 2H), 7,05-7,09 (т, 2H), 7,13-7,16 (т, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,47-7,51 (т, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,71-7,74 (д, 1H); MS m/z: 539,0 (М⁺+1).

Пример 126

Синтез метил-3-метокси-4-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}окси)бензоата.

4-хлор-5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин (0,5 г, 1,63 ммоль), метилванилат (0,423 г, 2,33 ммоль), карбонат калия (0,24 г, 1,74 ммоль) и ацетонитрил (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем реакционную смесь кипятили при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем к реакционной смеси добавляли карбонат калия (0,08 г, 0,58 ммоль) и сложный ванилиновый эфир (0,12 г, 0,66 ммоль) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение дополнительных 4 часов. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом (25 мл) и отмывали насыщенным солевым раствором. Выпаривание органического слоя давало требуемый продукт. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,24 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,44 (д, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,61-7,69 (м, 4H), 7,91 (д, 2H); МС m/z: 576,8 (M⁺+1).

Пример 127

Синтез 3-метокси-4-({6-(4-фторфенил)-5-[3-(аминосульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}окси)-N-метоксибензамида.

Стадия 1:

Получение 4-гидрокси-N-3-диметоксибензамида.

Ванилиновую кислоту (1,0 г, 5,93 ммоль), о-метилгидроксиламин (0,5 г, 5,99 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,37 г, 7,12 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,095 г, 0,713 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,76 г, 5,93 ммоль) в дихлорметане (8 мл) перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Полученное при выпаривании органического слоя неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии; элюция 1,5% MeOH в дихлорметане давала чистое соединение.

Получение 3-метокси-4-({6-(4-фторфенил)-5-[3-(аминосульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}окси)-N-метоксибензамида.

Суспензию 3-[4-хлор-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида (0,15 г, 0,35 ммоль), 4-гидрокси-N,3-диметоксибензамида (0,102 г, 0,52 ммоль) и карбоната калия (0,52 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (65°C) в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали дихлорметаном (50 мл) и отмывали насыщенным солевым раствором. Выпаривание органического слоя давало неочищенное вещество, которое очищали посредством колоночной хроматографии; элюция 2% MeOH в дихлорметане давала требуемое соединение. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,73 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 7,16-7,20 (м, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,41-7,45 (м, 5H), 7,53 (с, 1H), 7,62-7,63 (д, 2H), 7,85 (д, 1H), 7,89 (с, 1H). 11,9 (с, 1H); МС m/z: 593 (M⁺+1).

Приведенное ниже соединение получали указанным выше способом

128 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,24 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,51-7,54 (м, 2H), 7,61-7,63 (м, 1H), 7,90 (д, 2H), 11,85 (шир, 1H, D₂O обмениваемый); MC m/z: 592 (M⁺+1).

Пример 129

Синтез 5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-метил-1H-пиразол-4-карбонитрила.

1-метоксиэтилиденмалононитрил (0,17 г, 1,36 ммоль) (полученный из малононитрила и триэтилортоацетата нагреванием с уксусным ангидридом) нагревали с 4-гидразино-5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидином (0,15 г, 0,45 ммоль) в метаноле (6 мл) в течение ночи при 60-65°C. Твердое вещество, которое отделяли от реакционной смеси, фильтровали и отмывали метанолом (5 мл) с выходом указанного в заголовке соединения. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,97 (с, 3H), 6,97 (шир, 2H, D₂O обмениваемый), 7,07 (д, 2H), 7,26-7,38 (м, 7H), 7,40-7,41 (м, 1H); МС m/z: 421,1 (M⁺+1).

Пример 130

Синтез этил-5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-1H-пиразол-4-карбоксилата

Этил-2-циано-3,3-бис(метилтио)акрилат (0,3 г, 1,36 ммоль) нагревали с 4-гидразино-5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидином (0,15 г, 0,45 ммоль) в метаноле (6 мл) в течение ночи при 60-65°C. Твердое вещество отделяли от реакционной смеси, фильтровали и отмывали изопропиловым спиртом (5 мл) с получением требуемого соединения. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,22-1,25 (т, 3H), 3,16 (с, 3H), 4,11-4,17 (кв, 2H), 4,36 (шир, 2H, D20 обмениваемый), 7,12 (д, 2H), 7,25-7,35 (м, 7H), 7,69 (д, 1H); МС m/z: 500,1 (M⁺+1).

Приведенные ниже соединения получали указанным выше способом

Пример Структура Данные анализа 131 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,11 (с, 1H), 6,99-7,01 (д, 2H), 7,23-7,35 (д, 8H); МС m/z: 407,1 (M⁺+1).

132 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,86 (с, 9H), 5,21 (шир, 2H, D₂O обмениваемый), 5,35 (с, 1H), 7,00-7,03 (д, 2H), 7,19-7,29 (м, 8H); МС m/z: 438,1 (M⁺+1). 133 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,04 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 5,85 (с, 1H), 6,94 (д, 2H), 7,18-7,32 (м, 6H), 7,35 (д, 2H); МС m/z: 395,1 (M⁺+1). 134 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,86 (с, 3H), 6,44 (с, 2H), 6,93-6,98 (м, 2H), 7,20-7,29 (м, 4H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,83-7,88 (м, 1H); МС m/z: 518,0 (M⁺+1). 135 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,33-1,35 (т, 3H), 1,56 (с, 3H), 4,27-4,32 (м, 2H), 6,92-6,96 (м, 2H), 7,18-7,20 (м, 2H), 7,37-7,47 (м, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,81-7,84 (м, 1H); МС m/z: 599,0 (M⁺+1). 136 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,02 (с, 3H), 6,63 (с, 1H), 7,02 (д, 2H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,83 (д, 2H), 8,40 (с, 1H); МС m/z: 513,0 (M⁺+1).

137 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 6,56 (шир.с, 2H), 7,00 (д, 2H), 7,22-7,34 (м, 5H), 8,28 (с, 2H); МС m/z: 441,0 (M⁺+1). 138 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,00 (с, 3H), 3,54 (кв, 2H), 6,42 (д, 2H), 6,84 (д, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,31-7,33 (м, 2H), 7,45-7,51 (м, 3H), 7,77-7,81 (м, 2H), 7,96 (д, 2H); МС m/z: 607,0 (M⁺+1). 139 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92 (с, 9H), 3,92 (с, 3H), 6,86 (с, 1H), 7,00-7,03 (м, 2H), 7,21-7,29 (м, 10H), 7,96 (д, 2H), 11,24 (с, 1H); МС m/z: 572,1 (M⁺+1). 140 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92 (с, 9H), 6,88 (с, 1H), 7,00-7,01 (м, 2H), 7,23-7,29 (м, 6H), 7,30 (д, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,73 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 11,40 (с, 1H); МС m/z: 560,1 (M⁺+1). 141 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92 (с, 9H), 6,91 (с, 1H), 7,01-7,03 (м, 2H), 7,23-7,31 (м, 8H), 7,81 (д, 2H), 8,10 (д, 2H), 11,52 (с, 1H); МС m/z: 610,1 (M⁺+1).

142 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,35 (т, 3H), 1,59 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 4,27-4,32 (дд, 2H), 7,02 (с, 2H), 7,38-7,41 (м, 5H), 7,78-7,81 (м, 2H); МС m/z: 578,0 (M⁺+1).

Пример 143

Синтез 5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-N-фенил-1H-пиразол-4-карбоксамида

Стадия 1:

Получение 2-циано-3,3-бис(метилтио)-N-фенилакриламида.

2-циано-N-фенилацетамид (1,0 г, 6,25 ммоль) обрабатывали гидридом натрия 60% (1,13 г, 28,13 ммоль) в тетрагидрофуране в условиях ледяной бани и перемешивания в течение 15 минут. К указанной выше смеси добавляли дисульфид углерода (0,9 мл, 15,65 ммоль), и перемешивание продолжали в условиях ледяной бани в течение дополнительных 15 минут. К указанному выше в тех же условиях ледяной бани добавляли метилиодид (2,22 г, 15,65 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Выпаривание органического слоя давало масляное неочищенное вещество.

Стадия 2:

Получение 5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-N-фенил-1H-пиразол-4-карбоксамида.

