ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Российский патент 2005 года по МПК A61K31/404 A61K31/22 A61P9/10 

Описание патента на изобретение RU2246302C2

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (далее обозначается сокращением ГМГ-СоА).

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения атеросклероза или ксантомы (в особенности атеросклероза), который включает введение одновременно, раздельно или последовательно эффективного количества N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы теплокровному животному (в особенности человеку).

Уровень техники

Частота возникновения атеросклероза продолжает увеличиваться с внедрением западного режима питания и увеличением числа пожилых людей в обществе. Так как атеросклероз является основной причиной инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, апоплексии мозга и т.д., существует необходимость в его эффективной профилактике и лечении. Помимо гиперлипемии (и особенно гиперхолестеринемии) факторами риска при атеросклерозе являются гипертензия и нарушение метаболизма углеводов, основанное на инсулиновой невосприимчивости. Существует много случаев, при которых факторы риска вызывают запутанную картину (синдром Х), и их этиология, как считается, является взаимозависимой [Diabetes, 37, 1595 (1988)].

Ранее были предприняты попытки ингибировать каждый из факторов риска, гиперлипемию, гипертензию и невосприимчивость к инсулину, в целях профилактики или лечения атеросклероза. Однако, хотя ингибиторы ГМГ-СоА-редуктазы типа правастатина понижают гиперлипемию и, как результат, проявляют эффективность при ингибировании начала атеросклероза, признано, что эффективность одного лекарственного средства не считается адекватной в случае больных с сильной гиперлипемией или атеросклерозом [Biochem.Biophys.Acta, 960, 294 (1988)]. Следовательно, необходимы лекарственные средства и терапевтические методы с новой эффективностью.

Комбинация двух или нескольких типов лекарственных средств, обладающих активностью по снижению уровня липидов, как известно, является эффективной при лечении гиперлипемии и атеросклероза [The Washington Manual Therapeutics, 29th Edition, Department of Medicine, Washington University School of Medicine (1998)]. Кроме того, также показана эффективность комбинации понижающих уровень липидов агентов, обладающих новыми механизмами действия, с существующими лекарственными средствами [Diabete and Metabolisme (Paris), 21, 139 (1995)]. Например, в публикации WO 97/16184 специально описана фармацевтическая композиция комбинации 2,6-бис(1-метилэтил)-фенил-[[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]сульфамата с аторвастатином.

Однако все еще остается много неизвестных аспектов относительно того, какие комбинации лекарственных средств и ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы дают возможность получения действительно эффективных и безопасных агентов, понижающих уровень липидов, или профилактических или терапевтических агентов для атеросклероза. Так как некоторые лекарственные средства обладают сильной токсичностью [см., например, Drugs of the Future, 25, 171 (2000)], возможность избежать токсичности, как считается, является важной с точки зрения комбинированного лечения несколькими лекарствами. Таким образом, выбор лекарственных комбинаций является важной задачей.

Описание изобретения

В результате исследования при рассмотрении важности профилактики и лечения атеросклероза заявители настоящего изобретения установили, что комбинация N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы является полезной в качестве профилактического или терапевтического агента (в особенности терапевтического агента) при атеросклерозе и ксантоме (в особенности при атеросклерозе). Такая комбинация лекарств, как установлено, обладает понижающей уровень липидов активностью, ингибирующим действием на развитие атеросклероза аорты, действием, ингибирующим начало ксантомы, возникающей в суставах конечностей, и низкой токсичностью.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию (в особенности профилактического или терапевтического агента для атеросклероза или ксантомы) для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы.

Настоящее изобретение также предлагает способ профилактики или лечения атеросклероза или ксантомы, который включает введение одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы теплокровному животному (в особенности человеку).

Активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения являются N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы.

