Настоящее изобретение относится к новой комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний или патологических состояний с помощью синергетической комбинации по меньшей мере одного ингибитора нейтральной эндопептидазы (НЭП), по меньшей мере одного ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин системы и по меньшей мере одного ингибитора ГМГ СоА редуктазы. Таким образом, настоящее изобретение также относится к новым фармацевтическим композициям, включающим ингибиторы НЭП, ингибиторы эндогенной продуцирующей эндотелин системы и ингибиторы ГМГ СоА редуктазы, к применению указанной фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых и/или метаболических нарушений или заболеваний у млекопитающих и людей.
Из документа ЕР 0254032 А2 (US 4749688) известно, что ингибиторы НЭП могут снижать артериальное давление при патологических состояниях, при которых ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АКФ) относительно неэффективны при монотерапии. Кроме того, в этом документе показано, что ингибиторы НЭП можно комбинировать с другими лекарственными средствами, применяющимися для лечения гипертензии, например ингибиторами АКФ, для усиления воздействия этих лекарственных средств. Поэтому описаны фармацевтические композиции, включающие и ингибитор НЭП, и ингибитор АКФ.
Хотя благоприятное воздействие ингибирующих НЭП соединений при лечении или предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности эссенциальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности, в настоящее время хорошо изучено, профиль их воздействия при монотерапии все еще характеризуется некоторыми специфическими недостатками.
При застойной сердечной недостаточности вследствие уменьшенного минутного сердечного выброса и повышения периферического сопротивления сосудов наблюдается явление повышенного давления в участке кровеносного русла вследствие затруднения оттока крови в малом легочном круге кровообращения и в самом сердце. Вследствие этого возникает повышенное напряжение стенки сердечной мышцы в области предсердий и полостей сердца. В такой ситуации сердце функционирует как эндокринный орган и вырабатывает и вводит в кровоток, в частности, предсердный натрийуретический пептид (ПНП). Вследствие заметной сосудорасширяющей и натрийуретической/диуретической активности ПНП приводит и к уменьшению периферического сопротивления сосудов, и к уменьшению объема циркулирующей крови. Следствием является заметное уменьшение пред- и постнагрузки. Это образует эндогенный кардиозащитный механизм. Этот позитивный эндогенный механизм ограничен тем, что ПНП обладает лишь небольшим временем существования в плазме. Причиной этого является то, что этот гормон очень быстро разрушается с помощью НЭП. Поэтому фармакологическое ингибирование НЭП повышает уровни ПНП и тем самым стимулирует указанный кардиозащитный механизм.
При застойной сердечной недостаточности вследствие связанного с заболеванием уменьшения минутного сердечного выброса срабатывает рефлекс увеличения периферического сопротивления сосудов. В результате сердечная мышца начинает перекачивать кровь при увеличенной постнагрузке. При патологическом цикле это приводит к увеличенной нагрузке на сердце и дополнительному ухудшению ситуации. Увеличение периферического сопротивления сосудов опосредуется, в частности, вазоактивным пептидом эндотелином. Эндотелин (ЭТ) является самым сильным известным в настоящее время эндогенным сосудосуживающим веществом, и он образуется из предшественника, большого эндотелина (bigЭT) с участием эндотелинпревращающего фермента (ЭКФ). НЭП участвует не только в разрушении ПНП, но и в разрушении ЭТ.
По этим причинам представляется, что комбинация соединений, способных ингибировать НЭП, с соединениями, способными ингибировать эндогенную продуцирующую эндотелин систему, или соединениями, обладающими двойной способностью ингибировать НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелин систему, будут еще более полезными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как эссенциальная гипертензия, легочная гипертензия и/или застойная сердечная недостаточность. Вследствие ингибирования эндогенной продуцирующей эндотелин системы предотвращается образование эндотелина и тем самым возникнет противодействие повышению периферического сопротивления сосудов, что приведет к уменьшению нагрузки на сердечную мышцу. Таким образом, ингибирование фермента НЭП, разрушающего ПНП, может привести к повышению содержания ПНП и увеличению длительности воздействия ПНП. Это приведет к усилению опосредуемого ПНП действия кардиозащитного механизма. Однако, поскольку НЭП может также участвовать в разрушении ЭТ, только ингибирование НЭП в дополнение к желательному повышению содержания ПНП также приведет к нежелательному повышению содержания ЭТ. По этой причине особенно желательным считается смешанное воздействие с двойным ингибированием НЭП и эндогенной продуцирующей эндотелин системы, поскольку оно и предотвращает нарушение натрийуретической/диуретической активности ПНП (вследствие блокады НЭП), и одновременно ингибирует образование ЭТ. В результате устраняется сопутствующий нежелательный эффект ингибирования только НЭП (повышение содержания эндотелина).
Ингибиторы ГМГ СоА редуктазы являются активными лекарственными соединениями, которые способны селективно ингибировать фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-СоА) редуктазу, т.е. фермент, осуществляющий катализ превращения ГМГ СоА в мевалонат, которое является лимитирующей стадией пути биосинтеза холестерина. Поэтому известно, что ингибиторы ГМГ СоА редуктазы обладают способностью снижать содержание холестерина, что делает их ценными терапевтическими средствами для лечения сосудистых заболеваний или патологических состояний. В нескольких клинических исследованиях установлено, что уменьшение содержания некоторых форм холестерина у млекопитающего является эффективным способом лечения и предупреждения сердечных приступов, внезапной смерти и стенокардии как у субъектов, обладающих превышающим нормальное содержанием холестерина в кровотоке, так и у тех, которые обладают нормальным содержанием холестерина. Поэтому уменьшение содержания липопротеина низкой плотности (ЛНП) путем введения ингибиторов ГМГ СоА редуктазы в настоящее время является одной из основных задач лечения пациентов, у которых наблюдаются сердечно-сосудистые заболевания или для которых существует риск развития таких заболеваний, как атеросклероз; церебральный инфаркт; ишемическая болезнь сердца; инфаркт миокарда; рестеноз, такой как рестеноз после баллонной ангиопластики; и/или инсульт.
Однако природа сердечно-сосудистых, в частности гипертензивных сосудистых, заболеваний является многофакторной. Например, гипертензия часто сопровождается гиперлипидемией, и оба заболевания считаются основными факторами риска развития заболевания сердца, часто приводящими к неблагоприятным кардиологическим событиям. Такое сочетание факторов риска потенциально обусловлено общим механизмом. Известно, что ишемическая болезнь сердца является многофакторным заболеванием, на частоту и тяжесть которого влияет липидный профиль, наличие диабета и пол субъекта. На частоту также влияет курение и гипертрофия левого желудочка, которые являются следующими по важности после гипертензии. Поэтому для значимого снижения риска ишемической болезни сердца важно воздействовать на весь спектр факторов риска. Например, лечение гипертензии не привело к нормализации заболеваемости вследствие ишемической болезни сердца. Лечение ингибиторами синтеза холестерина пациентов, страдающих и не страдающих ишемической болезнью сердца, снижает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Кроме того, применение средства в фиксированной комбинации предпочтительно в низкой дозе, потенциально также снижает дозы каждого компонента по сравнению с теми, которые могут потребоваться при монотерапии, что снижает риск зависящих от дозы побочных эффектов и сопутствующих затруднений в соблюдении режима лечения. Кроме того, режим лечения гипертензии пациенты обычно соблюдают лучше, чем режим лечения гиперлипидемии. Поэтому для пациентов было бы предпочтительно использовать комбинированное, предпочтительно с помощью одного лекарственного препарата, лечение обоих этих патологических состояний.
