Данное изобретение относится к производным 4-(арилтио)- или (4-гетероарилтио)масляной кислоты, которые могут быть использованы при лечении дислипидемии, атеросклероза и диабета, к содержащим их фармацевтическим композициям, а также способам получения таких соединений.
Изобретение также относится к использованию этих соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения дислипидемии, атеросклероза и диабета.
В большинстве стран сердечно-сосудистое заболевание остается одним из основных заболеваний и считается основной причиной смерти. Примерно у трети мужчин основное сердечно-сосудистое заболевание развивается в возрасте до 60 лет, при этом женщины показывают более низкий риск (соотношение 1 к 10). В последующие годы жизни (в возрасте после 65 лет женщины становятся более восприимчивыми к сердечно-сосудистым заболеваниям, чем мужчины) увеличиваются случаи этого заболевания. Сердечно-сосудистые заболевания, такие как коронарное заболевание, инсульт, рестеноз и периферическое сосудистое заболевание, остаются основной причиной смерти и гандикапа во всем мире.
Несмотря на то что питание и образ жизни могут ускорять развитие сердечно-сосудистого заболевания, генетическая предрасположенность, которая приводит к дислипидемии, является важным фактором возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.
Развитие атеросклероза, как полагают, в основном связано с дислипидемией, которая означает ненормальные уровни липопротеинов в сыворотке крови. Это нарушение функции является особенно очевидным при коронарном заболевании, диабете и ожирении.
Концепция, предназначенная для объяснения развития атеросклероза, в основном фокусируется на метаболизме холестерина и на метаболизме триглицеридов.
Однако, благодаря исследованиям Randle и др. (Lancet, 1963, 785-789), была предложена новая концепция: цикл глюкоза-жирная кислота или цикл Рендла, который описывает регуляцию равновесия между метаболизмом липидов, которые находятся в виде триглицеридов и холестерина, и окислением глюкозы. В соотвествии с этой концепцией изобретатели развили новую программу, основная цель которой заключается в том, чтобы отыскать новые соединения, воздействующие одновременно на липидный метаболизм и на метаболизм глюкозы.
Фибраты являются хорошо известными терапевтическими агентами с механизмом действия через «рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом». Эти рецепторы являются основными регуляторами липидного метаболизма в печени (изоформа PPARα). В последние 10 лет тиазолидиндионы были описаны как мощные гипогликемические агенты для человека и животных. Было показано, что тиазолидиндионы являются мощными селективными активаторами другой изоформы PPAR: PPARγ (Lehmann и др., J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-12956).
Изобретатели открыли новый класс соединений, которые являются мощными активаторами PPARα и PPARγ изоформ. За счет этой активности указанные соединения имеют значительный гиполипидемический и гипогликемический эффекты.
Соединения по изобретению соответствуют формуле (I), которая приведена ниже:
где
А представляет собой карбоксил; (С6-С18)арилоксикарбонил, в котором арильная группа является необязательно замещенной; (С1-С14)алкоксикарбонил, в котором алкильная группа является необязательно замещенной; - СО-NHOH; - тетразолил;
В представляет собой необязательно замещенную этиленовую группу -CH2-CH2-;
R1 представляет собой атом водорода; необязательно замещенный (С1-С14)алкил; необязательно замещенный (С6-С18)арил; необязательно замещенный гетероарил; (С6-С18)арил(С1-С14)алкил, в котором каждый из арильного и/или алкильного радикалов является необязательно замещенным; гетероарил(С1-С14)алкил, в котором каждый из гетероарильного и/или алкильного радикалов является необязательно замещенным;
Z представляет собой S или Se;
n является целым числом, равным 0, 1 или 2;
R2 представляет собой необязательно замещенный (С6-С18)арил; необязательно замещенный гетероарил; или необязательно замещенный гетроцикл, содержащий ароматическую группу; и когда R1 представляет собой необязательно замещенный (С6-С18)арил, то R2 может также представлять собой (С1-С14)алкил;
понятно, что, когда R1 представляет собой нафтил или 4-метоксифенил, А представляет собой карбоксил или метоксикарбонил, В является этиленом, n равно 0, а Z является S или Se, то R2 не является фенилом, их стереоизомеры и соли присоединения кислоты или основы.
