СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/513 A61K38/20 A61M25/01 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении рака толстой кишки с метастазами в печень.

Разработка новых способов лечения распространенного рака толстой кишки и внедрение в клиническую практику эффективных противоопухолевых средств является актуальной проблемой современной медицины. Это связано с неуклонным ростом числа больных раком толстой кишки. В России ежегодно регистрируется 40000 случаев заболевания раком толстой кишки, в США - 140000. От 20 до 50% больных раком толстой кишки при первичном обращении уже имеют метастазы в печени. Синхронные или метахронные метастазы в печени обнаруживают у 50% больных, перенесших операцию по поводу рака толстой кишки. У 50% из них метастазы в печени являются непосредственной причиной смерти. Пятилетняя выживаемость после хирургического удаления метастазов колоректального рака в печени составляет 25-40%, средняя продолжительность жизни 5-15 месяцев.

Системная иммунотерапия и химиотерапия рака толстой кишки, осложненного метастатическим поражением печени, малоэффективна. Кроме того, системная химиотерапия сопровождается общей токсичностью, что ухудшает качество жизни больных (Комов Д.В., Барканов А.И., Рощин Е.М. Консервативное лечение злокачественных опухолей печени.// Вопросы онкологи, 1989, №3, с.347-352; Рощектаев Н.В. Инфузионная химиотерапия первичного рака печени.// Диагностика и лечение опухолей пищеварительного тракта. Алма-Ата, 1986, с.73-175).

Перспективным направлением улучшения результатов лечения больных с распространенным раком толстой кишки является сочетание хирургических методов лечения с регионарной внутриартериальной химиотерапией и иммунохимиотерапией (ЛИХЭ).

Известен способ лечения метастазов колоректального рака в печени (N.J. Ligidakis, M.D. Stringarsis, К. Kokinis, К. Lyberopoulos, S. Raptis. Locoregional chemotherapy versus locoregional combined immuno-chemotherapy for patients with advanced metastatic liver disease of colorectal origin: a prospective randomized study" Hepato-Gastroenterology №7, V.43, 1996, р.212-220.) Способ заключается в том, что больному с метастазами рака толстой кишки после радикального удаления первичной опухоли в собственную печеночную (через желудочно-двенадцатиперстную артерию) и селезеночную артерии вводят через катетеры, установленные во время хирургической операции, химио- и иммунопрепараты. Первым этапом проводят регионарную иммунотерапию: интерлейкин-2 и 0,5 мл имукина (гамма-интерферон) в дозе 100 мг смешивают с 1,5 мл сверхжидкого липиодола и 0,5 мл 58%-ного урографином и вводят в течение 5 суток в селезеночную артерию и в течение следующих 5 суток - в печеночную артерию. В качестве интерлейкина-2 используют 1 мл Пролейкина в дозе 18×10⁶ IU. Через 15 суток после введения иммунопрепаратов в печеночную артерию осуществляют болюсное введение в печеночную артерию суспензии химио- и иммунопрепаратов, включающей 0,2 мг/кг митомицина С, 10 мг/кг 5-фторурацила, 1,5 мг/кг лейковорина, 0,5 мл имукина в дозе 100 мкг, 10 мл сверхжидкого липиодола и 2 мл 58%-ного урографина. Курс повторяли через 2 месяца. Средняя продолжительность жизни пациентов составила 16,6 месяцев (3,75 до 32,6 месяцев). Данный способ взят нами за прототип.

Положительные моменты выбранного способа в том, что лечение проводят после радикальной резекции опухоли толстой кишки, препараты вводят селективно в сосуды, питающие метастатические опухоли, лечение комбинированное, то есть авторы сочетают химио- и иммунотерапию. К недостаткам способа следует отнести то, что лекарственные препараты вводят через катетеры, установленные в селезеночную и желудочно-двенадцатиперстную артерии в ходе открытой операции, то есть нанося пациенту хирургическую травму; длительное стояние катетеров в сосудах (более 2 месяцев); в ходе лечения у 2,1% пациента возникло кровотечение из селезеночной артерии на ранних сроках после интраоперационной установки катетера; у 6,3% пациентов произошел тромбоз катетеров; применение в качестве интерлейкина - 2 Пролейкина вызывала у 100% больных в послеэмболизационном периоде высокую лихорадку до 38-39°С, озноб и у 45,5% пациентов миалгию; у 100% пациентов метастатические опухоли в печени после лечения сохранялись и хирургической резекции не подвергались.

Занимаясь профессионально в течение нескольких лет лечением распространенного рака толстой кишки, осложненного метастатическим поражением печени, мы проводили регионарную химиотерапию печеночной артерии, осуществляя введение в собственную печеночную артерию принятым методом 6 г 5-фторурацила в течение 3 суток с последующей эмболизацией ее суспензией доксирубицина в дозе 60 мг и сверхжидкого липиодола в объеме 10 мл. Курсы повторяли через месяц после предварительного обследования. После проведения 2-3 курсов выполняли резекцию метастазов печени.