Соединения двойного действия, сочетающие ингибирующее воздействие на НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелии систему, т.е. производные бензазепин-, бензоксазепин- и бензотиазепин-N-уксусной кислоты, известны из документа ЕР 0733642 A1 (US 5677297). Другие благоприятные фармакологические характеристики соединений, входящих в объем ЕР 0733642 A1, известны из документов ЕР 0830863 A1 (US 5783573), WO 00/48601 A1 (US 6482820) и WO 01/03699 A1 (US-2003-0040512-A1).
Производные замещенной фосфоновой кислотой бензазепинон-N-уксусной кислоты, оказывающие комбинированное ингибирующее воздействие на НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелин систему, раскрыты в документе ЕР 0916679 A1 (=US 5952327).
Амидометилзамещенные производные 1-(карбоксиалкил)-циклопентилкарбониламинобензазепин-N-уксусной кислоты, которые применимы, например, для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых патологических состояний или заболеваний, раскрыты в документе WO 2005/030795 A1.
Из документа WO 02/094176 А2 известно, что некоторые соединения, включая раскрытые в документе ЕР 0733642 А1 и в документе ЕР 0916679 А1, могут ингибировать эндогенную продуцирующую эндотелин систему путем ингибирования металлопротеазы IGS5. Металлопротеаза IGS5 также известна как растворимая эндопептидаза человека (hSEP), и описана, например, в документе WO 02/094176 А2. Кроме того, в WO 02/094176 А2 раскрыто применение соединений, обладающих комбинированной НЭП/hSEP ингибирующей активностью, для профилактики или лечения, в частности, сердечно-сосудистых заболеваний.
В документе WO 99/47138 А1 приведены фармацевтические композиции, включающие ингибитор матричной металлопротеазы и статин, предназначенные для лечения заболеваний сосудов.
В заявке на международный патент WO 2004/082636 описана комбинация антагониста альдостеронового рецептора и ингибитора нейтральной эндопептидазы, в частности, предназначенная для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
В заявке US No. 2004/0092573 раскрыты некоторые ингибиторы ГМГ СоА редуктазы и их комбинации с другими активными средствами.
В заявке на международный патент WO 02/092622 раскрыты некоторые дипептидные производные, которые могу действовать как двойные ингибиторы АКФ и НЭП, а также как ингибиторы эндотелинпревращающего фермента (ЭКФ). Также раскрыта комбинация указанных дипептидных производных, в частности, с ингибиторами ГМГ СоА редуктазы.
Объектом настоящего изобретения является новое комбинированное средство, предназначенное для лечения или облегчения протекания сердечно-сосудистых нарушений или заболеваний, в особенности стенокардии; абдоминального ишемического синдрома; аритмий; атеросклероза; гипертрофии сердца; церебрального инфаркта; ишемий головного мозга; застойной сердечной недостаточности; ишемической болезни сердца; гипертензии, предпочтительно эссенциальной гипертензии, легочной гипертензии, почечной гипертензии и/или гипертензии, связанной с ожирением; инфаркта миокарда; рестеноза и/или инсульта, обладающее повышенной эффективностью и благоприятным профилем безопасности. Другим объектом настоящего изобретения является новое комбинированное средство, предназначенное для лечения или облегчения протекания метаболических нарушений или заболеваний, таких как метаболический синдром или синдром X, предпочтительно, но не ограничиваясь только ими, метаболических нарушений и заболеваний, связанных с ожирением.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что комбинация по меньшей мере одного ингибитора НЭП, по меньшей мере одного ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелии системы и дополнительно по меньшей мере одного ингибитора ГМГ СоА редуктазы обеспечивает еще более высокую эффективность лечения или облегчения протекания сердечно-сосудистых нарушений или заболеваний, таких как стенокардия; абдоминальный ишемический синдром; аритмии; атеросклероз; гипертрофия сердца; церебральный инфаркт; ишемии головного мозга; застойная сердечная недостаточность; ишемическая болезнь сердца; гипертензия, предпочтительно эссенциальная гипертензия, легочная гипертензия, почечная гипертензия и/или гипертензия, связанная с ожирением; инфаркт миокарда; рестеноз и/или инсульт, и благоприятный профиль безопасности. Кроме того, указанная комбинация по меньшей мере одного ингибитора НЭП, по меньшей мере одного ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин системы и дополнительно по меньшей мере одного ингибитора ГМГ СоА редуктазы обеспечивает еще более высокую эффективность лечения или облегчения протекания метаболических нарушений или заболеваний, таких как метаболический синдром или синдром X, предпочтительно, но не ограничиваясь только ими, метаболических нарушений и заболеваний, связанных с ожирением.
Поэтому первым объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие фармакологически эффективные количества каждого из следующих веществ:
a) по меньшей мере одного ингибитора НЭП в качестве первого активного средства,
b) по меньшей мере одного ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин системы в качестве второго активного средства и
c) по меньшей мере одного ингибитора ГМГ СоА редуктазы в качестве третьего активного средства.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно и предпочтительно включать обычные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители.
В фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, субкомбинация по меньшей мере одного ингибитора НЭП (а) и по меньшей мере одного ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин системы (b) может предпочтительно быть образована с помощью соединения двойного действия общей формулы I
в которой R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный эфир карбоновой кислоты;
А обозначает группу, выбранную из подгрупп (а)
в которой R2 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный эфир карбоновой кислоты, и
R3 обозначает фенил-С1-С4-алкильную группу, которая необязательно может быть замещена по фенильному кольцу С1-С4-алкилом, С1-С4-алкоксигруппой или галогеном; или нафтил-С1-С4-алкильную группу; или (b)
в которой R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный эфир фосфоновой кислоты, и
R5 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный эфир фосфоновой кислоты; или (с)
в которой R6 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный эфир
карбоновой кислоты,
R7 обозначает водород, С1-С4-алкил или С1-С4-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована С2-С4-алканоилом или аминокислотным остатком, и
R8 обозначает С1-С4-алкил; С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил; С1-С4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой, и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы С2-С4-алканоилом или аминокислотным остатком; (С0-С4-алкил)2амино-С1-С6-алкил; С3-С7-циклоалкил; С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил; фенил-С1-С4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 замещена С1-С4-алкилом, С1-С4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-С1-С4-алкил; С3-С6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 замещена С1-С4-алкилом, С1-С4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или R7 и R8 совместно обозначают С4-С7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 замещены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и который необязательно замещен одной гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована С2-С4-алканоилом или аминокислотным остатком; С1-С4-алкил; С1-С4-гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована С2-С4-алканоилом или аминокислотным остатком; фенил или бензил,
и/или физиологически совместимых солей кислот формулы I и/или физиологически совместимых солей присоединения с кислотами соединений формулы Iс.
Если заместители в соединениях формулы I представляют собой или содержат С1-С4-алкильные группы, то они могут быть линейными или разветвленными. Если группы, образующие биологически лабильный эфир в соединениях формулы I представляют собой или содержат низшие алкильные группы, то они могут быть линейными или разветвленными и обычно содержат от 1 до 4 атомов углерода. Если заместители содержат галоген, то особенно предпочтительными являются фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор или хлор. Если заместители содержат С2-С4-алканоил, то он может быть линейным или разветвленным. В качестве С2-С4-алканоила предпочтительным является ацетил.
Если заместители представляют собой образующие биологически лабильный эфир группы, то соединения, как правило, представляют собой пролекарства активного лекарственного соединения. Пролекарства представляют собой терапевтические средства, которые сами по себе неактивны, но преобразуются в один или большее количество активных метаболитов. Пролекарства представляют собой биологически обратимые производные молекул лекарственных веществ, использующиеся для преодоления некоторых ограничений применения исходной молекулы лекарственного вещества. Эти ограничения включают, но не ограничиваются только ими, ограничения, связанные с растворимостью, проницаемостью, стабильностью, предварительным системным метаболизмом, и ограничения, связанные с направленностью воздействия (см., например, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.D.King, p.215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics". Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P.Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J.Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004).