N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид настоящего изобретения представляет собой соединение, которое описано в публикации WO 97/12860 (ЕР 0866059) и в соответствующем патенте США 6063806 (см. пример 4), и имеет следующую структурную формулу:

Ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, который является одним из активных ингредиентов фармацевтической композиции настоящего изобретения, по своей природе используется в качестве терапевтического агента при гиперлипемии, и включает все существующие в природе вещества микробного происхождения, полусинтетические вещества, полученные из них, и полностью синтетические вещества, примерами которых являются статиновые соединения, такие как (+)-(3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-гидрокси-2-метил-8-[(S)-2-метилбутирилокси]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-1-нафтил]гептановая кислота (называемая далее правастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-2240 (патент США 4346227), (+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[(2R,4R)-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-1Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтил-(S)-2-метилбутират (далее называемый ловастатином), описанный в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-163374 (патент США 4231938), (+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[(2R,4R)-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтил-2,2-диметилбутират (называемый далее симвастатином), описанный в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 56-122375 (патент США 4444784), (±)-(3R*,5S*,6Е)-7-[3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота (называемая далее флувастатином), описанная в японской патентной заявке (Kohyo) №Sho 60-500015 (патент США 4739073), (3R,5S,6Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-ди-(1-метилэтил)-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота (называемая далее ривастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-216974 (патент США 5006530), (3R,5S)-7-[2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-фениламинокарбонил-1Н-пиролл-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (называемая далее аторвастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 3-58967 (патент США 5273995), (Е)-3,5-дигидрокси-7-[4’-(4’’-фторфенил)-2’-циклопропилхинолин-3’-ил]-6-гептеновая кислота (называемая далее питавастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-279866 (патенты США 5854259 и 5856336), или (+)-(3R,5S)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(N-метил-N-метансульфониламино)пиримидин-5-ил-3,5-дигидрокси-6(Е)-гептеновая кислота (называемая далее розувастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 5-178841 (патент США 5260440). Патенты США, упомянутые в связи с каждым ингибитором ГМГ-СоА-редуктазы, включены в данную работу в качестве ссылки на описание названного ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, а также других ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы, полезных в заявляемой комбинации (включая способы получения ингибиторов), как описано в данной работе. Предпочтительными примерами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин; наиболее предпочтительными примерами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. Еще более предпочтительными примерами являются правастатин, аторвастатин и питавастатин, а также еще более предпочтительными примерами являются правастатин и аторвастатин, особенно предпочтительным примером является правастатин.

Плоскостные структурные формулы типичных ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы представлены ниже.

правастатинловастатинсимвастатинфлувастатинривастатинаторвастатинрозувастатинпитавастатин

N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид и/или ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть превращены в соль в соответствии с обычными способами, если это желательно. Например, соль может быть получена обработкой каждого активного ингредиента при комнатной температуре в течение от 5 до 30 минут соответствующей кислотой в растворителе (например, в простом эфире, сложном эфире или в спирте, предпочтительно в простом эфире), после чего следует или фильтрование выпавших в осадок кристаллов или отгонка растворителя при пониженном давлении. Примерами таких солей являются соли минеральных кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, нитраты, перхлораты, сульфаты или фосфаты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты или п-толуолсульфонаты; карбоксилаты, такие как фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты или малеаты; или соли аминокислот, такие как глутаматы или аспартаты.

Кроме того, N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид и/или ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть превращены в их соответствующую фармакологически приемлемую соль обработкой каждого активного ингредиента основанием в соответствии с обычными способами, если это желательно. Например, фармакологически приемлемые соли могут быть получены обработкой каждого активного ингредиента при комнатной температуре в течение от 5 до 30 минут соответствующим основанием в растворителе (например, в простом эфире, сложном эфире или в спирте, предпочтительно в спирте), после чего следует или фильтрование выпавших в осадок кристаллов или отгонка растворителя при пониженном давлении. Примерами таких солей являются неорганические соли, например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и литиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли, соли металлов, такие как соли алюминия, соли железа, соли меди, соли никеля и соли кобальта; аммонийные соли; и органические соли, например, аминные соли, такие как трет.-октиламинные соли, дибензиламинные соли, морфолиновые соли, глюкозаминные соли, соли фенилглицин-алкилового сложного эфира, этилендиаминные соли, соли N-метилглюкамина, гуанидиновые соли, диэтиламинные соли, триэтиламинные соли, дициклогексиламинные соли, N,N’-дибензил-этилендиаминные соли, хлорпрокаиновые соли, прокаиновые соли, диэтаноламинные соли, N-бензилфениламинные соли, пиперазиновые соли, тетраметиламмониевые соли, трис(гидроксиметил)аминометановые соли и т.д., хотя предпочтительными являются соли щелочных металлов (в особенности соли натрия или кальция).