В результате проводимого лечения мы не отметили положительного эффекта от проводимого регионарного лечения. У всех пациентов отмечалось прогрессирование метастатического процесса в печени и после выполнения хирургической резекции метастазов, появлялись новые метастатические очаги в легких, а продолжительность жизни не превышала 25 месяцев. Кроме того, мы наблюдали побочные эффекты регионарной химиотерапии, проявляющиеся алопецией, тошнотой, рвотой, повышением трансаминаз сыворотки крови.

Технический результат данного изобретения состоит в удлинении ремиссии, средней продолжительности жизни и улучшения качества жизни пациентов с метастазами рака толстой кишки в печени за счет воздействия на метастатические очаги комбинацией локорегионарной иммунохимиотерапии и циторедуктивной резекции метастазов в печени.

Согласно изобретению этот результат достигнут тем, что в способе лечения метастазов колоректального рака в печени пациенту вводят в печеночную артерию или ее ветви 5-фторурацил по 2 г в сутки с последующей эмболизацией их суспензией рекомбинантного интерлейкина-2, в качестве которого берут Ронколейкин в дозе 2 млн ME, и сверхжидкого липидола в дозе 10 мл, при этом упомянутые препараты вводят через ангиографический катетер, установленный чрезбедренным доступом.

В соответствии с п.2 формулы упомянутые препараты вводят по методу Сельдингера.

В соответствии с п.3 формулы упомянутые препараты вводят примерно через 5-6 месяцев после резекции толстой кишки пациента.

В соответствии с п.4 формулы после предварительного обследования примерно через 1 месяц курс введения упомянутых препаратов повторяют.

В соответствии с п.5 формулы после 1-2 курса введения упомянутых препаратов проводят резекцию метастазов печени.

Проведение регионарной внутриартериальной иммунохимиотерапии с использованием Ронколейкина в дозе 2 млн ME и 5-фторурацила в дозе 6 г, используя рентгенхирургическую малоинвазивную и малотравматическую технику, позволило улучшить качество жизни пациентов, увеличить сроки средней продолжительность их жизни и безрецидивного периода, так как уменьшено количество и качество интраоперационных и послеоперационных осложнений.

Сущность способа заключается в следующем.

Больному с метастазами рака толстой кишки в печени при поступлении в клинику проводят общеклиническое обследование, включающее ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, рентгенологическое исследование, гистологическое исследование, в результате чего устанавливают локализацию, количество и гистологическую структуру метастатических очагов в печени. Далее производят диагностическую ангиографию артериального русла печени и устанавливают ангиографической катетер чрезбедренным доступом в собственную печеночную артерию или правую или левую ветви собственной печеночной артерии. В течение 3 суток больному, находящемуся в палате, выполняют инфузию 5-фторурацила в дозе 2 г в сутки в печеночную артерию через установленный катетер. На 4 сутки больному в условиях ангиографической операционной через установленный катетер выполняют иммуноэмболизацию печеночной артерии суспензией Ронколейкина в дозе 2 млн ME и липиодола в объеме 10 мл. В дальнейшем больному проводят контрольное обследование каждый месяц и выполняют следующий курс регионарной иммунохимиотерапии. После выполнения 1-2 курсов больному выполняют хирургическую резекцию метастазов в печени. Через 2 месяца после операции регионарную иммунохимиотерапию продолжают.

Устанавливают ангиографической катетер чрезбедренным доступом в собственную печеночную артерию или правую или левую ветви собственной печеночной артерии по методу Сельдингера: Seldinger S. J. Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography; new technique. Acta radiol., 1953.

Способ проиллюстрирован таблицами.

В таблице 1 приведено изменение уровня показателей клеточного звена иммунитета до ЛИХЭ на 5, 30 сутки после 1 курса ЛИХЭ и 5 сутки после второго курса ЛИХЭ.

В таблице 2 приведено изменение гуморального звена иммунитета до ЛИХЭ, на 5, 30 сутки после 1 курса ЛИХЭ и 5 сутки после 2-го курса ЛИХЭ.

Пример осуществления способа.

1. Пациент Т., 61 г.р. Поступила в клинику впервые в апреле 2001 года. Из анамнеза известно, что в сентябре 2000 была выполнена резекция сигмовидной кишки по поводу умеренно дифференцированной аденокарциномы, интраоперационно были выявлены множественные метастазы печени, по размерам не превышающие 1 см в диаметре. При обследовании в клинике выявлены следующие изменения.

A) КТ: очаги в S3 - 35×37 мм, S7 - 29×23 мм, S4,5 - до 10 мм (изоэхогенные);

B) OAK: норма (лейкоциты 4,0, лимфоциты 21, СОЭ 22;

C) БАК: глюкоза - 3,6 ммоль/л, общий белок 89,06, АЛТ 55.6 IU/л, ACT 35 IU/л, амилаза 301.1 IU/л;

Д) Ангиография: Mts в S3,7,4,5 - размеры те же.

Проведена химиоиммунотерапия (5.05.2001): ХИПА 5-ФУ 2 г/сутки + на 3 сутки.

Ронколейкин 2 млн ME и йодолипол 10,0.

Осложнения: гипертермия до 38,7°С в течение 3 дней после лечения (лечение инфузионная и трансфузионная (2 л/сутки), - состояние нормализовалась.