Подходящие физиологически совместимые соли свободных кислот формулы I включают их соли щелочного металла, щелочноземельного металла или аммония, например, их натриевые или кальциевые соли или соли с физиологически совместимыми, фармакологически нейтральными органическими аминами, такими как, например, диэтиламин или трет-бутиламин.
Предпочтительными являются соединения общей формулы Iа
в которой R1, R2 и R3 обладают указанными выше значениями, и физиологически совместимые соли кислот формулы Iа. Предпочтительные соли соединений формулы Iа, например, раскрыты в документе WO 03/059939 А1, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединения формулы Iа содержат 2 хиральных атома углерода, а именно атом углерода, который находится в положении 3 кольцевого скелета (положение 3) и содержит амидную боковую цепь, и атом углерода амидной боковой цепи, который содержит радикал R3 (положение 2'). Поэтому соединения могут находиться в нескольких оптически активных стереоизомерных формах или в виде рацемата. В контексте настоящего изобретения можно применять рацемические смеси и изомерно чистые соединения формулы Iа.
Соединения формулы Iа необязательно являются этерифицированными производными карбоновых кислот. В зависимости от вводимой формы предпочтительными являются биологически лабильные моноэфиры, в особенности соединения, в которых R2 обозначает группу, образующую биологически лабильный эфир, и R1 обозначает водород, или дикарбоновые кислоты, последние являются особенно предпочтительными для внутривенного введения. Группы, которые можно отщепить при физиологических условиях in vivo с высвобождением биологически доступных производных соединений формулы Iа, пригодны для использования в качестве групп, образующих биологически лабильные эфиры карбоновых кислот R1 и R2. Их подходящими примерами являются С1-С4-алкильные группы, предпочтительно метил, этил, н-пропил и изопропил; С1-С4-алкилокси-С1-С4-алкилокси-С1-С4-алкильные группы, предпочтительно метоксиэтоксиметил; С3-С7-Циклоалкильные группы, предпочтительно циклогексил; С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкильные группы, предпочтительно циклопропилметил; N,N-ди-(С0-С4-алкил)амино-С1-С6-алкильные группы; фенильные и фенил-С1-С4-алкильные группы, по фенильному кольцу необязательно один или два раза замещенные галогеном, С1-С4-алкилом или С1-С4-алкоксигруппой или С1-С4-алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметильные группы, необязательно замещенные по диоксолановому кольцу С1-С4-алкилом; С2-С6-алканоилокси-С1-С4-алкильные группы, необязательно замещенные по окси-C1-С4-алкильной группе С1-С4-алкилом; двойные сложные эфиры, такие как 1-[[(C1-С4-алкил)карбонил]окси]С1-С4-алкиловые сложные эфиры, например (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил или (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил (получение см., например, F.W. Sum et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1921-1926, или Y. Yoshimura et al., The Journal of Antibiotics 39/9 (1986) 1329-1342); карбонатные сложные эфиры, такие как 1-[[(С4-С7-циклоалкилокси)карбонил]окси]С1-С4-алкиловые сложные эфиры, предпочтительно (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил (цилексетил; получение см., например, публикацию К. Kubo et al., J. Med. Chem. 36 (1993) 2343-2349, ниже цитируемую как "Kubo et al.") или 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-С1-С4-алкиловые сложные эфиры, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце, предпочтительно 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил (медоксомил, получение см., например, Kubo et al.) или 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил ((метил)этиленкарбонат). Если группа, образующая биологически лабильный эфир представляет собой необязательно замещенную фенил-С1-С4-алкильную группу, то она может содержать алкиленовую цепь, включающую от 1 до 3, предпочтительно 1, атом углерода и предпочтительно представляет собой необязательно замещенный бензил, предпочтительно 2-хлорбензил или 4-хлорбензил. Если группа, образующая биологически лабильный эфир, представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, фенильное кольцо которой замещено низшей алкиленовой цепью, то она может содержать от 3 до 4, предпочтительно 3, атома углерода и предпочтительно представляет собой инданил. Если группа, образующая биологически лабильный эфир представляет собой необязательно замещенную С2-С6-алканоилокси-С1-С4-алкильную группу, то С2-С6-алканоильная группа может быть линейной или разветвленной.
R1 предпочтительно обозначает водород, С1-С4-алкил, п-метоксибензил, N,N-ди-(С0-С4-алкил)амино-С1-С6-алкил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.
R2 предпочтительно обозначает водород, этил, метоксиэтоксиметил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил или (RS)-l-[[(этокси)карбонил]окси]этил.
Более предпочтительными являются соединения, которые выбраны из группы, включающей этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляной кислоты [альтернативное название 3-[1-{2'-(этоксикарбонил)}-4'-фенилбутил]циклопентан-1-карбониламино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусная кислота] формулы II
этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляной кислоты [альтернативное название 3-[1-{2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафтил)бутил]циклопентил}карбонил)амино]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил}уксусная кислота] формулы III
2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)-циклопентилметил]-4-фенилмасляную кислоту формулы IV
2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)-циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляную кислоту формулы V
и физиологически совместимые соли кислот формул II, III, IV и/или V
Соединения формул II, III, IV и V являются особенно подходящими в своих 3S,2'R формах. Наиболее предпочтительным является соединение формулы II в своей 3S,2'R форме, также известной как "даглутрил" или "SLV306". Соединения формулы Iа известны, например, из документа ЕР 0733642 А1, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, и могут быть получены по производственным технологиям, раскрытым или цитированным в этом документе, или аналогично указанным производственным технологиям. Кроме того, соединения общей формулы Ib
в которой R1, R4 и R5 обладают указанными выше значениями, или физиологически совместимые соли кислот формулы Ib можно использовать в качестве соединений двойного действия, способного ингибировать НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелин систему. Соединения формулы Ib известны, например, из документа ЕР 0916679 А1, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, и могут быть получены по производственным технологиям, раскрытым или цитированным в этом документе, или аналогично указанным производственным технологиям.
Подходящими группами R1, образующими биологически лабильные эфиры карбоновых кислот в соединениях формулы Ib, являются такие, которые указаны выше для соединений формулы Iа.
Группами R4 и R5, подходящими для использования в качестве образующих биологически лабильные эфиры фосфоновой кислоты, являются такие, которые можно удалить при физиологических условиях in vivo с высвобождением группы соответствующей фосфоновой кислоты. Например, группами, которые пригодны для этой цели, являются низшие алкильные группы, С2-С6-алканоилоксиметильные группы, необязательно замещенные по оксиметильной группе низшей алкильной или фенильной или фенил-низшей алкильной группами, фенильное кольцо которых необязательно моно- или полизамещено низшей алкильной, низшей алкоксильной или низшей алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода. Если группа R4 и/или R5, образующая биологически лабильный эфир, представляет собой или содержит низший алкил, то она может быть линейной или разветвленной и может содержать от 1 до 4 атомов углерода. Если R4 и/или R5 обозначают необязательно замещенную алканоилоксиметильную группу, то она может содержать предпочтительно разветвленную алканоилоксигруппу, содержащую от 2 до 6, предпочтительно от 3 до 5, атомов углерода и может, например, представлять собой пивалоилоксиметильный радикал (=трет-бутилкарбонилоксиметильный радикал). Если R4 и/или R5 обозначают необязательно замещенную фенил-низшую алкильную группу, то она может содержать алкиленовую цепь, включающую от 1 до 3, предпочтительно 1 атом углерода. Если фенильное кольцо замещено низшей алкиленовой цепью, то она может содержать от 3 до 4, предпочтительно 3 атома углерода, и замещенное фенильное кольцо предпочтительно представляет собой инданил.