Раствор 4-гидразино-5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидина (0,2 г, 0,63 ммоль) в метаноле (6 мл) нагревали с 2-циано-3,3-бис(метилтио)-N-фенилакриламидом (0,5 г, 1,89 ммоль) в течение ночи при 60-65°C. Твердое вещество отделяли, фильтровали и отмывали изопропиловым спиртом (3 мл) с выходом требуемого продукта. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,98 (с, 3H), 6,96-7,57 (м, 15H), 7,25-7,30 (2H, D₂O обмениваемый), 8,86 (шир, 1H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 547,1 (M⁺+1).

Приведенное ниже соединение получали указанным выше способом

144 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,98 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 7,05 (д, 1H), 7,14 (м, 4H), 7,20-7,22 (м, 2H), 7,30-7,32 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 8,55-8,56 (д, 2H), 8,69 (шир, 1H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 594,1 (M⁺+1).

Пример 145

Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-3-{1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил}мочевины.

Раствор 3-трет-бутил-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-1H-пиразол-5-амина (0,23 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали 2,6-дихлорфенилизоцианатом (0,056 г, 0,3 ммоль) в присутствии триэтиламина (0,05 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к указанному выше добавляли воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органический слой выпаривали и неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии; элюция 1,5% этилацетатом в гексане давала указанное в заголовке соединение. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,86 (с, 9H), 6,58 (с, 1H), 7,02-7,05 (м, 3H), 7,14 (д, 2H), 7,24-7,33 (м, 8H), 8,43-8,44 (шир, 1H, D₂O обмениваемый), 10,52 (шир, 1H, D₂O обмениваемый); МС m/z: 625 (M⁺).

Пример 146

Синтез 4-[4-(метилтио)фенил]-5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидина.

4-хлор-5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин (0,2 г, 0,6 ммоль, полученный способом, описанным в PCT/IB03/02879) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником c тетракис-трифенилпалладием (0) (0,068 г, 0,058 ммоль), водным раствором карбоната калия (0,16 г в 0,6 мл вода), 4-(метилтио)бензолбороновой кислотой (0,168 г, 1 ммоль) и толуолом (20 мл) в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли 10 мл разбавленной соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали; полученное неочищенное вещество растирали с простым эфиром и фильтровали с выходом указанного в заголовке соединения. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,45 (с, 3H), 7,13-7,15 (м, 4H), 7,23-7,34 (м, 8H), 7,61 (д, 2H); МС m/z: 423,1 (M⁺+1).

Приведенное ниже соединение получали указанным выше способом

147 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,45 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 7,15-7,18 (м, 4H), 7,26-7,34 (м, 5H), 7,52-7,54 (д, 2H), 7,83-7,85 (д, 2H); МС m/z: 501 (M⁺+1).

Ниже описаны фармакологические анализы, используемые для выявления эффективности соединений по настоящему изобретению.

Оценка активности ингибирования циклооксигеназы-2 (COX-2) in vitro

Соединения по данному изобретению демонстрировали ингибирование COX-2 in vitro. Активность ингибирования COX-2 соединениями, проиллюстрированными в примерах, определяли указанным ниже способом.

Анализ цельной крови человека

Цельная кровь человека обеспечивает богатую белками и клетками среду, подходящую для исследования биохимической эффективности противовоспалительных соединений, таких как селективные ингибиторы COX-2. Исследования показали, что нормальная кровь человека не содержит фермент COX-2. Это коррелирует с наблюдением, что ингибиторы COX-2 не влияют на продукцию простагландина E2 (PGE₂) в нормальной крови. Эти ингибиторы активны только после инкубации крови человека с липополисахаридом (LPS), который индуцирует продукцию COX-2 в крови.

Свежую кровь собирали в пробирки, содержащие гепарин натрия, посредством венепункции у здоровых мужчин-добровольцев. У субъектов не должно быть видимых воспалительных состояний, и они не должны принимать NSAID в течение, по меньшей мере, 7 суток до сбора крови. Кровь для инактивации COX-1 предварительно инкубировали с аспирином in vitro (12 мкг/мл, в момент времени ноль) в течение 6 часов. Затем в кровь добавляли тестируемые соединения (в различных концентрациях) или носитель, кровь стимулировали LPS B:4 (10 мкг/мл) и инкубировали в течение дополнительных 18 часов при 37°C в водяной бане. После этого кровь центрифугировали, отделяли плазму и хранили при -80°C (J. Pharmacol. Exp. Ther, 271, 1705, 1994; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 7563, 1999). Плазму оценивали на PGE₂ с применением набора Cayman ELISA, как в способе, указанном производителем (Cayman Chemicals, Ann Arbor, USA). Характерные результаты ингибирования PGE-2 представлены в таблице I.

Таблица I Пример % ингибирования PGE-2 в hWBA 0,25 мкМ 1 мкМ 10 мкМ 4 6,10 22,85 35,63 7 26,17 1,90 о.а. 22 15,64 20,40 36,37

где, о.а. означает отсутствие активности, н.п. означает не проводилось.

Основанный на ферментах COX-1 и COX-2 анализ

Основанные на ферментах COX-1 и COX-2 анализы проводили для проверки ингибирующего потенциала тестируемых соединений на продукцию простагландинов посредством очищенного рекомбинантного фермента COX-1/COX-2 (Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 88, 2692-2696, 1991; J. Clin. Immunoassay 15, 116-120, 1992). В этом анализе измеряли потенциал тестируемого соединения ингибировать продукцию простагландинов посредством COX-1 или COX-2 из арахидоновой кислоты (субстрата). Это представляло собой основанный на ферментах анализ in vitro с оценкой селективного ингибирования COX с хорошей воспроизводимостью.

Арахидоновую кислоту преобразовывали в PGH₂ (промежуточный продукт) посредством COX1/COX-2 в присутствии или отсутствие тестируемого соединения. Реакцию проводили при 37°C и через 2 минуты ее останавливали, добавляя 1M HCl. Промежуточный продукт PGH₂ преобразовывали в стабильный простаноидный продукт PGF_2α посредством восстановления SnCl₂. Количество образуемого в реакции PGF_2α было обратно пропорционально ингибирующему COX потенциалу тестируемого соединения. Простаноидный продукт количественно определяли посредством иммуноферментного анализа (EIA) с применением широкоспецифического антитела, которое связывается со всеми основными формами простагландинов, с применением набора Cayman ELISA, как в способе, указанном производителем (Cayman Chemicals, Ann Arbor, USA). Характерные результаты ингибирования представлены в таблице II.

Таблица II Пример % ингибирования в анализе с рекомбинантными ферментами COX-1 COX-2 1 мкМ 10 мкМ 1 мкМ 10 мкМ 2 33,84 50,41 17,31 48,9 51 8,27 7,1 о.а. 12,29 53 46,29 56,85 20,04 26,70 54 34,42 45,53 о.а. 13,71 57 о.а. 5,7 8,29 0,66 58 10,22 9,59 11,24 2,62 59 - 32 - 31 80 - о.а. - 20 116 6,29 19,24 о.а. 7,03

Измерение TNF-α в мононуклеарных клетках периферической крови человека in vitro

Посредством этого анализа определяют действие тестируемых соединений на продукцию TNF-α в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) человека. Соединения тестировали на их способность ингибировать активность TNF-α в PBMC человека. PBMC выделяли из крови (здоровых добровольцев) с применением BD Vacutainer CPT (пробирка для получения клеток, BD Bio Science) и суспендировали в среде RPMI (Physiol. Res. 52, 593-598, 2003). Тестируемые соединения предварительно инкубировали с PBMC (0,5 миллионов/лунку для инкубации) в течение 15 минут при 37°C, а затем стимулировали липополисахаридом (Escherichia coli: B4; 1 мкг/мл) в течение 18 часов при 37°C в 5% CO₂. Уровни TNF-α в клеточной среде для культивирования определяли с применением твердофазного иммуноферментного анализа, проводимого в формате 96-луночного планшета, как в способе производителя (Cayman Chemical, Ann Arbor, USA). Характерные результаты ингибирования TNF-α представлены в таблице IIIa.