В контексте изобретения термин «алкил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10, а лучше от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 атомов углерода.
Примерами алкильных радикалов являются метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый, пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, 2-метилбутиловый, 1-этилпропиловый, гексиловый, изогексиловый, неогексиловый, 1-метилпентиловый, 3-метилпентиловый, 1,1-диметилбутиловый, 1,3-диметилбутиловый, 2-этилбутиловый, 1-метил-1-этилпропиловый, гептиловый, 1-метилгексиловый, 1-пропилбутиловый, 4,4-диметилпентиловый, октиловый, 1-метилгептиловый, 2-метилгексиловый, 5,5-диметилгексиловый, нониловый, дециловый, 1-метилнониловый, 3,7-диметилоктиловый и 7,7-диметилоктиловый радикалы.
Термин «арильная группа» означает моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 18 атомов углерода. Арильные группы, которые могут быть упомянуты, включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил.
Гетероарильными группами являются моноциклические или полициклические гетероциклические ароматические группы, которые включают гетероатомы, выбранные из О, S и N, необязательно в окисленной форме (в случае S и N).
Предпочтительно, когда, по крайней мере, один из моноциклов, составляющих гетероцикл, включает от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, более предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов.
Предпочтительно, когда гетероцикл состоит из одного или более моноциклов, каждый из которых является 5-7-членным.
Примерами 5-7-членных моноциклических гетероарилов являются, в частности, пиридин, фуран, тиофен, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, фуразан, пиридазин, пиримидин, пиразин, тиазины, оксазол, пиразол, оксадиазол, триазол и тиадиазол.
Примеры бициклических гетероарилов, в которых каждый моноцикл является 5-7-членным, выбраны из индолизина, индола, изоиндола, бензофурана, бензотиофена, индазола, бензимидазола, бензотиазола, бензофуразана, бензотиофуразана, пурина, хинолина, изохинолина, циннолина, фталазина, хиназолина, хиноксалина, нафтиридинов, пиразолтриазина (такого, как пиразол-1,3,4-триазин), пиразол-пиримидина и птеридина.
Предпочтительные гетероарилы, которые могут быть упомянуты, включают хинолил, пиридил, бензотиазолил и триазолил.
Трициклические гетероарилы, в которых каждый моноцикл является 5-7-членным, выбирают, например, из акридина, феназина и карбазола.
В соответствии с изобретением выражение «гетероцикл, содержащий ароматическую группу» означает гетероцикл, состоящий из одного или более моноциклов, каждый из которых предпочтительно является 5-7-членным, в котором, по крайней мере, один моноцикл является ароматическим и, по крайней мере, один моноцикл является гетероциклическим и в котором моноциклы являются попарно орто- или пери-конденсированными. При этом понятно, что неароматические моноциклы могут быть насыщенными или ненасыщенными и что ароматический моноцикл является гетероциклическим или негетероциклическим. Гетероциклический(ие) моноцикл(ы) содержит(ат) один или более эндоциклических гетероатомов (предпочтительно от 1 до 4, еще лучше от 1 до 3), выбранных из О, N и S, необязательно в окисленной форме (в случае S или N).
Карбоциклические ароматические моноциклы гетероцикла, содержащие ароматическую группу, предпочтительно содержат фенильное ядро.
Гетероциклические ароматические моноциклы гетероцикла, содержащие арильную группу, предпочтительно представляют собой пиридиновое, фурановое, тиофеновое, пиррольное, пиразольное, имидазольное, тиазольное, изоксазольное, изотиазольное, фуразановое, пиридазиновое, пиримидиновое, пиразиновое, тиазиновое, оксазольное, оксадиазольное, триазольное или тиадиазольное ядро.