Соединения формулы Ib содержат хиральный атом углерода, а именно атом углерода, содержащий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепинового каркаса. Таким образом, эти соединения могут находиться в двух оптически активных стереоизомерных формах или в виде рацемата. Настоящее изобретение включает и рацемические смеси, и изомерно чистые соединения формулы I. Если R4 и R5 в соединениях формулы Ib не обозначают водород и в каждом случае являются разными, то атом фосфора фосфоновой группы также может быть хиральным. Настоящее изобретение также относится к смесям стереоизомеров и изомерно чистым соединениям формулы Ib, образовавшимся вследствие хиральности атомов фосфора.
Если соединения формулы Ib применяются в контексте настоящего изобретения, то предпочтительными являются трет-бутиловый эфир (3-{[1-(бензоилоксиэтокси-фосфорилметил)циклопентанкарбонил]амино}-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)уксусной кислоты и 1-[[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-(1-изобутирилоксиэтокси)-фосфиноилокси]этиловый эфир изомасляной кислоты. Оба указанных соединения являются особенно предпочтительными, если конфигурацией хирального атома углерода (см. выше) является конфигурация S, а именно их конфигурация (3S). Соединения формулы Ib известны, например, из документа ЕР 0916679 А1, и могут быть получены по производственным технологиям, раскрытым или цитированным в этом документе, или аналогично указанным производственным технологиям.
Также предпочтительными являются соединения общей формулы Iс
в которой R1, R6, R7 и R8 обладают указанными выше значениями, и физиологически совместимые соли кислот формулы Iс и/или физиологически совместимые соли присоединения с кислотами соединений формулы Iс, предназначенные для применения в качестве соединений двойного действия, способных ингибировать НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелин систему в фармакологических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении. Соединения формулы Iс известны, например, из документа WO 2005/030795 А1, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, и могут быть получены по производственным технологиям, раскрытым или цитированным в этом документе, или аналогично указанным производственным технологиям.
Если в соединениях формулы Iс заместители R7 и/или R8 содержат основные группы, предпочтительно азотсодержащие, то соединения формулы Iс также могут находиться в виде солей присоединения с кислотами. Физиологически совместимые соли присоединения с кислотами соединений формулы Iс являются их обычными солями с неорганическими кислотами, например серной кислотой, фосфорной кислотой или галогенводородной кислотой, предпочтительно хлористоводородной кислотой, или с органическими кислотами, например низшими алифатическими монокарбоновыми, дикарбоновыми или трикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, или с сульфоновыми кислотами, например низшими алкансульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота.
Подходящими группами R1, образующими биологически лабильные эфиры карбоновых кислот в соединениях формулы Iс, являются такие, которые указаны выше для соединений формулы Iа. Подходящими группами R6, образующими биологически лабильные эфиры карбоновых кислот в соединениях формулы Iс, являются такие же, которые указаны выше для групп R2 в соединениях формулы Iа.
R7 предпочтительно обозначает водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, каждая гидроксигруппа необязательно этерифицирована С2-С4-алканоилом или аминокислотным остатком.
Если R8 обозначает (С0-С4-алкил)2амино-С1-С6-алкил, то независимо друг от друга могут содержаться одна или две С0-С4-алкильные группы. Более предпочтительно, если "(С0-С4-алкил)2амино-С1-С6-алкил" явно включает значения "(С0)2-алкиламино-С1-С6-алкил", "(С0)(С1-С4)-алкиламино-С1-С6-алкил" и "(С1-С4)2-алкиламино-С1-С6-алкил". "(С0)2-Алкиламино-С1-С6-алкил" обозначает незамещенную первичную (-NH2) аминогруппу, связанную с C1-С6-алкил(еном); "(С0)(С1-С4)-алкиламино-С1-С6-алкил" обозначает вторичную аминогруппу, монозамещенную (С1-С4)-алкилом и связанную с C1-С6-алкил(еном); "(С1-С4)2-алкиламино-С1-С6-алкил" обозначает третичную аминогруппу, дизамещенную (С1-С4)-алкилом и связанную с С1-С6-алкил(еном).
R8 предпочтительно обозначает изопропил; метоксиэтил; 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, каждая гидроксигруппа необязательно этерифицирована С2-С4-алканоилом или аминокислотным остатком; 3-ацетилокси-н-пропил; циклопропилметил; 2-метоксибензил, 4-метоксибензил; 4-метоксифенилэтил; 2,4-диметоксибензил; 1-нафтилметил; 3-оксо-1,1-диметилбутил; фенил-2-оксоэтил; 2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил; 3-(2-оксоазепанил); (С0-С4-алкил)2амино-С1-С6-алкил, предпочтительно диметиламино-н-пропил, (метил)аминоэтил, амино-н-пропил, амино-н-бутил или амино-н-пентил.
Если R7 и R8 совместно обозначают С4-С7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно заменены или необязательно замещены, то в каждом случае морфолин; пиперидин; 4-кетопиперидин; 4-гидроксипиперидин, необязательно этерифицирован С2-С4-алканоилом или аминокислотным остатком по гидроксигруппе; предпочтительными являются пиперазин и пирролидин.
Если в соединениях формулы Iс гидроксигруппы этерифицированы аминокислотными остатками, то эти аминокислотные остатки могут быть образованы из природных и неприродных α- или β-аминокислот. Подходящими аминокислотами, которые можно использовать, являются, например, выбранные из группы, включающей аланин, 2-аминогексановую кислоту (норлейцин), 2-аминопентановую кислоту (норвалин), аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, 3,4-дигидроксифенилаланин (дофа), глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, орнитин (2,5-диаминовалериановая кислота), 5-оксо-2-пирролидинкарбоновую кислоту (пироглутаминовая кислота), фенилаланин, серин, треонин, тиронин, триптофан, тирозин и валин. Предпочтительными являются аминокислотные остатки, которые получены из аланина, аспарагина, глутамина, глицина, изолейцина, лейцина, лизина, орнитина, фенилаланина, пролина и валина.
Соединения формулы Iс содержат два хиральных атома углерода, а именно атом углерода, содержащий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепинового каркаса (Сb*), и атом углерода, содержащий радикал "-COOR6" (Са*). Таким образом, эти соединения могут находиться всего в 4 стереизомерных формах. Настоящее изобретение относится к смесям стереоизомеров и энантиомеров, а также к изомерно чистым соединениям формулы Iс. Изомерно чистые соединения формулы Iс являются предпочтительными. Особенно предпочтительными являются соединения формулы Iс, в которой атом углерода, содержащий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепинового каркаса, находится в конфигурации S. По отношению к хиральному атому углерода *Са, содержащему радикал -COOR1, конфигурация соединений формулы I, которые предпочтительны в контексте настоящего изобретения, условно обозначается с помощью "rel1". Путем аналогичного рассмотрения подходящих соединений известной конфигурации можно заключить, что предпочтительная конфигурация "rel1" для хирального центра "*Са", вероятно, сходна с конфигурацией S.
Особенно предпочтительные соединения формулы Iс выбраны из группы, включающей
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[изопропил(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диметиламино)-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диэтиламино)-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)никлопентил]метил}-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(3-гидроксипропил)(метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-[4-(L-валилокси)пиперидин-1-ил]бутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-морфолин-4-ил-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-(4-окосопиперидин-1-ил)бутановую кислоту;
4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{этил[3-(этиламино)пропил]амино}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4-оксобутановую кислоту;
4-[(3-аминопропил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту,
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)никлопентил]метил}-4-{метил[2-(метиламино)этил]амино}-4-оксобутановую кислоту;
4-[(4-аминобутил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
4-[(4-аминобутил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту;
2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}-4-оксобутановую кислоту;
4-[(5-аминопентил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксобутановую кислоту, и
2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)-циклопентилметил]-N-(3-диметиламино-пропил)-N-метилянтарную кислоту
совместно с биологически лабильными эфирами и физиологически совместимыми солями кислот этих соединений формулы Iс и/или физиологически совместимыми солями присоединения с кислотами этих соединений формулы Iс. Особенно примечательным соединением этой группы является 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-N-(3-диметиламинопропил)-N-метилянтарная кислота.