Следует отметить, что правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин и питавастатин включают и их форму с замкнутым лактоновым кольцом или фармакологически приемлемую соль (предпочтительно натриевую соль или кальциевую соль) ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, которая представляет собой активный ингредиент фармацевтической композиции настоящего изобретения.

В случае N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, которые представляют собой активные ингредиенты фармацевтической композиции настоящего изобретения, каждый геометрический изомер или стереоизомер при наличии асимметричного атома углерода или их смеси также входят в объем настоящего изобретения.

N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые представляют собой активные ингредиенты фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут существовать в виде их соответствующих гидратов; каждый из этих гидратов или их смеси также входят в объем настоящего изобретения.

В настоящем изобретении не существует конкретных ограничений для понятия “введение одновременно” при условии, что оно относится к схеме введения, которая делает возможным введение практически в одно и то же время. Активные ингредиенты предпочтительно вводят в форме единой композиции.

Аналогично в настоящем изобретении нет конкретных ограничений для выражения “введение раздельно или последовательно” при условии, что оно относится к схеме введения, которая делает возможным введение раздельно или последовательно, и оно относится, например, к введению вначале N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли, после чего следует введение ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы через соответствующий интервал времени, или к введению вначале ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, после чего следует введение N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли через соответствующий временной интервал.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения предпочтительно включает:

(1) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин;

(2) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин;

(3) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, питавастатин или аторвастатин; или

(4) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин; или

(5) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин; или

(6) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин; или

более предпочтительно включает:

(7) фармацевтическую композицию для введения сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметил-пропанамида и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы; или

(8) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, питавастатин, аторвастатин или розувастатин;

(9) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, питавастатин, аторвастатин или розувастатин; или

(10) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин;

(11) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин;

и особенно предпочтительно включает:

(12) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), для введения сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и аторвастатина; или

(13) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), для введения сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и правастатина.

Эффекты, получаемые от изобретения

Так как фармацевтическая композиция для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы настоящего изобретения, обладает прекрасным понижающим уровень липидов действием, оказывает прекрасное ингибирующее действие на развитие атеросклероза аорты, проявляет прекрасное ингибирующее действие на развитие ксантомы, встречающейся в суставах конечностей, и обладает низкой токсичностью, она может быть полезна в качестве профилактического или терапевтического агента (в особенности терапевтического агента) в случае атеросклероза или ксантомы (в особенности атеросклероза) у теплокровных животных (в особенности у людей).

Промышленное применение

N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль, которые являются активным ингредиентом фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть легко получены в соответствии со способами, описанными в публикации WO 97/12860 (ЕР 0866059) или в соответствующем патенте США 6063806.

Кроме того, ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, который представляет собой активный ингредиент фармацевтической композиции настоящего изобретения, может быть легко получен в соответствии со способом, описанным в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-2240 (патент США 4346227), японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-163374 (патент США 4231938), японской патентной заявке (Kokai) №Sho 56-122375 (патент США 4444784), японской патентной заявке (Kohyo) №Sho 60-500015 (патент США 4739073), в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-216974 (патент США 5006530), японской патентной заявке (Kokai) №Hei 3-58967 (патент США 5273995), японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-279866 (патенты США 5854259 и 5856336), или в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 5-178841 (патент США 5260440).

Так как фармацевтическая композиция для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы настоящего изобретения, обладает прекрасным понижающим уровень липидов действием, оказывает прекрасное ингибирующее действие на развитие атеросклероза аорты, проявляет прекрасное ингибирующее действие на развитие ксантомы, встречающейся в суставах конечностей, и имеет низкую токсичность, она может быть полезна в качестве профилактического или терапевтического агента (в особенности терапевтического агента) в случае атеросклероза или ксантомы (в особенности атеросклероза).

Такая комбинация N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы настоящего изобретения обеспечивает более высокие уровни эффективности и дает результаты, недостижимые при введении отдельного ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы или одного диметилпропанамидного производного.

N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть получены в виде отдельного фармацевтического препарата для того, чтобы вводить ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы и производное диметилпропанамида раздельно или в едином фармацевтическом препарате, содержащем смесь ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы и производного диметилпропанамида для введения их в одно и то же время.