Таблица IIIa Пример Ингибирование TNF-α (%) при   Конц. (1 мкМ) Конц. (10 мкМ) 4 29,98 107,36 5 35,86 56,34 11 12,71 50,71 12 34,81 78,42 13 25,77 35,27 14 25,47 67,54 24 53,86 32,91 25 38,77 94,02 26 32,70 50,79 27 43,49 51,92 30 43,23 100 31 37,39 62,48 34 о.а. 80,88 35 17,13 86,57 36 51,26 26,92 55 81,46 91,61 57 84,50 88,86 59 87 92 80 50 78 98 94,1 94,6 116 37,84 58,28 66 57,85 80,68 118 69,71 86,49 120 88,92 91,50 158 33,5 91,31

Измерение TNF-α в цельной крови человека in vitro

Посредством этого анализа определяли действие тестируемых соединений на продукцию TNF-α в цельной крови человека. Соединения тестировали на их способность ингибировать активность TNF-α в цельной крови.

Собирали гепаринизированную кровь от здорового человека-добровольца и разбавляли неполной средой RPMI 1640 (разведение 1:5). Разбавленную кровь сразу же разделяли на аликвоты в 96-луночный планшет 170 мкл/лунку. В соответствующие пробирки добавляли 20 мкл лекарственного средства в различных концентрациях и контроль. Планшет инкубировали в термомиксере при 37°C при 400 об/мин. в течение 60-70 минут. После инкубации добавляли 10 мкл LPS (из E.coli B4) с получением конечной концентрации 1 мкг/лунку. Планшет снова инкубировали в термомиксере при 37°C 120 минут в термомиксере при 400 об/мин., а затем оставляли в CO₂-инкубаторе при 37°C в течение дополнительных двух часов так, что общее время стимуляции составляло четыре часа. Осторожно собирали плазму так, чтобы не потревожить осадок на дне и хранили при -20°C. Затем определяли уровни TNF-α с применением набора ELISA DuoSet из R&D systems (DY210). Характерные результаты ингибирования TNF-α представлены в таблице IIIb.

Таблица IIIb Пример Ингибирование TNF-α (%) при   Конц. (1 мкМ) Конц. (10 мкМ) 98 40,6 62,0

Измерение интерлейкина-6 (IL-6) in vitro

Посредством этого анализа определяли действие тестируемых соединений на продукцию IL-6 в PBMC человека (Physiol. Res. 52, 593-598, 2003). Соединения тестировали на их способность ингибировать активность IL-6 в PBMC человека. PBMC выделяли из крови с применением пробирки для получения клеток BD Vacutainer CPT™ (BD Bio Science) и суспендировали в среде RPMI. Тестируемые соединения предварительно инкубировали с PBMC (0,5 миллионов/лунку для инкубации) в течение 15 минут при 37°C, а затем стимулировали липополисахаридом (Escherichia coli: B4; 1 мкг/мл) в течение 18 часов при 37°C в 5% CO₂. Уровни IL-6 в клеточной среде для культивирования определяли с применением твердофазного иммуноферментного анализа, проводимого в формате 96-луночного планшета, как в способе производителя (Cayman Chemical, Ann Arbor, USA). Характерные результаты ингибирования представлены в таблице IV.

Таблица IV Пример Ингибирование IL-6 (%)   Конц. (1 мкМ) Конц. (10 мкМ) 4 27,17 100 18 32,83 41,04 19 27,88 41,91 59 26,14 36,82 61 24,51 54,49 78 22,28 25,26 80 - о.а. 158 - 65,71

Таблица V   Пример Ингибирование IL-12 (%)   Конц. (1 мкМ) Конц. (10 мкМ) 158 69,03 98,26

Тест индуцированного каррагенаном отека лап у крыс

Тест отека лап при применении каррагенана проводили как описано в Winter et al (Proc. Soc. Exp. Biol. Med, 111, 544, 1962). Отбирали самцов крыс Wistar с равными массами тел в каждой группе. Крысы голодали в течение 18 часов со свободным доступом к воде. Крысам перорально дозировали тестируемое соединение, суспендированное в носителе, содержащем 0,25% карбоксиметилцеллюлозы и 0,5% Tween 80. Контрольным крысам вводили только носитель. Через час крысам в подошвенную поверхность правой задней лапы инъецировали 0,1 мл 1% раствора каррагенана в 0,9% солевом растворе. Объем лапы измеряли с использованием цифрового плетизмографа перед инъекцией каррагенана и через 3 часа после нее. Среднее отеков конечностей у обработанных лекарственным средством животных сравнивали со средним отеков конечностей контрольных животных. Противовоспалительную активность выражали в виде процента ингибирования отека в сравнении с контрольной группой (Arzneim-Forsch/Drug Res., 43 (I), 1, 44-50, 1993); Характерные результаты ингибирования отека представлены в таблице VI.

Таблица VI Пример Ингибирование отека (%) при 5 мг/кг 4 17,12 5 14,5

Ульцерогенный потенциал

Для оценки роли соединений в формировании язв животных умерщвляли и извлекали желудки и промывали 1% формалином. Животные (самцы Wistar 200 г) голодали в течение 18 часов со свободным доступом к воде, а тестируемые соединения суспендировали в растворе 0,5% Tween 80 и 0,25% CMC (карбоксиметилцеллюлоза) с получением однородной суспензии. Через 4 часа перорального введения тестируемых соединений всех животных умерщвляли посредством смещения шейных позвонков. Желудок осторожно разрезали и заполняли стерильным физиологическим раствором и помещали в 6% раствор формалина. В завершении желудок продольно разрезали и выявляли язвенные очаги с применением компьютеризированного стереомикроскопа. Обрабатываемые тестируемыми соединениями группы сравнивали с обрабатываемыми носителем группами. Выбранные дозы: 50, 100, 200 мг/кг (Marco Romano et al, Journal of clinical Investigation, 1992; 2409-2421.) Характерные результаты частоты возникновения язв представлены в таблице VII.

Таблица VII Пример Частота возникновения язв при 5 мг/кг 4 ноль 5 ноль

Ингибирующее действие на индуцируемый адъювантом артрит у крыс

Соединения оценивали на их активность в модели индуцируемого адъювантом артрита на крысах в соответствие с Theisen-Popp et al., (Agents Actions, 42, 50-55, 1994). Крыс Wistar в возрасте от 6 до 7 недель взвешивали, маркировали и распределяли по группам [группа отрицательного контроля, в которой артрит не индуцировали (контроль без адъюванта), обработанная носителем контрольная группа с артритом, обработанная тестируемым веществом группа с артритом]. Индуцируемый адъювантом артрит индуцировали инъекцией 0,1 мл Mycobacterium butyricum (Difco), суспендированных в минеральном масле (5 мг/мл) в подошвенную область правой задней лапы (J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 714, 1998). Массу тела и объемы лап измеряли в различные сутки (0, 4, 14, 21) у всех групп. Тестируемое соединение или носитель вводили перорально, начиная после инъекции адъюванта (сутки 0) и продолжая в течение 21 суток (группа с предварительной обработкой). В группе с обработкой после введения тестируемое соединение или носитель вводили, начиная с суток 14 до суток 21. На сутки 21 определяли массу тела и объем лап у правых и левых задних лап. Определяли массы селезенки и тимуса. Кроме того, получали рентгенограммы обеих задних лап для оценки целостности предплюсневого сустава. Заднюю конечность ниже коленного сустава удаляли и фиксировали в 1% солевом растворе формалина для гистопатологической оценки. В конце эксперимента анализировали образцы сыворотки на медиаторы воспаления. Также определяли наличие или отсутствие очагов в желудке.

К проценту (%) изменения массы тела и объема конечностей применяли двухфакторный ("обработка" и "время") дисперсионный анализ с повторными измерениями "времени". Для сравнения действия обработки и контроля в виде носителя применяли апостериорный критерий Даннета. Для сравнения действия обработки и носителя для масс тимуса и селезенки применяли однофакторный дисперсионный анализ с последующим критерием Даннета. Кривые зависимости "доза-эффект" для степени ингибирование объема конечностей на сутки 4, 14 и 21 строили посредством логистической функции с 4 параметрами с применением нелинейной регрессии методом наименьших квадратов. IC₅₀ определяли как дозу, соответствующую 50% уменьшению по сравнению с контролем в виде носителя, и получали посредством интерполяции из построенного уравнения с 4 параметрами.