Ингибиторы эндогенной продуцирующей эндотелин системы можно выбрать из группы, включающей ингибиторы ЭКФ, ингибиторы hSEP и соединения двойного действия, способные ингибировать ЭКФ и hSEP.
Ингибиторы ГМГ СоА редуктазы, которые можно применять в контексте настоящего изобретения, следует понимать как включающие любую их физиологически совместимую соль, сольват, пролекарство или сложный эфир и их можно выбрать из группы, включающей аторвастатин, беривастатин, церивастатин, крилвастатин, флувастатин, гленвастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, росувастатин, симвастатин, темпостатин или их любые физиологически совместимые соли, сольваты, пролекарства или сложные эфиры. Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и/или симвастатин являются предпочтительными ингибиторами ГМГ СоА редуктазы. Наиболее предпочтительными являются аторвастатин, правастатин и/или симвастатин. Ингибиторы ГМГ СоА редуктазы известны сами по себе, например, из документов US 4681893; US 5082859; US 5006530; US 5134157; US 4739073; US 4925852; US 4231938; US 4049495; US 5011930; US 4346227; US 5260440; US 4444784 и US 6028075 и раскрытия всех указанных документов включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Другие фармацевтические композиции, которые можно с успехом применять для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых патологических состояний или заболеваний, включают фармакологически эффективные количества каждого из следующих веществ:
a) по меньшей мере одного ингибитора НЭП в качестве первого активного средства,
b) по меньшей мере одного ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин системы в качестве второго активного средства и d) по меньшей мере одного блокирующего кальциевые каналы средства в качестве третьего или дополнительного активного средства.
Ингибиторы НЭП и ингибиторы эндогенной продуцирующей эндотелин системы или их комбинации являются такими, как описанные выше в настоящем изобретении. Подходящие блокирующие кальциевые каналы средства (антагонисты кальция) можно выбрать из группы, включающей амлодипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендимин; галлопамил, верапамил; дилтиазем и фендилин; и любую из их физиологически совместимых солей. Предпочтительно, если блокирующие кальциевые каналы средства можно вводить совместно с лекарственным средством, выбранным из группы, включающей этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляной кислоты; этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляной кислоты; 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)-циклопентилметил]-4-фенилмасляную кислоту; 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляную кислоту и их физиологически совместимые соли. Более предпочтительно, если блокирующие кальциевые каналы средства можно вводить совместно с даглутрилом или его физиологически совместимыми солями.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут включать одно или большее количество средств, обладающих сердечно-сосудистой активностью, предпочтительно гипотензивных средств и/или диуретиков, или вводиться в комбинации с ними. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно готовить по методикам, которые сами по себе известны, и таким образом получить их в виде препаратов, пригодных для энтерального, такого пероральное или ректальное, или парентерального введения млекопитающим или людям, включающих терапевтически эффективное количество фармакологически активных средств, по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или носителей, особенно подходящих для энтерального или парентерального введения. Фармацевтические композиции, предназначенные для энтерального или парентерального введения, представляют собой разовые дозированные формы, такие как таблетки с покрытием, таблетки, капсулы, суппозитории, а также ампулы. Их получают по методикам, которые сами по себе известны, например, по технологиям обычного смешивания, гранулирования, нанесения покрытия, растворения или лиофилизации. Типичные композиции, предназначенные для перорального введения, включают таблетки с покрытием, таблетки, капсулы, сиропы, эликсиры и суспензии. Капсулы могут содержать активные средства, например, в виде порошков, гранул, пеллет, зернышек или микротаблеток. Например, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать примерно от 0,1 до 90%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 80%, активных средств, а остальное составляют фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители. Таким образом, фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, можно получить путем комбинирования активных соединений с твердыми инертными наполнителями, при необходимости гранулирования полученной смеси и, если это желательно или необходимо, после прибавления подходящих вспомогательных веществ, переработки смеси или гранулята в таблетки или ядра таблеток с покрытием. Типичные препараты для инъекции включают растворы и суспензии.
В одном варианте осуществления фармацевтических композиций предлагаемых в настоящем изобретении, активные средства (а), (b) и (с) можно приготовить и ввести совместно, например, в одной комбинированной разовой дозированной форме, такой как одна таблетка или капсула, т.е. в виде механической комбинации. В такой комбинированной разовой дозированной форме разные активные средства (а), (b) и (с) можно отделить друг от друга, например, путем использования в указанной таблетке разных слоев, например, путем использования инертных промежуточных слоев, известных в данной области техники; или с помощью разных отделений в указанной капсуле. Если соединение двойного действия, способное ингибировать НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелии систему, используется для образования комбинации активных средств (а) и (b), то активные средства [(а)+(b)] и (с) в фармацевтической композиции предпочтительно могут содержаться в двух отдельных дозированных формах, например в виде двух разных таблеток или капсул, обычно дополнительно включающих фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители, или в разных отделениях одной и той же капсулы. Таким образом, в этом варианте осуществления по меньшей мере ингибитор ГМГ СоА редуктазы, содержащийся в разовой дозированной форме, механически отделен от другого активного средства (средств).
Соответствующие активные средства или их фармацевтически приемлемые соли также можно использовать в виде их гидратов или с включением других растворителей, применявшихся при кристаллизации. Разовая дозированная форма, предпочтительно фиксированная комбинация активных средств (а), (b) и (с), является предпочтительной альтернативой этого варианта осуществления.
В другом варианте осуществления активные средства (а), (b) и (с) можно приготовить и вводить в виде двух или большего количества отдельных дозированных форм, например в виде двух или большего количества таблеток или капсул, таблетки или капсулы механически отделены друг от друга. Эти две или большее количество отдельных дозированных форм можно вводить одновременно или одну за другой (по отдельности), например последовательно одну после другой в любом порядке. Таким образом, активные средства можно вводить в любом порядке одновременно или в разные моменты времени в течение дня, и оптимальный дозировочный режим обычно определяется предписанием врача.
Примеры типичных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или носителей, предназначенных для использования в описанных выше композициях, включают сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, крахмал из кассавы и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; фосфаты кальция, такие как дикальцийфосфат и трикальцийфосфат; сульфат натрия; сульфат кальция; поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; стеариновую кислоту; стеараты щелочноземельных металлов, такие как стеарат магния и стеарат кальция; стеариновую кислоту; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло и кукурузное масло; неионогенные, катионогенные и анионогенные поверхностно-активные вещества; полимеры этиленгликоля; бета-циклодекстрин; жирные спирты, и гидролизованные зерновые продукты, а также другие нетоксичные совместимые наполнители, связующие, вещества, обеспечивающие распадаемость, например тальк; буферы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, ароматизаторы и т.п., обычно применяющиеся в фармацевтических препаратах.
В предпочтительном варианте осуществления указанного первого объекта настоящее изобретение также относится к набору, включающему находящиеся в отдельных контейнерах в одной упаковке фармацевтические дозированные формы, предназначенные для применения в комбинации, включающему
i1) находящуюся в одном отдельном контейнере фармацевтическую дозированную форму, включающую по меньшей мере один ингибитор нейтральной эндопептидазы, и находящуюся во втором отдельном контейнере фармацевтическую дозированную форму, включающую по меньшей мере один ингибитор эндогенной продуцирующей эндотелин системы, или
i2) находящуюся в одном отдельном контейнере фармацевтическую дозированную форму, включающую соединение двойного действия, способное ингибировать нейтральную эндопептидазу и эндогенную продуцирующую эндотелин систему, и
ii) находящуюся во втором отдельном контейнере фармацевтическую дозированную форму, включающую по меньшей мере один ингибитор ГМГ СоА редуктазы.