В случае использования фармацевтической композиции настоящего изобретения в качестве профилактического или терапевтического агента для названных выше заболеваний N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть введены отдельно или после смешения с фармакологически приемлемым носителем или разбавителем и т.д., и могут быть введены перорально в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов и т.д., или парентерально в форме инъекций или свечей и т.д.

Такие препараты могут быть приготовлены хорошо известными способами с использованием вспомогательных веществ, таких как наполнители (например, органические наполнители, включая производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит, производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал и декстрин, производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, аравийская камедь, декстран и Пуллулан; и неорганические наполнители, в том числе силикатные производные, такие как ангидрид легкой кремниевой кислоты, синтезированный алюмосиликат, силикат кальция и метасиликат магнийалюмината, фосфаты, такие как кислый фосфат кальция, карбонаты, такие как карбонат кальция, и сульфаты, такие как сульфат кальция), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота и соль стеариновой кислоты и металла, такая как стеарат кальция и стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, воски, такие как пчелиный воск и спермацетовый воск, борная кислота, адипиновая кислота, сульфаты, такие как сульфат натрия, гликоль, фумаровая кислота, бензоат натрия, DL-лецитин, лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния, производные кремниевой кислоты, такие как ангидрид кремниевой кислоты и гидрат кремниевой кислоты, и описанные выше производные крахмала), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макроголь (macrogol), перечисленные выше наполнители и подобные соединения), диспергирующие агенты (например, производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы и внутренне связанная (сшитая) натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как карбоксиметилкархмал, натриевая соль карбоксиметилкрахмала и внутренне связанный (сшитый) поливинилпирролидон), эмульгаторы (например, коллоидная глина, такая как бентонит и вигам, гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия, анионные поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат кальция, катионные поверхностно-активные агенты, такие как бензалконийхлорид, и неионные поверхностно-активные агенты, такие как полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтилированный эфир жирной кислоты и сорбита и сложный эфир сахарозы и жирной кислоты), стабилизаторы (например, сложные эфиры парагидроксибензоаты, такие как метил-п-гидроксибензоат и пропил-п-гидроксибензоат, спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт, бензалконийхлорид, фенолы, такие как фенол и крезол, тимеросал, дегидроуксусная кислота и сорбиновая кислота), корригирующие добавки (например, обычно используемые подслащивающие агенты, подкисляющие агенты и ароматизирующие вещества) и разбавители.

Дозировка и вводимое соотношение N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы могут быть изменены в соответствии с активностью каждого активного соединения и симптомов, возраста, веса тела и других различных состояний пациента.

Хотя доза меняется в зависимости от симптомов, возраста и т.д., соответствующие дозы имеют нижний предел 0,1 мг (предпочтительно 0,5 мг) и верхний предел 1000 мг (предпочтительно 500 мг) на единичную дозу в случае перорального применения, и нижний предел 0,01 мг (предпочтительно 0,05 мг) и верхний предел 100 мг (предпочтительно 50 мг) на введение в случае парэнтерального введения для взрослых (например, человека) от одного до шести раз в день, при этом введение может быть осуществлено одновременно, раздельно или последовательно в зависимости от симптомов.

Следует отметить, что в случае применения настоящего изобретения для профилактики или лечения атеросклероза доза ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы может быть уменьшена до более низкой дозы, чем его доза, когда он используется для известных целей в качестве противогиперлипедимического агента. Кроме того, доза может быть уменьшена дополнительно вследствие прекрасных эффектов, получаемых от комбинированного действия с N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамидом или его фармакологически приемлемой солью.

Кроме того, хотя соотношение доз N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, активных ингредиентов фармацевтической композиции настоящего изобретения, может меняться в широком интервале, соотношение доз N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы может находиться, например, в интервале от 1:500 до 500:1, более обычно от 1:100 до 100:1, более предпочтительно от 1:10 до 10:1 и наиболее предпочтительно от 1:5 до 5:1. Когда N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид используется вместе с правастатином в качестве ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, предпочтительно использовать соотношение от 1:2,5 до 2,5:1; когда с ним в качестве ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы используется аторвастатин, предпочтительно использовать соотношение от 1:2,5 до 5:1. (Все отношения являются массовыми отношениями.)