Гетероциклические насыщенные моноциклы гетероцикла, содержащие арильную группу, являются, например, тетрагидрофурановым, диоксолановым, имидазолидиновым, пиразолидиновым, пиперидиновым, диоксановым, морфолиновым, дитиановым, тиоморфолиновым, пиперазиновым, тритиановым, оксепиновым или азепиновым ядром. Гетероцикл, содержащий арильную группу, может содержать один или более ненасыщенных гетероциклов, имеющих происхождение от ароматического или гетероциклического моноциклов, как описано выше.
Гетероцикл, содержащий арильную группу, является моноциклическим или полициклическим, предпочтительно бициклическим или трициклическим.
Понятно, что каждый насыщенный и/или ненасыщенный моноцикл в гетероцикле, содержащем арильную группу, может быть замещенным оксо.
Примерами гетероциклов, содержащих арильную группу, в частности, могут быть кольца следующих формул:
где М и Т независимо выбраны из О, S, SO2, N и С, при этом понятно, что каждое из колец от В1 до В12 включает, по крайней мере, один гетероатом, необязательно в окисленной форме, a R выбран из О, S и N.
В соответствии с предпочтительными воплощениями изобретения:
Т представляет собой О, S или SO2, М представляет собой N или С. Предпочтительно, когда в В1 Т представляет собой О; в В2 Т - О или S; в В3 Т - SO2 или О, а М представляет собой С или N; в В4 R представляет собой S; в В5 Т представляет собой О; в В6 Т - О; в В7 Т - О; в В8 Т представляет собой О; в В9 R представляет собой S; в В10 Т - O; в В11 Т - O; в В12 R представляет собой N.
Когда М, Т или R представляют собой N, то этот азот предпочтительно замещен атомом водорода, с алкилом или с алкилкарбонилом.
Предпочтительно, когда гетероцикл, содержащий арильную группу, имеет формулу:
Заместители арильных групп, гетероарильных групп, содержащих ароматический остаток, и гетероарильных групп выбирают из атомов галогенов; циано; нитро; необязательно галогенированного (С1-С14)алкоси (и предпочтительно, трифторметокси); необязательно галогенированного (C1-С14)тиоалкокси, предпочтительно (С1-С10)тиоалкокси; необязательно галогенированного и предпочтительно пергалогенированного (С1-С14)алкила (в частности, метила или трифторметила); (С1-С14)алкилкарбонила, в котором алкильная группа является необязательно галогенированной; (С6-С18)арилкарбонила, в котором арильная группа является необязательно замещенной один или более раз галогеном, необязательно галогенированным (С1-С14)алкилом и необязательно галогенированным (С1-С14)алкокси; (C1-С14)алкилкарбониламино, в котором алкильная группа является необязательно галогенированной; (С6-С18)арилкарбониламино, в котором арильная группа является необязательно замещенной один или более раз галогеном, необязательно галогенированным (С1-С14)алкилом и необязательно галогенированным (С1-С14)алкокси; и (С6-С18)арила, необязательно замещенного один или более раз галогеном, необязательно галогенированным (C1-С14)алкилом, таким как трифторметил, и необязательно галогенированным (С1-С4)алкокси, таким как трифторметокси.
Термин «галоген», в частности, означает атомы хлора, брома, йода или фтора.
Ацильные группы, гетероарильные группы и гетероциклические группы, содержащие ароматическую группу, могут быть замещены один или более раз заместителями, приведенными выше, предпочтительно от одного до трех раз, например один или два раза.
Алкильная группа алкоксикарбонильного, алкильного, арилалкильного и гетероарилалкильного радикалов, а также этиленовая группа, представляющие В, могут быть замещены одним или двумя радикалами, независимо выбранными из галогена, (С1-С14)алкокси, (С1-С14)тиоалкокси, циано и нитро, предпочтительно от одного до трех радикалами этого типа.