Набор является особенно предпочтительным, но не ограничивается только этим случаем, когда отдельные компоненты необходимо вводить в разных дозированных формах или вводить с разными интервалами. Дозированные формы предпочтительно могут представлять собой препараты для перорального введения, такие как таблетки или капсулы. Отдельные контейнеры могут, например, представлять собой блистерные упаковки предпочтительно, если препараты для перорального введения представляют собой таблетки или таблетки с покрытием, коробки или другие контейнеры, обычно использующиеся для упаковки фармацевтических дозированных форм. Предпочтительными являются альтернативы набора, которые включают в одном отдельном контейнере фармацевтическую дозированную форму, включающую соединение двойного действия, способное ингибировать нейтральную эндопептидазу и эндогенную продуцирующую эндотелин систему, и в другом отдельном контейнере фармацевтическую дозированную форму, включающую по меньшей мере один ингибитор ГМГ СоА редуктазы.
Вторым объектом настоящего изобретения также является применение по меньшей мере одного ингибитора НЭП в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором эндогенной продуцирующей эндотелин системы и по меньшей мере с одним ингибитором ГМГ СоА редуктазы для приготовления фармацевтической композиции или лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, предпочтительно стенокардии; абдоминального ишемического синдрома; аритмий; атеросклероза; гипертрофии сердца; церебрального инфаркта; ишемий головного мозга; застойной сердечной недостаточности; ишемической болезни сердца; гипертензии, предпочтительно эссенциальной гипертензии, легочной гипертензии, почечной гипертензии и/или гипертензии, связанной с ожирением; инфаркта миокарда; рестеноза и/или инсульта. В другом варианте осуществления указанного второго объекта настоящее изобретение также относится к применению по меньшей мере одного ингибитора НЭП в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором эндогенной продуцирующей эндотелин системы и по меньшей мере с одним ингибитором ГМГ СоА редуктазы для приготовления фармацевтической композиции или лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения метаболического нарушения или заболевания, такого как метаболический синдром или синдром X, предпочтительно, но не ограничиваясь только ими, метаболических нарушений и заболеваний, связанных с ожирением.
Термин "метаболический синдром" при использовании в настоящей заявке включает комплекс клинических проявлений, которые - кроме центрального ожирения - в основном включают гипертензию, предпочтительно артериальную гипертензию; резистентность к инсулину, предпочтительно, сахарный диабет типа II; непереносимость глюкозы; дислипопротеинемию, предпочтительно в виде гипертриглицеридемии, сопровождающейся дислипопротеинемией, возникающей при пониженном уровне ЛВП-холестерина (ЛВП - липопротеины высокой плотности), а также гиперурикемию, которая может привести к подагре.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающих и людей, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества комбинации по меньшей мере одного ингибитора НЭП, по меньшей мере одного ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин системы и по меньшей мере одного ингибитора ГМГ СоА редуктазы. Субъектами, нуждающимися в таком лечении, предпочтительно являются те люди или млекопитающие, которые страдают от сердечно-сосудистого заболевания, предпочтительно стенокардии; абдоминального ишемического синдрома; аритмий; атеросклероза; гипертрофии сердца; церебрального инфаркта; ишемий головного мозга; застойной сердечной недостаточности; ишемической болезни сердца; гипертензии, предпочтительно эссенциальной гипертензии, легочной гипертензии, почечной гипертензии и/или гипертензии, связанной с ожирением; инфаркта миокарда; рестеноза и/или инсульта или предрасположены к нему.
В другом варианте осуществления указанного третьего объекта настоящее изобретение также относится к способу для лечения или предупреждения метаболических нарушений или заболеваний, таких как метаболический синдром или синдром X, предпочтительно, но не ограничиваясь только ими, метаболических нарушений и заболеваний, связанных с ожирением у млекопитающих и людей, включающий введение нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества комбинации по меньшей мере одного ингибитора НЭП, по меньшей мере одного ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелии системы и по меньшей мере одного ингибитора ГМГ СоА редуктазы. Субъектами, нуждающимися в таком лечении, предпочтительно являются те люди или млекопитающие, которые страдают от резистентности к инсулину, предпочтительно сахарного диабета типа II; непереносимости глюкозы; дислипопротеинемии, предпочтительно в виде гипертриглицеридемии, сопровождающейся дислипопротеинемией, возникающей при пониженном уровне ЛВП-холестерина, а также гиперурикемии или предрасположены к нему.
В одном предпочтительном варианте осуществления указанного третьего объекта можно применять фиксированную комбинацию соединения двойного действия, способного ингибировать нейтральную эндопептидазу и эндогенную продуцирующую эндотелин систему, и ингибитора ГМГ СоА редуктазы. Фиксированные комбинации, включающие даглутрил и правастатин, даглутрил и симвастатин или даглутрил и аторвастатин являются предпочтительными альтернативами этого предпочтительного варианта осуществления. Более предпочтительными альтернативами этого варианта осуществления являются фиксированные комбинации, включающие даглутрил и симвастатин или даглутрил и аторвастатин.
Описание методик исследования
Превосходное воздействие комбинированного лекарственного средства, предлагаемого в настоящем изобретении, можно продемонстрировать, например, с помощью клинического исследования и модели фармакологического исследования на крысах.
Протокол клинического исследования
Проводили рандомизированное при контроле с помощью плацебо в параллельных группах многоцентровое исследование с использованием одной пероральной дозы даглутрила (см. выше) во время 12-часовой катетеризации правых отделов сердца у людей, страдающих застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). Каждый субъект получал одну дозу даглутрила или плацебо. Исследование проводили за три посещения (или дня исследования, если были включены госпитализированные пациенты). Амбулаторные пациенты находились в больнице в течение двух ночей и одного дня.
Критериями для оценки эффективности являлись системное сосудистое сопротивление (ССР), давление в концевых легочных капиллярах (ДКЛК), минутный сердечный выброс (СВ), частота сердечных сокращений (ЧС), легочное и системное систолическое, диастолическое и среднее давления; легочное сосудистое сопротивление (ЛСС); систолический индекс (СИИ); сердечный индекс (СИ); транспульмональный градиент давления и нейрогормоны.
Первичным параметром эффективности являлось максимальное снижение ССР по сравнению с исходным значением через 6 ч, и его сопоставляли для групп испытуемых с помощью дисперсионного анализа с использованием исходного значения в качестве коварианта и показателей классификации NYHA в качестве факторов. Использовали односторонний критерий при суммарном уровне значимости а=0,05. Корректировку множественных сравнений проводили по методике Даннетта. Кроме того, наличие зависимости доза - реакция для даглутрила оценивали с помощью линейных, квадратичных и кубических контрастов. Вторичным параметром эффективности являлось максимальное отклонение ДКЛК от исходного значения через 6 ч, и его анализировали таким же образом, как и первичный параметр. Максимальное снижение по сравнению с исходным значением через 12 ч, изменение для каждого отдельного момента времени и скорректированной площади под кривой (ППК) анализировали для ССР и ДКЛК с использованием той же статистической методологии, что и для главного рассматриваемого параметра. Все остальные третичные параметры эффективности анализировали использованием той же статистической методологии, что и для главного параметра эффективности, но при двустороннем 5% уровнем значимости.
Критериями для оценки безопасности являлись лабораторные характеристики: данные электрокардиограммы (ЭКГ); физикального обследования; показатели жизненно важных функций и побочные эффекты (ПЭ).