Настоящее изобретение описано ниже более подробно с помощью примеров испытаний и примера рецептуры, но объем изобретения ими не ограничивается.

Пример испытания 1

Понижающее уровень липидов действие

В опытах используют самцов хомяков F1b возрастом одиннадцать недель. Животных помещают в металлические клетки и обеспечивают свободный доступ к пище, которая содержит 0,05% холестерина и 10% кокосового масла, и к воде. Активные агенты вводят перорально в форме суспензии в 5% растворе аравийской камеди один раз в день в течение 7 дней. Животных не кормят в течение 17 часов после последнего введения активных ингредиентов и через это время под анестезией отбирают образцы крови. Сывороточные липиды измеряют ферментативным способом. Полученные результаты представлены в таблице 1. В таблице “ОХ” означает общий уровень холестерина, “ЛОНП” означает липопротеин очень низкой плотности, “ЛНП” означает липопротеин низкой плотности, “ЛВП” означает липопротеин высокой плотности, и соединение А означает сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

Таблица 1Концентрация холестеринаАтерогенный индексОХЛОНП+ЛНПЛВПКонтроль253,0189,463,63,0Правастатин (3 мг/кг)244,0170,673,32,3Соединение А (30 мг/кг)170,9109,062,01,8Соединение А (30 мг/кг) + Правастатин (3 мг/кг)151,186,964,21,4

Хотя введение одного правастатина или сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида соответственно понижает общий уровень сывороточного холестерина и уровни сывороточного ЛОНП+ЛНП холестерина, когда оба активных агента используются в комбинации, эти эффекты дополнительно усиливаются. Кроме того, хотя введение одного правастатина или сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида снижает атерогенный индекс (ЛОНП+ЛНП холестерин/ЛВП холестерин), показатель чувствительности к атеросклерозу, этот эффект также усиливается, когда два активных ингредиента используются в комбинации.

Пример испытания 2

Влияние на развитие атеросклеротического поражения у кроликов, которых кормили холестерином

Самцов новозеландских белых кроликов (Kitayama Labes, Япония) весом 1,5 кг сытно кормят смешанной пищей (RC-4, Oriental Bioservice, Япония), дополненной 0,5% холестерина, 3% арахисового масла, суммарно в течение 10 недель.

Режим кормления включает кормление холестериновой/жирной пищей по 40 г в течение первых 2 недель, 50 г в течение 4 недель, 60 г в течение последних 4 недель. Через 2 недели после начала кормления индуцируется хроническое эндотелиальное повреждение в брюшной аорте и правой бедренной артерии путем хирургического введения стерильной нейлоновой мононити через подкожную артерию правой лапы на уровне диафрагмы. Мононить закрепляют и удерживают на месте в течение оставшихся 8 недель исследования. Животных распределяют случайным образом на основе общего уровня холестерина после 2-недельного кормления холестерином/жирами. Ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы и ингибитор АСАТ вводят перорально как раздельно, так и в комбинации в течение 8 недель после хирургического вмешательства.

(i) Атеросклеротическая область

Бедренную артерию фотографируют для проведения морфометрического анализа с помощью цифровой камеры (Coolpix 990, торговое название: продукция фирмы Canon, Inc.), которая соединена с компьютером. Степень атеросклероза аорты оценивают как отношение площади поверхности повреждения к внутренней площади поверхности аорты с помощью программы Photo-retouch (“Adobe Photoshop 5,0”, торговое название: продукция фирмы Adobe Systems Inc.) и программы Scion image NIH Imaging (“Scion Image 1.61c MacOs”, продукция фирмы Scion Corporation).

(ii) Внеклеточное отложение липидов

Кроликов анестезируют с помощью внутривенной инъекции пентобарбитала натрия (25 мг/кг) и вливают физиологический раствор с помощью устройства для перфузии при постоянном давлении 100 мм рт. ст. После перфузии аорты вырезают и фотографируют. На правой бедренной артерии проводят анализ поврежденных поперечных сечений аорт. Правую бедренную артерию фиксируют в фиксаже Methanol Carnoy в течение, по меньшей мере, 24 часов. Сегменты заделывают в парафин и делят на части с интервалом 5 мкм. Пять лент четырех серийных участков из каждого сегмента разрезают с интервалами 80 мкм. Участок из каждой ленты обрабатывают красителем Elastica-Masson.