Индуцированный LPS сепсис для измерения ингибирования TNF-α у мышей

Модель индуцированного LPS сепсиса на мышах осуществляли как описано в Lessekut et al (J. Lab. Clin. Med. 1994; 124, 813-20). Отбирали самок мышей Swiss albino и массы тела в пределах каждой группы были эквивалентны. Мыши голодали в течение 20 часов со свободным доступом к воде. Мышам перорально дозировали тестируемое соединение, суспендированное в носителе, содержащем 0,5% Tween 80 в 0,25% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы. Контрольным мышам вводили только носитель. Через 30 минут перорального дозирования мышам во внутрибрюшинную полость инъецировали 500 мкг липополисахарида (Escherichia coli, LPS: B4 из Siga) в фосфатном буферном солевом растворе. Через 90 минут после введения LPS у мышей брали кровь посредством пункции ретро-орбитального синуса. Образцы крови хранили в течение ночи при 4°C. Образцы сыворотки собирали посредством центрифугирования образцов при 4000 об/мин. в течение 15 минут при 4°C. Образцы сыворотки сразу же анализировали на уровни TNF-α с применением коммерчески доступного набора ELISA для TNF-α мыши (Amersham Biosciences), и анализ проводили по инструкции производителя. Характерные результаты ингибирования TNF-α представлены в таблице VIII.

Таблица VIII Пример Ингибирование TNF-α (%) при 50 мг/кг 4 38,37 30 84,84 35 59,62 53 70,93 54 63,44 57 52,02 59 87,15 80 82,75 116 54,23

Измерение ED ₅₀ ингибирования TNF-альфа в модели сепсиса на мышах

Таблица IX Пример ED₅₀ при сепсисе у мышей мг/кг 80 2,13 98 0,01

Активность ингибирования в модели IBD-DSS

Тест индуцированного DSS колита проводили, как описано в Axelsson et al., 1998. Для исследования отбирали самцов мышей Balb/c в возрасте 7-8 недель. Колит у мышей индуцировали добавлением DSS (2%) в питьевую воду, начиная с 1 суток до 6. Мышам, начиная с 1 суток до 6, дозировали тестируемое соединение, суспендированное в носителе, содержащем 0,25% карбоксиметилцеллюлозу и 0,5% Tween 80. Контрольные животные получали только носитель. В течение эксперимента ежедневно регистрировали массу тела и индекс активности заболевания. Через 6 суток обработки животных умерщвляли; регистрировали массу толстой кишки и длину толстой кишки. Характерные результаты представлены в таблице X.

Таблица X Пример % Ингибирования в модели IBD-DSS Model DAI при 50 мг/кг 80 35,94

Активность ингибирования в модели псориаза

Индуцированный оксазолоном дерматит у мышей осуществляли, как описано в литературе. Для исследования отбирали самок мышей Balb/c в возрасте 6-7 недель и 20-25 г. Мышей сенсибилизировали оксазолоном (15%) начиная с 1 суток до суток 6 нанося его на бритое брюшко. Стимуляцию проводили оксазолоном (2%) на ухе на сутки 7. Тестируемые соединения применяли топически на ухе через 15 минут и 6 часов после применения оксазолона на сутки 7. Через 24 часа после применения оксазолона, измеряли толщину уха, и ухо под анестезией отрезали и взвешивали. Характерные результаты представлены в таблице XI.

Таблица XI Пример % ингибирования индуцированного оксазолоном острого псориатического дерматита Масса уха Толщина уха 80 18,9 19,2

Активность ингибирования в модели псориаза

Индуцированный TPA дерматит у мышей осуществляли с применением протокола, описанного в Eur. J. Pharmacol. 507, 253-259, 2005. Мышей Balb/c акклиматизировали к лабораторным условиям за 5-7 суток до начала эксперимента. Их случайным образом распределяли в различные группы на основе массы тела. Измеряли исходную толщину обоих ушей животных с применением толщиномера. Каждому животному с помощью микропипетки со сменными наконечниками наносили соединение, 20 мкл которого содержат 2,5 мкг TPA. Тестируемое соединение наносили местно на внутренние и внешние поверхности обоих ушей, т.е. левого и правого уха, с ацетоном в качестве контроля через 30 минут, 6 часов и 24 часа после нанесения TPA (20 мкл). Толщину ушей у животных измеряли через 6 и 24 часа, тогда как для определения массы уши отрезали под анестезией и взвешивали. Характерный результат представлен в таблице.

Таблица XI Пример % ингибирования острого индуцированного TPA псориатического дерматита Масса уха Толщина уха 80 18,9 19,2 98 11,84 41,10

Модель индуцированной LPS нейтрофилии для астмы и COPD

Индуцированную LPS нейтрофилию у крыс Wistar проводили, используя протокол, описанный в Pulm. Pharmacol. & Ther. 17, 3, 133-140, 2004. Самцов крыс Wistar акклиматизировали к лабораторным условиям в течение от пяти до семи суток до начала эксперимента. Их случайным образом распределяли в различные группы на основе массы тела. За исключением нормальной группы всех животных обрабатывали 100 мкг/мл LPS в течение 40 мин. За полчаса до обработки LPS крысам дозировали тестируемое соединение, суспендированное в носителе, содержащим 0,25% карбоксиметилцеллюлозу. BAL проводили через 4 часа после обработки LPS, подсчитывали общее количество клеток и проводили DLC и сравнивали с контролем и стандартным лекарственным средством. Подсчитывали процент ингибирования нейтрофилии.

Таблица XII Пример % ингибирования индуцированной LPS нейтрофилии
при 10 мг/кг 98 31,73

Скрининг активности против рака

Экспериментальные лекарственные средства скринировали на противораковую активность в трех клеточных линиях на их значения GI₅₀, TGI и LC₅₀ (с использованием 5 концентраций для каждого соединения). Клеточные линии поддерживали в DMEM, содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку. В 96-луночные планшеты для микротитрования инокулировали клетки в 100 мкМ в течение 24 часов при 37°C, 5% CO₂, 95% воздухе и 100% относительной влажности. Засевали 5000 клеток HCT116/лунку, 5000 клеток NCIH460/лунку, 10000 клеток U251/лунку и 5000 клеток MDAMB231/лунку. Также проводили инокуляцию этих клеточных линий в отдельный планшет для определения жизнеспособности клеток до добавления соединений (T₀).

Добавление экспериментальных лекарственных средств

Через 24 часа инкубации, в 96-луночные планшеты добавляли экспериментальные лекарственные средства. Каждый планшет содержал одну из указанных выше клеточных линий и в три повтора указанного ниже: 5 различных концентраций (0,01, 0,1, 1, 10 и 100 мкМ) 4 различных соединений, соответствующие разведения цитотоксического стандарта и контрольные (необрабатываемые) лунки. В сутки добавления лекарственного средства соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с получением 20 мМ исходных растворов и замораживали при -20°C. Делали серийные разведения этих 20 мМ исходных растворов в полной среде для выращивания так, что к клеткам в трех повторах можно добавлять по 100 мкл растворов этих лекарственных средств в среде с конечными концентрациями, составляющими 0,01, 0,1, 1, 10 и 100 мкМ. Стандартные лекарственные средства, противораковую активность которых хорошо документирована и которые регулярно применяют, представляют собой доксорубицин и SAHA.

Конечное измерение

Клетки инкубируют с соединениями в течение 48 часов с последующим добавлением 10 мкл раствора 3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2H-тетразолия (MTT) на лунку и проводят дальнейшую инкубацию при 37°C, 5% CO₂, 95% воздухе и 100% относительной влажности с защитой от света. Через 4 часа содержимое лунок осторожно отбирают с последующим добавлением 150 мкл DMSO на лунку. Планшеты встряхивают для появления в растворе формазановых кристаллов в DMSO и определяют оптическую плотность при 570 нм.