В исследование включали мужчин и женщин (без детородного потенциала) в возрасте от ≥18 до ≤85 лет с наличием в анамнезе хронической, симптоматической при тяжести от слабой до высокой (классы II-IV по NYHA) ЗСН в течение не менее 3 месяцев при документированной систолической дисфункции (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)≤35% по данным эхокардиографии), которые принимали постоянную дозу индивидуально оптимизированных препаратов в течение по меньшей мере одной недели до включения в исследование.
Обследовали (96) субъектов и (75) рандомизировали и исследовали, (18) субъектов включали в группу, получавшую 200 мг даглутрила, (20) субъектов включали в группу, получавшую 400 мг даглутрила, (19) субъектов включали в группу, получавшую 800 мг даглутрила и (18) субъектов включали в группу, получавшую плацебо. При исследовании подгрупп 75 рандомизированных субъектов исследования разделяли на подгруппы, а именно получавших плацебо или даглутрил при наличии или отсутствии критерия. Критерием являлось то, проводилось ли одновременное лечение ингибитором ГМГ СоА редуктазы до рандомизации и продолжалось после нее. В группе, получавшей плацебо, 6 пациентов получали ингибитор ГМГ СоА редуктазы (2 аторвастатин, 1 аторвастатин-кальций, 3 симвастатин). В группе, получавшей 200 мг даглутрила, 6 пациентов получали ингибитор ГМГ СоА редуктазы (1 аторвастатин-кальций, 1 правастатин, 4 симвастатин). В группе, получавшей 400 мг даглутрила, 11 пациентов получали ингибитор ГМГ СоА редуктазы (3 аторвастатин, 1 аторвастатин-кальций, 1 правастатин-натрий, 6 симвастатин). В группе, получавшей 800 мг даглутрила, 6 пациентов получали ингибитор ГМГ СоА редуктазы (2 аторвастатин, 1 аторвастатин-кальций, 3 симвастатин).
Приведена сводка статистических данных для первых 6 ч (0,5, 6 с; рассчитаны только для случаев, когда не было пропущенных данных) (среднее значение, стандартное отклонение (СО), n). Для подгрупп при наличии и отсутствии критерия приведены скорректированные для плацебо средние значения и суммарные статистические параметры (среднее изменение, стандартная погрешность среднего (СП) и нормированное среднее изменение (=среднее изменение/СП).
В этой модели исследования введение даглутрила в дополнение к одновременному лечению ингибитором ГМГ СоА редуктазы (а именно аторвастатином, аторвастатин-кальцием, правастатином, правастатин-натрием или симвастатином) до или после рандомизации соответственно приводило к результатам для скорректированного для плацебо среднего изменения среднего давления в легочной артерии (СДЛА; 0,5-6 ч), приведенным в таблице 1.
Результаты исследования показали, что введение ингибитора ГМГ СоА редуктазы в дополнение к соединению двойного действия, способному ингибировать НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелин систему, а именно даглутрилу, приводило к дополнительному и благоприятному снижению легочного давления, измеренного как СДЛА, при сопоставлении со случаем введения соединения двойного действия, способного ингибировать НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелин систему, в виде монотерапии. Благоприятное влияние на легочное давление соединения двойного действия, способного ингибировать НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелин систему, а именно даглутрила, в дополнение к ингибитору ГМГ СоА редуктазы являлось более существенным, чем влияние, обусловленное введением только соединения двойного действия, ингибирующего НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелин систему, а именно даглутрила.
Модель исследования на животных
Самцов крыс со спонтанной гипертензией (КСГ; резистентная к инсулину линия, полученная у фирмы Charles River; в возрасте 6 месяцев) снабжали телеметрическими передатчиками для непрерывного мониторинга артериального давления и частоты сердечных сокращений (ТА11РА-С40, DSI, USA). Телеметрические передатчики для непрерывного мониторинга артериального давления, частоты сердечных сокращений и локомоторной активности (ТА11РА-С40, Data Sciences, USA) имплантировали в брюшную полость при ингаляционной анестезии с помощью галотана. Делали разрез брюшной полости по срединной линии и путем удаления забрюшинного жира и соединительной ткани обнажали брюшную аорту. Лигатуру накладывали каудально относительно почечных артерий, аорту прокалывали иглой 22G и в аорту вводили катетер. Место введения заклеивали клеем для тканей (Vetbond®, 3М, USA), лигатуру удаляли и закрывали разрез брюшной полости. Измерение давления в аорте проводили каждые 5 мин каждый раз в течение 4 с при частоте 500 Гц и значения корректировали на соответствующее давление окружающей среды (монитор давления окружающей среды C11PR, Data Sciences, USA).
В первом эксперименте после 3 суток мониторинга в исходном состоянии (без лечения) животным вводили даглутрил с питьевой водой. Назначенная суточная доза даглутрила составляла 100 мг/кг/сутки. Концентрацию в питьевой воде корректировали 1 раз в неделю, и среднее потребление лекарственного средства составляло 98 мг/кг/сутки.
Во втором эксперименте крыс разделяли на 2 группы, получавшие ингибитор ГМГ СоА редуктазы симвастатин или комбинацию симвастатин + даглутрил. Соединения вводили с питьевой водой, и суточное потребление лекарственного средства измеряли путем проводимого трижды в неделю взвешивания флаконов с водой. Назначенные суточные дозы составляли 40 мг/кг/сутки симвастатина с прибавлением, для группы, получавшей комбинацию, 100 мг/кг/сутки даглутрила.
Концентрации симвастатина и даглутрила в питьевой воде корректировали 1 раз в неделю, чтобы обеспечить назначенное суточное потребление, равное 40 и 100 мг/кг соответственно. Среднее суточное потребление воды составляло 33 и 36 мл/кг для групп, получавших симвастатин и симвастатин + даглутрил соответственно, что приводило к потреблению 36 мг/кг/сутки симвастатина для группы, получавшей симвастатин, и 37 мг/кг/сутки симвастатина и 93 мг/кг/сутки даглутрила для группы, получавшей комбинацию.
Артериальное давление, частоту сердечных сокращений и значения активностей, определенные с 5-минутными интервалами с помощью системы Dataquest®, использовали для расчета индивидуальных 24-часовых средних значений. Эти 24-часовые средние значения вводили в программу Excel® и ежедневно рассчитывали группу средних значений систолического (САД), диастолического артериального давления (ДАД), частоты сердечных сокращений (ЧС) и локомоторной активности (ACT). Для статистического анализа влияние симвастатина и симвастатина + даглутрила для каждого животного рассчитывали путем вычитания исходного значения, предварительно измеренного в последний день перед введением соединения (день 3), из значения, измеренного в день 23 (т.е. в предпоследний день периода лечения). Статистическое сопоставление проводили с помощью одномерного ANOVA (дисперсионный анализ) при уровне погрешности Р<0,05.
В этой модели исследования введение даглутрила в комбинации с ингибитором ГМГ СоА редуктазы (симвастатин) и сопоставление с введением только симвастатина и только даглутрила привело к результатам, представленным в таблице 2.
Введение только симвастатина приводило к небольшому повышению артериального давления, введение только даглутрила не влияло на артериальное давление, а в группе, получавшей комбинацию симвастатин + даглутрил, обнаруживалось явное снижение артериального давления. Различия во влиянии на артериальное давление в этих двух группах являлись статистически значимыми (ANOVA, не менее Р<0,01).
В другом исследовании, проведенном с использованием новой группы КСГ, снабженных телеметрическими передатчиками, как это описано выше, животных разделяли на 2 группы, получавшие ингибитор ГМГ СоА редуктазы аторвастатин или комбинацию аторвастатин + даглутрил. Соединения смешивали с кормом и суточное потребление лекарственного средства измеряли путем взвешивания неиспользованного корма четыре раза в неделю. Назначенные суточные дозы даглутрила составляли 40 мг/кг/сутки, аторвастатина и в дополнение в группе, получавшей комбинацию, 100 мг/кг/сутки даглутрила.