Цифровое изображение каждого участка получают с использованием цифровой камеры (Fujix CCD camera system HC-2500: продукция фирмы Fuji Photo Film Co., Ltd.), которая присоединена к микроскопу Leica со степенью увеличения 2,5. Площадь каждого поврежденного компонента определяют с использованием Adobe Photoshop 5.0 (Adobe) для оценки качества повреждений. На участках, обработанных красителем Elastica-Masson, светло-зеленая область определяется как внеклеточная матрица (ВКМ), и внеклеточные вакуоли и лакуны (белые области) определяют как внеклеточные липидные отложения (ВКО). ВКО измеряют по среднему значению, деля площадь поврежденного компонента на площадь повреждения с использованием Adobe Photoshop 5.0 и Scion Image 1.61 MacOs.

Полученные результаты представлены в таблице 2. В этой таблице соединение А означает сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

Таблица 2Отношение атеросклеротической областиВКО (мм2)Контроль57,415,5Правастатин (10 мг/кг)58,316,6Соединение А (5 мг/кг)45,810,7Соединение А (5 мг/кг) + Правастатин (10 мг/кг)40,93,0

Как показывают представленные выше результаты, хотя соединение А уменьшает атеросклеротическую область поражения бедренной артерии и ВКО, а правастатин не оказывает влияния на площадь и ВКО, когда используют оба активных агента, эти эффекты синергетически усиливаются.

Пример рецептуры 1

Таблетки

Натриевую соль правастатина (10,0 мг), сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида (30,0 мг), лактозу (408,0 мг), кукурузный крахмал (50 мг) и стеарат магния (2,0 мг) смешивают и формуют в таблетку с помощью таблетирующей машины с получением таблетки, содержащей 500 мг. На таблетку может быть нанесено покрытие (предпочтительно покрытие на основе сахара), если это необходимо.

Похожие патенты RU2246302C2

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ НЭП (НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ), ИНГИБИТОРЫ ЭНДОГЕННОЙ ПРОДУЦИРУЮЩЕЙ ЭНДОТЕЛИН СИСТЕМЫ И ИНГИБИТОРЫ ГМГ (ГИДРОКСИМЕТИЛГЛУТАРИЛ)СоА РЕДУКТАЗЫ 2005
  • Витте Клаус
  • Циглер Дитер
  • Штрауб Маттиас
  • Копман Паулус-Антониус-Ремигиус
RU2410118C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ СТАТИНОВ С ПРЕБИОТИКОМ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ И ГИПЕРЛИПИДИМИИ 2014
  • Диковский Александр Владимирович
  • Закирова Светлана Анатольевна
  • Матюшёнок Александр Викторович
RU2591079C2
Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии 2014
  • Диковский Александр Владимирович
  • Закирова Светлана Анатольевна
  • Матюшёнок Александр Викторович
RU2623876C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДИМИИ 2017
  • Диковский Александр Владимирович
  • Закирова Светлана Анатольевна
RU2683641C2
ПРИМЕНЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИАНОПИРРОЛИДИНОВ И СОДЕРЖАЩИХ ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ И АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2003
  • Холмс Дейвид Гренвилл
  • Хьюз Томас Эдуард
RU2362555C2
ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИОСКЛЕРОЗА И КСАНТОМЫ 1996
  • Йосио Тсудзита
  • Хиройоси Хорикоси
  • Масаси Сиоми
  • Такаси Ито
RU2158607C2
Комбинированный фармацевтический препарат, содержащий блокатор рецептора ангиотензина-II и ингибитор ГМГ-КоА редуктазы 2014
  • Ли Джэ Вон
  • Парк Чил Вон
  • Джун Хун
  • Ли Тэ Вон
  • Ким Нам Нюк
  • Ли Сун Юнг
  • Ю Джи Хюк
RU2662565C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СТАТИН 2012
  • Тюбрих Тереза
  • Ротер Патрик
RU2614728C2
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2013
  • Алексенко Павел Владимирович
RU2547574C2
КОМПЛЕКСНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА-II И ИНГИБИТОРЫ ГИДРОКСИМЕТИЛГЛУТАРИЛ-КОФЕРМЕНТ А-РЕДУКТАЗЫ 2007
  • Ким Сунъук
  • Чун Сунсу
  • Чо Юнгван
  • Ку Часон
  • Сон Чэун
RU2453307C2