Подсчет GI ₅₀ , TGI и LC ₅₀

Для каждой из концентраций соединений подсчитывают процент роста относительно контроля и лунок с нулем измерения (T₀; жизнеспособность до добавления соединения). Если значение O.D. тестируемой лунки больше, чем измерение T₀ для этой клеточной линии % Роста = (тест-ноль)/(контроль-ноль)×100

Если значение O.D. тестируемой лунки меньше, чем измерение T₀ для этой клеточной линии, то: % роста = (тест-ноль)/ноль × 100

При нанесении на график % роста в зависимости от концентрации экспериментального лекарственного средства GI₅₀ представляет собой концентрацию, необходимую для снижения % роста на 50%; TGI представляет собой концентрацию, необходимую для снижения % роста на 100% и LC₅₀ представляет собой концентрацию, необходимую для снижения % роста на 150%. Характерные результаты для роста представлены в таблице XIII.

Таблица XIII Пример GI₅₀ (мкМ) DU-145 HCT-116 NCI-H460 2 3,5 2,5 8,5 4 1,93 2 1,65 38 4 6 3,75 40 н.п. 3,5 3,8 41 н.п. 7 4 44 н.п. 26 4,5 51 н.п. 30 4,0 59 н.п. >100 10,5 73 н.п. 9,2 9,0 80 н.п. >100 >100 144 н.п. 20 0,1

Активность PDE4

Ингибирование PDE4 измеряли, следуя описанному в литературе способу (Cortizo J et al., Br. J. Pharmacol., 1993, 108: 562-568. Способ анализа включает приведенные ниже условия.

Источник: клетки U937 человека

Субстрат: 1,01 мкМ [³H] цАМФ+цАМФ

Носитель: 1% DMSO

Время/температура предварительной инкубации: 15 минут при 25°C

Время/температура инкубации: 20 минут при 25°C

Инкубационный буфер: 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 5 мМ MgCl₂

Способ количественного определения: количественное определение [³H]аденозина

Критерии значимости: ≥50% от максимальной стимуляции или ингибирования

Результаты представлены в табличной форме, как приведено в таблицах XIVa и XIVb.

Таблица XIVa Пример Ингибирование PDE4 при 10 мкМ (%) 59 93 77 94 80 87 98* 76,1 109 90 100 92 167 82 173 87 175 88 179 84 * В данном случае анализ проводили с чистым ферментом PDE4B (Calbiochem)

Таблица XIVb Пример Ингибирование IC₅₀ PDE4 (нм) 98 7

Таблицы XVa и XVb содержат описанные соединения, которые демонстрируют общее ингибирующее действие на ингибиторы PDE4, TNF-α IL-12 и IL-6 и т.д.

Таблица XVa Пример IC₅₀ TNF-α нм TNF-α in vivo (мыши) COX1 при 10 мкм COX2 при 10 мкм IL-1β при 10 мкм IL-6 при 10 мкм IL-12 при 10 мкм 80 78 87 о.а. 20 36 о.а. н.п. 59 64 82 32 31 29 37 н.п.

Таблица XVb Пример PDE4 при 10 мкм Артрит IBD DAI Толщина ушей при псориазе Линии злокачественных клеток DU, HCT, NCI (Средняя GI₅₀, мкм) 80 93 н.п. 35 19 >100 (для HCT и NCI) 59 87 н.п. н.п. н.п. >100 (для HCT); 10,5 (для NCI)

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ

Пример No Структура Физико-химические характеристики 148 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 0,72-0,74 (д, 6H); 2,22-2,25 (т, 2H); 2,51-2,57 (м, 2H); 3,57-3,60 (м, 2H); 7,01-7,11 (м, 2Н), 7,21-7,31 (м, 4H), 7,40-7,45 (м, 3H); 7,70-7,72 (м, 2H); m/z: 492 (M+1). 149 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,83-0,91 (м, 5H); 1,25-1,26 (д, 2H); 2,44-2,47 (т, 1H); 2,72-2,77 (м, 3H); 2,83-2,86 (м, 1H); 3,65-3,74 (м, 2H); 7,05-7,07 (д, 2H), 7,18-7,24 (м, 3H); 7,32-7,36 (т, 1H); 7,44-7,47 (т, 1H); 7,63 (c, 1H); 7,79-7,81 (м, 1H); m/z: 478 (M+1). 150 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,01-1,07 (м, 6H); 1,25 (c, 1H); 2,45-2,51 (м, 2H); 3,50-3,54 (м, 2H); 3,61-3,65 (м, 2H); 4,50 (c, 2H); 6,99 (c, 2H); 7,02-7,09 (д, 3H), 7,19-7,23 (м, 1H); 7,35-7,37 (д, 1H); 7,46-7,52 (м, 4H); 7,81-7,83 (д, 1H); m/z: 493 (M+1). 151 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,21-3,27 (м, 4H); 3,51 (д, 2H); 3,60 (д, 2H); 7,02-7,04 (д, 1H), 7,14-7,24 (м, 3H); 7,26-7,34 (м, 1H); 7,87 (д, 1H); 7,89-8,05 (д, 1H); 9,7 (c, 1H); m/z: 493 (M+1).

152 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,88-0,92 (т, 2H); 1,25-1,28 (т, 4H), 4,71 (c, 2H), 7,32-7,38 (м, 6H); 7,45-7,47 (д, 1H), 7,52-7,58 (м, 1H); 7,60-7,78 (м, 1H), 7,96-7,98 (д, 1H); m/z: 461 (M+1). 153 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,75-2,78 (т, 4H); 2,99 (c, 3H); 3,70 (т, 3H); 7,02-7,04 (д, 2H); 7,29-7,32 (м, 4H), 7,78-7,80 (д, 2H); m/z: 497 (M+1). 154 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,76 (c, 3H); 3,09-3,18 (м, 4H); 3,39-3,42 (т, 4H); 7,09-7,15 (м, 2H); 7,17-7,19 (д, 2H), 7,21-7,23 (м, 2H); 7,26-7,30 (д, 1H); 7,30-7,32 (д, 3H); m/z: 463 (M+1). 155 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,00 (c, 3H); 3,32-3,35 (т, 4H); 3,58-3,60 (т, 4H); 7,03-7,05 (д, 2H); 7,31-7,33 (м, 4H), 7,79-7,81 (д, 2H); m/z: 498 (M+1). 162 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,27 (c, 3H); 3,35-3,38 (т, 4H); 3,67-3,70 (т, 4H); 6,49-6,51 (т, 1H); 6,96-6,98 (д, 1H); 7,03-7,05 (д, 1H); 7,14-7,16 (т, 2H); 7,28-7,33 (м, 3H); 8,27-8,28 (д, 2H); m/z: 477 (M+1). 163 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,91-2,94 (т, 2H); 3,61-3,64 (т, 2H); 4,22 (c, 2H); 6,82-6,87 (м, 2H), 7,11-7,14 (м, 4H); 7,29-7,31 (т, 3H); m/z: 406 (M+1).

164 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 3,37-3,40 (т, 4H); 3,67-3,70 (т, 4H); 6,49-6,51 (т, 1H); 6,83-6,88 (м, 2H); 7,12-7,14 (м, 4H); 7,27-7,35 (м, 3H), 8,27-8,28 (д, 2H); m/z: 481 (M+1). 166 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 2,07 (c, 2H); 2,63-2,67 (д, 2H); 3,30-3,33 (д, 3H); 6,99-7,04 (т, 1H); 7,15-7,21 (м, 2H); 7,29 (c, 1H); m/z: 432 (M+1). 167 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 6,95 (c, 1H); 7,09 (c, 1H); 7,30-7,33 (м, 4H); 7,44-7,51 (м, 2H); 7,57-7,59 (д, 3H); 7,63-7,77 (д, 2H); 7,79-7,84 (м, 2H); m/z: 446 (M+1). 168 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,02-2,07 (c, 3H); 3,16 (с, 2H); 3,45-3,47 (д, 6H); 4,95-5,02 (д, 2H); 6,89-6,93 (т, 2H); 7,08-7,11 (к, 3H); 7,28-7,31 (м, 1H); 7,47-7,51 (т, 1H); 7,77 (д, 1H); 7,86-7,91 (м, 1H); m/z: 524 (M+1). 169 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 1,39-1,44 (т, 2H); 1,63-1,66 (д, 2H); 2,40-2,42 (д, 1H); 2,82-2,88 (м, 2H); 3,64-3,67 (д, 2H); 7,07-7,09 (д, 2H); 7,20-7,26 (м, 3H); 7,33-7,35 (д, 1H); 7,38-7,44 (д, 2H); 7,46-7,48 (д, 1H); 7,70-7,71 (д, 2H); m/z: 507 (M+1).