Концентрации аторвастатина и в корме регулировали один раз в неделю. Среднее суточное потребление составляло 60 и 58 мг/кг в группах, получавших аторвастатин и аторвастатин + даглутрил соответственно, что приводило к потреблению 32,6 мг/кг/сутки аторвастатина в группе, получавшей аторвастатин, и 31,3 мг/кг/сутки аторвастатина и 78,3 мг/кг/сутки даглутрила в группе, получавшей комбинацию.
Определяли артериальное давление, частоту сердечных сокращений и значения активностей и расчеты проводили так, как это описано в указанных выше исследованиях симвастатина. Для статистического анализа влияние аторвастатина и аторвастатина + даглутрила для каждого животного рассчитывали путем вычитания исходного значения, предварительно измеренного в последний день перед введением соединения (день 3), из значения, измеренного в день 25 (т.е. в предпоследний день периода лечения). Статистическое сопоставление проводили с использованием двустороннего непарного t-критерия Стьюдента.
В этой модели исследования введение даглутрила в комбинации с ингибитором ГМГ СоА редуктазы (аторвастатин) и сопоставление с введением только аторвастатина и только даглутрила (см. выше), привело к результатам, представленным в таблице 3.
Как и в случае симвастатина, в группе, получавшей только аторвастатин, обнаруживалось повышение артериального давления (и САД, и ДАД), тогда как в группе, получавшей комбинацию, обнаруживалось снижение артериального давления, различия значений для случая введения только аторвастатина и комбинации аторвастатин + даглутрил являлись статистически значимыми.
Дозировка активных средств может зависеть от различных факторов, таких как способ введения, вид, возраст и/или индивидуальное состояние. Подходящими дозировками активных средств в фармацевтической комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, являются терапевтически эффективные дозировки, например, такие, которые имеются в продаже. Обычно в случае перорального введения примерная суточная доза каждого активного средства, равная от примерно 4 до примерно 600 мг, найдена подходящей, например, для пациента массой примерно 75 кг. Например, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может предпочтительно включать даглутрил в качестве соединения двойного действия, способного ингибировать НЭП и эндогенную продуцирующую эндотелин систему, в диапазоне 5-600 мг. Диапазон суточных доз ингибиторов ГМГ СоА редуктазы, которые можно применять в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, может меняться в зависимости, например, от использующегося вещества и может составлять (каждая рассчитана в пересчете на чистое активное вещество, а не на его соль или сольват), например, 10-80 мг для аторвастатина, 40-80 мг для флувастатина, 20-80 мг для ловастатина, 10-40 мг для правастатина и 10-80 мг для симвастатина. Введение фармацевтической композиции можно проводить до трех раз в сутки. Предпочтительно введение один раз в сутки.
Пример
Капсулы, содержащие даглутрил и симвастатин
Получали капсулы следующего состава в расчете на одну капсулу:
Активное соединение, кукурузный крахмал и лактозу с использованием этилацетата перерабатывали в однородную пастообразную смесь. Пасту измельчали полученные гранулы помещали в подходящий лоток и сушили при 45°С для удаления растворителя. Высушенные гранулы пропускали через измельчающее устройство и в смесителе перемешивали со следующими вспомогательными веществами:
и затем помещали в капсулы вместимостью 400 мг (капсулы размера 0).
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции, включающей (i) фармакологически эффективные количества каждого из действующих веществ: а) ингибитора нейтральной эндопептидазы, b) ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин системы и с) ингибитора ГМГ (гидроксиметилглутарил) СоА редуктазы, выбранного из группы, включающей аторвастин и симвастатин или любые их физиологически приемлемые соли, сольваты или эфиры, где субкомбинация ингибитора нейтральной эндопептидазы а) и ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин системы (b) является соединением двойного действия, которое способно ингибировать нейтральную эндопептидазу и человеческую растворимую эндопептидазу, которым является даглутрил, и (ii) предпочтительно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители, для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств у млекопитающих и человека. Также раскрыт набор для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств или заболеваний у млекопитающих и человека. Предложенная композиция проявляет синергетический эффект при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл.
1. Фармацевтическая композиция, включающая
(i) фармакологически эффективные количества каждого из действующих веществ:
a) ингибитор нейтральной эндопептидазы,
b) ингибитор эндогенной продуцирующей эндотелин-системы, и
c) ингибитор ГМГ (гидроксиметилглутарил) СоА редуктазы, выбранный из группы, включающей аторвастин и симвастатин или любые их физиологически приемлемые соли, сольваты или эфиры, где субкомбинация по меньшей мере одного ингибитора нейтральной эндопептидазы а) и по меньшей мере одного ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин-системы является соединением двойного действия, которое способно ингибировать нейтральную эндопептидазу и человеческую растворимую эндопептидазу, которым является даглутрил, и
(ii) предпочтительно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители,
для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств у млекопитающих и человека.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая применима для перорального введения.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой активные средства содержатся в одной или большем количестве дозированных форм, выбранных из группы, включающей таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, эликсиры и суспензии.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой ингибитор ГМГ СоА редуктазы содержится в одноразовой дозированной форме, механически отделенной от ингибитора нейтральной эндопептидазы и/или ингибитора эндогенной продуцирующей эндотелин-системы.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой сердечно-сосудистое расстройство или заболевание выбрано из группы, включающей стенокардию; абдоминальный ишемический синдром; аритмию; атеросклероз; гипертрофию сердца; церебральный инфаркт; ишемию головного мозга; застойную сердечную недостаточность; ишемическую болезнь сердца; гипертензию, предпочтительно, эссенциальную гипертензию, легочную гипертензию, почечную гипертензию и/или гипертензию, связанную с ожирением; инфаркт миокарда; рестеноз и/или инсульт.
7. Фармацевтическая композиция по п.1 или 6, в которой используется фиксированная комбинация.
8. Набор для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств или заболеваний у млекопитающих и человека, включающий находящиеся в отдельных контейнерах в одной упаковке фармацевтические дозированные формы, предназначенные для применения в комбинации, включающий
(а) действующие вещества:
i) находящуюся в одном отдельном контейнере фармацевтическую дозированную форму, включающую соединение двойного действия, способное ингибировать нейтральную эндопептидазу и эндогенную продуцирующую эндотелин-систему, которым является даглутрил и
ii) находящуюся в другом отдельном контейнере фармацевтическую дозированную форму, включающую ингибитор ГМГ СоА редуктазы, выбранный из группы, включающей аторвастин и симвастатин или любые их физиологически приемлемые соли, сольваты или эфиры, и
(b) предпочтительно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители, причем фармацевтические дозированные формы пригодны для одновременного, раздельного или проводимого один за другим введения.
9. Набор по п.8, дополнительно включающий листок-вкладыш, указывающий на то, что соединение двойного действия, способное ингибировать нейтральную эндопептидазу и эндогенную продуцирующую эндотелин-систему, можно вводить в комбинации с ингибитором ГМГ СоА редуктазы одновременно, одно за другим (по отдельности) или в виде механической комбинации.
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАЗЕПИН-, БЕНЗОКСАЗЕПИН- ИЛИ БЕНЗОТИАЗЕПИН-N-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ИХ СОДЕРЖАЩЕЕ | 1996 |
|
RU2159768C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАЗЕПИНОН-N-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ | 1998 |
|
RU2211219C2 |
| УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЭЛЕКТРОПИТАНИЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНО СОЕДИНЕННЫХ ЯЧЕЕК ЭЛЕКТРОЛИЗЕРА | 1995 |
|
RU2092622C1 |
| МАШКОВСКИЙ М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| - М.: Новая волна, 2001, том 1, с.11 | |||
| МАШКОВСКИЙ М.Д | |||
| Лекарственные средства | |||
| - М.: Медицина, 1993, ч.1, с.8. | |||