Обследование спустя 7 суток после лечения:

УЗИ - без изменений;

OAK - П-я 8, лимфоциты 10,5, СОЭ 54;

БАК - глюкоза 3,1 ммоль/л, белок 71,63, АЛТ 15,3, ACT 42,8;

2 курс (1 месяц после 1 курса).

Обследование до лечения

A) КТ-С3 - 30 мм, С3 кальцинат 14 мм, С5 - 10 мм, в С7 - кальцинат до 10 мм;

B) OAK – норма;

C) БАК (норма) - глюкоза 3,6 ммоль/л, АлТ 15,6, АсТ 20,9;

Д) Ангиография - очаг в С7 9 мм в диаметре и С3 - 15 мм в диаметре.

Химиоиммунотерапия (5.06.2001).

Осложнения: гипертермия до 38,2°С в течение 4 суток.

Обследование (3 сутки после лечение).

БАК - глюкоза 8,8 ммоль/л, АлТ 158.5, АсТ 264.8, ЛДГ 603.

Д) Ангиография - на обзорной рентгенограмме отмечается накопление йодолипола в метастатических очагах С3 и С7.

3 курс иммунохимиотерапии (1 месяц после 2 курса)

Обследование до РЭТA) КТ-С3 - 14 мм, С3 - 9 мм, С4,5 - 1-2 мм, в С7 - соединительнотканные тяжи;

B) OAK – норма;

C) БАК (норма) - глюкоза 5,17 ммоль/л, АлТ 51, АсТ 46, амилаза 267 Иммунохимиотерапия (15.07.2001):

Осложнения: гипертермия до 38,2°С в течение 3 суток.

Обследование (5 сутки после РЭТ).

БАК - глюкоза 8,8 ммоль/л, АлТ 158,5, АсТ 264,8, ЛДГ 603.

14.08.2001 Левосторонняя гемигепатэктомия, резекция С4а, 7 - течение послеоперационного периода гладкое.

4 курс иммунохимиотерапия (1,5 месяца после операции) (иммунохимиотерапия)

Обследование до лечения

A) КТ - метастазов нет.

B) OAK – норма.

C) БАК (норма) - глюкоза 5,17 ммоль/л, АлТ 51, АсТ 46, амилаза 267.

Д) Ангиография - метастазов нет.

Иммунохимиотерапия (05.11.2001).

Осложнения: гипертермия до 38,2°С в течение 3 суток.

Обследование (5 сутки после РЭТ).

БАК - глюкоза ммоль/л, АлТ 158.5, АсТ 264.8, ЛДГ 603.

Обследование через 1 месяц. Состояние удовлетворительное, жалоб нет, алопеции нет, аппетит нормальный, трудоспособность нормальная, при УЗИ метастазов в печени и других органах брюшной полости нет.

К настоящему времени предлагаемым способом пролечено 8 пациентов. Все имели множественное метастатическое поражение правой и левой долей печени. В результате проведенного лечения у 1 пациентки отмечен полный регресс метастазов, у 7 - стабилизация процесса. Все пациенты в настоящее время живы, полноценно живут и работают.

Способ лечения по сравнению с аналогами имеет следующие преимущества:

1. Увеличение сроков продолжительности жизни пациентов уже более 2,5 лет, в то время как в известных аналогах этот срок не превышает 27 месяцев.

2. Улучшение качества жизни больных.

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении рака толстой кишки с метастазами в печень. Пациенту вводят в печеночную артерию или ее ветви 5-фторурацил по 2 г в сутки в течение 3 суток с последующей эмболизацией их суспензией рекомбинантного интерлейкина-2 и липиодола в дозе 10 мл. При этом в качестве интерлейкина-2 берут Ронколейкин в дозе 2 млн ME. Упомянутые препараты вводят через ангиографический катетер, установленный чрезбедренным доступом. Упомянутые препараты вводят через 5-6 месяцев после резекции толстой кишки пациента. В последующем проводят контрольное обследование каждый месяц и выполняют следующий курс введения упомянутых препаратов, а после 1-2 курса введения упомянутых препаратов проводят резекцию метастазов печени. Способ позволяет удлинить ремиссию, среднюю продолжительность и качество жизни пациентов за счет циторедуктивной резекции метастазов печени, а также уменьшить количество и качество интра- и послеоперационных осложнений по сравнению с известным способом лечения метастазов колоректального рака в печени. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ лечения метастазов колоректального рака в печени, заключающийся в том, что пациенту вводят в печеночную артерию или ее ветви 5-фторурацила по 2 г в сутки в течение 3 суток с последующей эмболизацией их суспензией рекомбинантного интерлейкина-2, в качестве которого берут Ронколейкин в дозе 2 млн ME, и липиодола в дозе 10 мл, при этом упомянутые препараты вводят через ангиографический катетер, установленный чрезбедренным доступом.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутые препараты вводят через 5-6 месяцев после резекции толстой кишки пациента.3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что проводят контрольное обследование каждый месяц и выполняют следующий курс введения упомянутых препаратов.4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что после 1-2 курса введения упомянутых препаратов проводят резекцию метастазов печени.