171 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1,25 (c, 6H); 2,01 (c, 3H); 2,08 (c, 3H); 3,21 (c, 3H); 3,48 (c, 6H); 7,07-7,09 (д, 2H); 7,16-7,24 (м, 3H); 7,33-7,35 (д, 1H), 7,45-7,49 (т, 1H); 7,92-7,95 (т, 2H); m/z: 548 (M+1). 172 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 2,90-2,93 (д, 1H); 3,15-3,17 (д, 1H); 3,84-3,86 (д, 1Н); 3,95-4,04 (м, 2H); 4,23 (bc, 1H); 7,13-7,14 (д, 2H); 7,21-7,25 (т, 3H); 7,27-7,29 (д, 2H); 7,36-7,47 (м, 2H); 7,74-7,75 (д, 2H); m/z: 483 (M+1). 173 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 1,23-1,25 (д, 2H); 3,29-3,35 (м, 2H); 3,47-3,52 (д, 4H); 7,09-7,11 (д, 2H); 7,22-7,29 (м, 4H); 7,31-7,33 (д, 2H); 7,42-7,50 (т, 1H); 7,73-7,75 (д, 1H); 7,80 (с, 1H); m/z: 560 (M+1). 174 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 0,55 (c, 2H); 0,70-0,72 (д, 2H): 1,99-2,00 (д, 3H); 2,88 (с, 1H); 3,13-3,15 (д, 3H); 7,25-7,29 (м, 2H); 7,38-7,40 (д, 3H); 7,58-7,68 (м, 2H); 7,70-7,76 (м, 2H); m/z: 527 (M+1). 175 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,42-0,46 (м, 2H); 0,81-0,88 (м, 2H); 2,85-2,92 (м, 1H); 5,11 (c, 1H); 6,83-6,87 (т, 2H); 7,11-7,13 (т, 2H); 7,26-7,30 (м, 2H); 7,36-7,43 (м, 3H); m/z: 374 (M+1).

176 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,27-2,30 (д, 3H): 3,40-3,43 (м, 4H); 3,52-3,55 (т, 4H); 6,57-6,59 (д, 1H); 6,96-6,98 (д, 2H); 7,03-7,05 (д, 2H); 7,14-7,16 (м, 2H); 7,31-7,35 (м, 3H); 7,61-7,64 (м, 1H); 8,35 (c, 1H); m/z: 544 (M+1). 177 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2,27 (c, 3H); 2,35-2,38 (т, 4H); 3,54-3,57 (т, 4H); 6,97-7,05 (м, 4H); 7,15-7,17 (м, 2H); 7,30-7,36 (м, 3H); m/z: 444 (M+1). 178 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 0,94-1,02 (м, 2H); 1,15-1,19 (т, 3H); 2,69-2,75 (т, 2H); 3,16-3,18 (т, 2H); 3,75-3,78 (д, 2H); 4,42-4,46 (т, 1H); 7,07-7,08 (д, 2H); 7,19-7,24 (м, 4H); 7,28-7,31 (м, 2H); 7,37-7,46 (м, 1H); 7,69-7,71 (д, 2H); m/z: 493 (M+1). 179 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 2,29-2,32 (т, 4H); 3,50-3,53 (т, 4H); 7,09-7,11 (д, 2H); 7,21-7,29 (м, 3H); 7,34-7,36 (д, 1H); 7,41-7,47 (м, 3H); 7,70-7,72 (д, 1H); 7,81 (с, 1H); m/z: 509 (M+1). 180 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 3,6 (bc, 6H); 6,60 (c, 1H); 6,97-6,98 (д, 1H); 7,09-7,11 (д, 2H); 7,22-7,28 (м, 4H); 7,32-7,34 (д, 1H); 7,42-7,47 (т, 2H); 7,72-7,74 (д, 1H); 7,79 (c, 1H); 7,81 (c, 2H); m/z: 558 (M+1).

181 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 0,77-0,81 (т, 6H); 1,09-1,23 (м, 7H); 1,39-1,42 (т, 2H); 2,23 (c, 3H); 2,69 (bc, 1H); 3,15 (c, 2H); 3,24 (c, 2H); 3,33-3,36 (т, 2H); 3,48 (c, 2H); 6,97-7,03 (м, 4H); 7,22-7,23 (т, 2H); 7,32-7,37 (м, 3H); m/z: 525 (M+1). 182 ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 0,07 (c, 2H); 0,42-0,46 (м, 2H); 0,80-0,85 (м, 2H); 1,25 (c, 2H); 2,25 (c, 3H); 2,86-2,90 (м, 1H); 5,07 (c, 1H); 6,96-6,98 (д, 2H); 7,12-7,19 (м, 2H); 7,31 (c, 2H); 7,34-7,42 (м, 3H); m/z: 370 (M+1). 183 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 2,11-2,17 (м, 1H); 2,19-2,20 (д, 3H); 2,38 (c, 1H); 2,90-2,92 (т, 1H); 3,20-3,21 (д, 2H); 7,04-7,09 (т, 1H); 7,12-7,15 (м, 1H); 7,39-7,41 (д, 2H); 7,74-7,76 (д, 1H); m/z: 496 (M+1). 184 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 3,20-3,22 (т, 2H); 3,46-3,48 (т, 2H); 7,05-7,09 (т, 2H); 7,13-7,16 (м, 2H); 7,74-7,76 (д, 1H); m/z: 483 (M+1). 185 ¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ м.д.: 1,23-1,29 (т, 1H); 2,31 (c, 3H); 6,80 (c, 1H); 6,88 (c, 1H); 7,31-7,49 (м, 9H); 7,69 (c, 1H); 7,73-7,75 (д, 1H); m/z: 460 (M+1).

Изобретение относится к новым и известным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора PDE4, и их применению для лечения заболеваний, опосредованных активностью указанного рецептора. Эти соединения пригодны для лечения иммунологических заболеваний, воспаления, болевого нарушения, ревматоидного артрита; остеопороза; множественной миеломы; увеита; острого и хронического миелогенного лейкоза; атеросклероза; рака; кахексии и других заболеваний. В частности, изобретение относится к применению соединения формулы (I), для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения хронического обструктивного заболевания легких COPD. В соединении (I)

А представляет собой арильную группу, выбранную из фенила; В представляет собой арильную группу, выбранную из фенила или пиридила; X представляет собой атом углерода или атом азота; R представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из гетероарильных групп, включающих пиридил, тиенил, фурил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиримидинил и пиразинил, и гетероциклических групп, включающих морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиперидин, пиперидин-4-он, пирролидин, пиррол-2,5-дион, тиазолидин, 1-оксидотиазолидин и 1,1-диоксидо-1,3-тиазолидин; где гетероциклическая группа необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из замещенного или незамещенного (С₆)арила, -СН₂-С₆арила, -СН₂-гетероарила, СО-С₆арила, -СО-гетероарила, -CS-гетероарила, -СО-С₃-₆циклоалкила, циано(C_1-4)алкила, -О-метилоксима, -SO₂Cl, формила, или другой замещенной или незамещенной гетероциклической группы, выбранной из пиридила, пиримидинила и пиперидинила; где присоединение гетероциклической группы к пиримидиновому кольцу происходит через атом углерода или азота; и где группа R или заместитель гетероциклической группы R необязательно замещены. Другие заместители указаны в формуле изобретения. 12 н. и 3 з.п. ф-лы, 15 табл., 158 пр.