Реферат патента 2005 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активных ингредиентов ингибитор АСАТ, в частности, N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, который представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин. Комбинация активных веществ демонстрирует выраженный синергетический эффект. Изобретение обеспечивает повышение активности композициии в клиническом применении. 4 с. и 67 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 246 302 C2

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена, содержащая в качестве активных ингредиентов N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы.2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.7. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.11. Набор для профилактики и лечения нарушений липидного обмена, включающий множество контейнеров, в котором по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль, и по меньшей мере один другой контейнер содержит ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы.12. Набор по п.11, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.13. Набор по п.12, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.14. Набор по п.13, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.15. Набор по п.14, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.16. Набор по п.15, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.17. Набор по п.15, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.18. Набор по любому из пп.11-17, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.19. Набор по п.11, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.20. Набор по п.11, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.21. Применение N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для использования в комбинации с ингибитором ГМГ-СоА-редуктазы в профилактике или лечении атеросклероза.22. Применение по п.21, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.23. Применение по п.22, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.24. Применение по п.23, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.25. Применение по п.24, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.26. Применение по п.25, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.27. Применение по п.25, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.28. Применение по любому из пп.21-27, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.29. Применение по п.21, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.30. Применение по п.21, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.31. Применение по п.21, где в качестве указанной комбинации используют композицию по любому из пп.1-10.32. Применение N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для использования в комбинации с ингибитором ГМГ-СоА-редуктазы при профилактике или лечении ксантомы.33. Применение по п.32, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.34. Применение по п.33, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.35. Применение по п.34, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.36. Применение по п.35, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.37. Применение по п.36, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.38. Применение по п.36, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.39. Применение по любому из пп.32-37, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.40. Применение по п.32, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.41. Применение по п.32, где фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.42. Применение по п.32, где в качестве указанной комбинации используют композицию по любому из пп.1-10.43. Способ профилактики и лечения нарушений липидного обмена у теплокровного животного, который включает введение в комбинации эффективного количества N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы теплокровному животному.44. Способ по п.43 профилактики и лечения атеросклероза у теплокровного животного, страдающего от или предрасположенного к атеросклерозу.45. Способ по п.44, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.46. Способ по п.45, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.47. Способ по п.46, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.48. Способ по п.47, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.49. Способ по п.48, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.50. Способ по п.48, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.51. Способ по любому из пп.44-50, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.52. Способ по п.44, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметидиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.53. Способ по п.44, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметил-пропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.54. Способ по п.44, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят в форме смешанного лекарства теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к атеросклерозу.55. Способ по п.44, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят раздельно, но одновременно теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к атеросклерозу.56. Способ по п.44, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят раздельно и не одновременно теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к атеросклерозу.57. Способ по любому из пп.43-56, где теплокровное животное представляет собой человека.58. Способ по п.43 профилактики или лечения ксантомы у теплокровного животного, страдающего от или предрасположенного к ксантоме.59. Способ по п.58, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флузастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.60. Способ по п.59, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.61. Способ по п.60, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.62. Способ по п.61, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.63. Способ по п.62, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.64. Способ по п.62, где ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.65. Способ по любому из пп.58-64, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.66. Способ по п.58, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.67. Способ по п.58, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.68. Способ по п.58, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят в форме смешанного лекарства теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к ксантоме.69. Способ по п.58, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят раздельно, но одновременно теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к ксантоме.70. Способ по п.58, в котором N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы вводят раздельно и не одновременно теплокровному животному, страдающему от или предрасположенному к ксантоме.71. Способ по любому из пп.58-70, где теплокровное животное представляет собой человека.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2246302C2

Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
RU 95103436 А, 20.01.1997
Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
RU 96112769 А, 27.10.1998.

RU 2 246 302 C2

Авторы

Кохама Такафуми

Инаба Тосимори

Даты

2005-02-20Публикация

2001-08-29Подача