1. Применение соединения формулы (I)

и его фармацевтически приемлемых солей
для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения хронического обструктивного заболевания легких COPD,
где А представляет собой арильную группу, выбранную из фенила;
В представляет собой арильную группу, выбранную из фенила или пиридила;
X представляет собой атом углерода или атом азота;
R представляет собой замещенные или незамещенные группы, выбранные из гетероарильных групп, включающих пиридил, тиенил, фурил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиримидинил и пиразинил, и гетероциклических групп, включающих морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиперидин, пиперидин-4-он, пирролидин, пиррол-2,5-дион, тиазолидин, 1-оксидотиазолидин и 1,1-диоксидо-1,3-тиазолидин; где гетероциклическая группа необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из замещенного или незамещенного (С₆)арила, -СН₂-С₆арила, -СН₂-гетероарила, СО-С₆арила, -СО-гетероарила, -CS-гетероарила, -СО-С_3-6циклоалкила, циано(C_1-4)алкила, -О-метилоксима, -SO₂Cl, формила, или другой замещенной или незамещенной гетероциклической группы, выбранной из пиридила, пиримидинила и пиперидинила; где присоединение гетероциклической группы к пиримидиновому кольцу происходит через атом углерода или азота; и где группа R или заместитель гетероциклической группы R необязательно замещены заместителями, выбранными из галогенов; гидрокси; нитро; циано; амино; амидных групп, выбранных из ацетамида и бензамида; линейных или разветвленных алкильных групп, выбранных из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила и гексила; алкоксигрупп, выбранных из метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси; галоген(C_1-4)алкильных групп, выбранных из трифторметила и трихлорметила; ацильных групп, выбранных из ацетила, пропаноила и бензоила; галогеналкоксигрупп, выбранных из трифторметокси, трифторэтокси, трихлорметокси; циклоалкильных групп, выбранных из циклопропила и циклобутила; галогенацильных групп, выбранных из трифторацетила и трихлорацетила; (C_1-4) алкоксикарбонильных групп, выбранных из метоксикарбонила и этоксикарбонила; (C_1-4)алкилсульфонила; галоген(C_1-4)алкилсульфонила;
тио(C_1-4)алкила; тио(С₆)арила; сульфамоила; гидроксамовой кислоты, выбранной из CONHOH; гидроксаматов, выбранных из -CONHOCH₃, -CONHOC₂H₅; где эти заместители дополнительно необязательно замещены заместителями, выбранными из гидрокси; (C_1-4)алкокси; галогенов; (С_1-4)алкилсульфонила; галоген(С_1-4)алкила;
(С_1-4)алкильной и (С₆)арильной группы, которая, в свою очередь, может быть необязательно дополнительно замещена галогенами и алкилом;
где один из R₁ или R₂ представляет собой водород; галогены; замещенные или незамещенные группы, выбранные из (C_1-4)алкила; (С_1-4)алкилсульфонил;
(C_1-4)алкилсульфинил; (C_1-4)алкилтио; сульфамоил; -SO₂Cl; а другой означает водород;
один из R₃ или R₄ представляет собой водород; галогены; замещенные или незамещенные группы, выбранные из (C_1-4)алкила;
(C_1-4)алкилсульфонил; (С_1-4)алкилсульфинил; (C_1-4)алкилтио; сульфамоил; -SO₂Cl; а другой означает водород;
группы R₁-R₄ необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ацильных групп, выбранных из ацетила и пропаноила; алкильных групп, выбранных из метила, этила и пропила; и циклоалкильных групп, выбранных из циклопропила и циклобутила;
где гетероарильные или гетероциклические группы представляют собой 5- или 6-членное кольцо, включающее гетероатомы, выбранные из О, S и/или N.

2. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из:
6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-(N-бензилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
4-[4-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[5-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида;
N-метил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-{4-(морфолин-4-ил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}-N-метилбензолсульфонамида;
5-{4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-пиперидин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}-N-метилбензолсульфонамида;
4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-{4-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидина;
6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-{4-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2-(трифторметил)пиримидина;
6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидина;
N-метил-4-{4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
4-{5-[4-фторфенил]-4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-6-ил}бензолсульфонамида;
4-{6-[4-фторфенил]-4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-{4-[(5-нитро-1H-пиразол-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидина;
5,6-дифенил-4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина;
5-[4-фторфенил]-4-[4-(5-нитро-2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидина;
6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-[4-(1,3-тиазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина;
4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-6-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина;
6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-{4-[(5-нитро-2-тиенил)метил]пиперазин-1-ил}-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидина;
4,5-дифенил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
3-[4-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-фенил-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[5-(3-аминосульфонилфенил)]-6-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-(4-фторфенил)-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-(4-фторфенил)-6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-фенил-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-[(4-гидроксициклогексил)амино]-5-(3-аминосульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)]-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)]-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
этил-1-[5-(3-аминосульфонилфенил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоксилата;
3-[4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
этил-1-[6-фенил-5-(3-аминосульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоксилата;
4-[6-фенил-5-(3-морфолиносульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]морфолина;
3-[4-(4-фторфенил)-6-морфолин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
(3R)-1-[6-(4-фторфенил)-5-(3-аминосульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ола;
этил(2S,4R)-4-гидрокси-1-[6-(4-фторфенил)-5-(3-аминосульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пирролидин-2-карбоксилата;
4-[4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-5-(3-аминосульфонилфенил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидина;
5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидина;
4-(4-метилсульфонилфенил)-5-(4-фторфенил)-6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
4-[5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбальдегида;
1′-[5-(4-фторфенил)-6-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-1,4′-бипиперидина;
3-[4-(4-фторфенил)-6-(1,4′-бипиперидин-1′-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
5-(3-аминосульфонилфенил)-4-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-6-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}пиримидина;
5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)-6-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}пиримидина;
3-[4-(4-фторфенил)-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
1-[5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пирролидин-2-карбоксамида;
5-(3-аминосульфонилфенил)-4-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-6-{4-[(трифторметил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пиримидина;
3-[4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-[4-(цианометил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-(4-фторфенил)-6-(1H-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
5-(6-(4-фторфенил)-4-(1H-имидазол-1-ил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидина;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-N-циклопропилбензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(2,6-диметилпиперазин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(2-метилпиперазин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(тиоморфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилпиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-(гидроксиметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-[4-морфолин-4-ил-2-(трифторметил)-6-фенилпиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-{4-[4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-метил-4-(пиридин-2-ил-метил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-метил-4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-(6-(4-фторфенил)-4-[4-(пиридин-2-ил-метил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-илбензолсульфонамида;
3-(6-(4-фторфенил)-[4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-(6-(4-фторфенил)-4-[4-(1H-имидазол-1-илкарбонотиоил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамида;
3-[4-(1,1-диоксидо-1,3-тиазолидин-3-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(1-оксидо-1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[4-(2-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилпиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
4-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперазин-1-сульфонилхлорида;
3-(4-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиимино)пиперидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-[6-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-{4-[2,6-диметоксипиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-{4-[5-(нитро)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-4-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-{4-[5-(амино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}-4-[4-фторфенил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[5-(ацетиламино)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил-5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидина;
N-({3-[4-пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил}сульфонил)ацетамида;
4-фторфенил-5-(3-пропиониламиносульфонилфенил)-6-([4-пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
1-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-[4-(метоксиаминокарбонил)пиперидин-1-ил}-5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидина;
1-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-N-гидроксипиперидин-4-карбоксамида;
5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-метил-1H-пиразол-4-карбонитрила;
этил-5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-1H-пиразол-4-карбоксилата;
5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонитрила;
3-трет-бутил-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-1H-пиразол-5-амина;
4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидина;
3-[4-(5-амино-4-циано-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
этил-5-амино-1-[5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-1H-пиразол-4-карбоксилата;
4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-2-(трифторметил)-6-[5-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]пиримидина;
5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карботиоамида;
N-{l-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил}-4-метоксибензамида;
N-{1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил}-3-фторбензамида;
N-{1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил}-4-(трифторметил)бензамида;
этил-5-амино-1-[5-фенил-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-1H-пиразол-4-карбоксилата;
5-амино-1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-N-фенил-1H-пиразол-4-карбоксамида;
5-амино-N-(4,5-диметилфенил)-1-[5-(4-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-(метилтио)-1H-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2,6-дихлорфенил)-3-{1-[5,6-дифенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]-3-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил}мочевины;
3-[4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-{4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
2,2,2-трифтор-N-({3-[6-фенил-4-(4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил}сульфонил)ацетамида;
3-[4-(2-амино-1H-имидазол-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
5-(4-хлорфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
4,5-дифенил-6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина;
4-[5-(4-хлорфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]морфолина;
2-хлор-4-фтор-5-({4-[6-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты;
натриевой соли 2-хлор-4-фтор-5-({4-[6-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты;
4-{4-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-6-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидина;
4-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-6-[4-((4-хлорфенил)фенилметил))пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина;
этил-4-[5-фенил-6-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата;
трет-бутил-4-[5-фенил-6-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата;
6-(4-метилфенил)-5-фенил-4-(4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
6-(4-фторфенил)-5-фенил-4-(1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
6-(4-фторфенил)-5-фенил-4-(4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидина;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-6-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
1-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(тиоморфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
N-{{3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил}сульфонил)ацетамида;
3-[4-(1-оксидо-1,3-тиазолидин-3-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-{6-фенил-4-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
5-фенил-6-(4-метилфенил)-2-(трифторметил)-4-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}пиримидина;
1-[6-(4-метилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-она;
3-{4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-[6-фенил-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-(4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамида;
6-(4-метилфенил)-5-фенил-4-[4-(2-пропилпентаноил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина;
4-[6-(4-фторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[6-(4-фторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперазин-1-сульфонилхлорида;
6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-[4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина или
их фармацевтически приемлемых солей
для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD).

3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
3-[6-(4-фторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-N-циклопропилбензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(2,6-диметилпиперазин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(2-метилпиперазин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(3-амино-1H-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(тиоморфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилпиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-(гидроксиметил)-4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-[4-морфолин-4-ил-2-(трифторметил)-6-фенилпиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-{4-[4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-метил-4-(пиридин-2-ил-метил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[3-метил-4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-(6-(4-фторфенил)-4-[4-(пиридин-2-ил-метил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-илбензолсульфонамида;
3-(6-(4-фторфенил)-[4-(3-метоксибензил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-(6-(4-фторфенил)-4-[4-(1H-имидазол-1-илкарбонотиоил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил) бензолсульфонамида;
3-[4-(1,1-диоксидо-1,3-тиазолидин-3-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(1-оксидо-1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[4-(2-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилпиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
4-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4 -ил}пиперазин-1-сульфонилхлорида;
3-(4-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;
3-{6-(4-фторфенил)-4-[4-(метоксиимино)пиперидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
1-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
3-[4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-{4-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-[4-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
2,2,2-трифтор-N-({3-[6-фенил-4-(4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил}сульфонил)ацетамида;
3-[4-(2-амино-1H-имидазол-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[5-(4-хлорфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]морфолина;
4,5-дифенил-6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина;
5-(4-хлорфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(морфолин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
2-хлор-4-фтор-5-({4-[6-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты;
натриевой соли 2-хлор-4-фтор-5-({4-[6-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)бензойной кислоты;
4-{4-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-6-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидина;
4-(4-метилсульфонилфенил)-5-фенил-6-[4-((4-хлорфенил)фенилметил))пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина;
этил-4-[5-фенил-6-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата;
трет-бутил-4-[5-фенил-6-(4-метилсульфонилфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата;
6-(4-метилфенил)-5-фенил-4-(4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
6-(4-фторфенил)-5-фенил-4-(1,3-тиазолидин-3-ил)-2-(трифторметил)пиримидина;
6-(4-фторфенил)-5-фенил-4-(4-(пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)пиримидина;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-(1H-имидазол-1-ил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-6-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
1-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
3-[6-(4-фторфенил)-4-(тиоморфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
N-({3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]фенил}сульфонил)ацетамида;
3-[4-(1-оксидо-1,3-тиазолидин-3-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-{6-фенил-4-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
5-фенил-6-(4-метилфенил)-2-(трифторметил)-4-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}пиримидина;
1-[6-(4-метилфенил)-5-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-она;
3-{4-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}бензолсульфонамида;
3-[6-фенил-4-(4-оксопиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-(4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бензолсульфонамида;
6-(4-метилфенил)-5-фенил-4-[4-(2-пропилпентаноил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина;
4-[6-(4-фторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-[6-(4-фторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
3-[4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-6-фенил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида;
4-{5-[3-(аминосульфонил)фенил]-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил}пиперазин-1-сульфонилхлорида;
6-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-фенил-4-[4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидина и
их фармацевтически приемлемых солей.

4. Соединение, которое представляет собой 3-[4-морфолин-4-ил-2-(трифторметил)-6-фенилпиримидин-5-ил]бензолсульфонамид, и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Применение соединения по п. 3 для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения заболеваний, опосредованных активностью PDE4, выбранных из нарушения, связанного с болью, воспалением, и иммунологических заболеваний, выбранных из ревматоидного артрита; увеита; остеопороза; остеоартрита; ревматоидного спондилита; подагрического артрита; воспалительного заболевания кишечника; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); псориаза; болезни Крона; аллергического ринита; язвенного колита; контактного дерматита; астмы; хронического обструктивного заболевания легких (COPD); множественной миеломы; рассеянного склероза; сепсиса и септического шока.

6. Применение соединения по п. 3 для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения заболеваний, опосредованных PDE4, выбранных из ревматоидного артрита; остеопороза; множественной миеломы; увеита; острого и хронического миелогенного лейкоза; ишемической болезни сердца; атеросклероза; индуцированного ишемией повреждения клеток; разрушения бета-клеток поджелудочной железы; остеоартрита; ревматоидного спондилита; подагрического артрита; воспалительного заболевания кишечника; ARDS; псориаза; болезни Крона; аллергического ринита; язвенного колита; анафилаксии; контактного дерматита; мышечной дегенерации; кахексии; астмы; COPD; заболеваний резорбции кости; ишемического реперфузионного повреждения; травмы головного мозга; рассеянного склероза; сепсиса; септического шока и миалгий вследствие инфекции у млекопитающего.

7. Применение соединения по п. 3 для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения COPD.

8. Применение соединения по п. 3 для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения астмы, опосредуемой активностью PDE4.

9. Применение соединения, которое представляет собой 3-[4-морфолин-4-ил-2-(трифторметил)-6-фенилпиримидин-5-ил]бензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения COPD.

10. Применение соединения, которое представляет собой 3-[4-морфолин-4-ил-2-(трифторметил)-6-фенилпиримидин-5-ил]бензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения астмы, опосредуемой активностью PDE4.

11. Применение соединения по п. 4 для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения заболевания, опосредуемого активностью PDE4, выбранного из ревматоидного артрита; остеопороза; множественной миеломы; увеита; острого и хронического миелогенного лейкоза; ишемической болезни сердца; атеросклероза; рака; индуцированного ишемией повреждения клеток; разрушения бета-клеток поджелудочной железы; остеоартрита; ревматоидного спондилита; подагрического артрита; воспалительного заболевания кишечника; ARDS; псориаза; болезни Крона; аллергического ринита; язвенного колита; анафилаксии; контактного дерматита; мышечной дегенерации; кахексии; астмы; COPD; заболеваний резорбции кости; ишемического реперфузионного повреждения; травмы головного мозга; рассеянного склероза; сепсиса; септического шока и миалгий вследствие инфекции у млекопитающего.

12. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих соединений:
этил-1-[5-(3-аминосульфонилфенил)-6-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоксилата;
5-(3-аминосульфонилфенил)-4-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-6-{4-[(трифторметил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пиримидина;
3-[4-(4-фторфенил)-6-(1H-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]бензолсульфонамида; и
5-фенил-6-(4-метилфенил)-2-(трифторметил)-4-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}пиримидина,
или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения COPD.

13. Соединение по п. 4, применяемое для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения нарушения, связанного с болью, воспаления и иммунологических заболеваний, выбранных из ревматоидного артрита; увеита; остеопороза; остеоартрита; ревматоидного спондилита; подагрического артрита; воспалительного заболевания кишечника; респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS); псориаза; болезни Крона; аллергического ринита; язвенного колита; контактного дерматита; астмы; хронического обструктивного заболевания легких (COPD); множественной миеломы; рассеянного склероза; сепсиса и септического шока.

14. Соединение по п. 4, применяемое для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения COPD.

15. Соединение по п. 4, применяемое для изготовления лекарственного средства, используемого для лечения астмы.