В особо предпочтительном воплощении R1 представляет собой бензил, необязательно замещенный в фенильном кольце; необязательно замещенный фенил; или необязательно замещенный пиридил; заместители фенильного и пиридильного колец предпочтительно выбирают из атомов галогена и циано, трифторметила, (С1-С6)алкила или (С1-С6)алкокси группы или из (C6-С18)арильной группы (такой, как фенил), которая сама по себе необязательно замещена галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, CF3 или CN.
Предпочтительно, когда R2 представляет собой необязательно замещенный фенил; необязательно замещенный бензопиридин; необязательно замещенный бензотиазол; необязательно замещенный нафтил; необязательно замещенный хинолил; необязательно замещенный триазол; или радикал:
который является необязательно замещенным.
Предпочтительными заместителями этих радикалов, представляющих R2, являются атомы галогена или CN, CF3, (С1-С6)алкильные, (С1-С6)алкоксильные или (С6-С18)арильные группы, такие как фенил, который сам по себе может быть необязательно замещен галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, CF3 или CN.
Среди предпочтительных значений А следует упомянуть - СООН.
Соединения, которые являются особо предпочтительными, представляют собой те, для которых В является этиленом.
Другой группой предпочтительных соединений являются те, в которых Z представляет собой S и n равно 0,1 или 2.
Следующие соединения являются особо предпочтительными:
2-(дибензофуран-2илокси)-4м-толилсульфанил масляная кислота
2-(дибензофуран-2илокси)-4-(2,4-диметилфенилсульфанил)масляная кислота
4м-толилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенокси) масляная кислота
2-(4-хлорфенокси)-4-(2,4-диметилфенилсульфанил)масляная кислота
2-(3,4-дихлорфенокси)-4-(2,5-диметилфенилсульфанил)масляная кислота
4-(2,4-диметилфенилсульфанил)-2-(4-метоксифенокси)масляная кислота
4-(2,4-диметилфенилсульфанил)-2-(4-фторфенокси)масляная кислота
4-(2,4-диметилфенилсульфанил)-2-(3-трифторметилфенокси)масляная кислота
4-(2,5-диметилфенилсульфанил)-2-(4-метоксифенокси)масляная кислота
2-(4-цианофенокси)-4-(2,5-диметилфенилсульфанил)масляная кислота
2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4-(2,5-диметилфенилсульфанил)масляная кислота
2-(4-хлор-3-этилфенокси)-4-(2,5-диметилфенилсульфанил)масляная кислота
2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4-(нафталин-1-илсульфанил)масляная кислота
2-(4-хлорфенокси)-4-(2-этилфенилсульфанил)масляная кислота
4-(2-этилфенилсульфанил)-2-(4-метоксифенокси)масляная кислота
2-(4-фторфенокси)-4-о-толилсульфанил масляная кислота
4-(2,4-диметилфенилсульфанил)-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота
4-(2,5-диметилфенилсульфанил)-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота
4m-толилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота
4-(3-хлорфенилсульфанил)-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота
4-о-толилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота
(R)-4-о-толилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота
(S)-4-о-толилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота
4-фенилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота
Понятно, что соединения формул:
и 
где
X представляет собой S или Se; и
Ra выбран из атома галогена или метильной группы; и
Rb представляет собой метил,
исключены из объектов данного изобретения, так как они уже были описаны как промежуточные соединения в Chem. Pharm. Bull. 32(12) 4779-4785 (1984) и/или J. Org. Chem. 1983, 48, 2630-2632.
Когда соединение формулы I включает кислотную функциональную группу и, например, функциональную группу карбоновой кислоты, это соединение может образовывать соль с минеральным или органическим основанием.
В качестве примеров солей с органическими или минеральными основаниями следует упомянуть соли, образованные металлами, особенно щелочными металлами, щелочно-земельными металлами и переходными металлами (такими, как натрий, калий, кальций, магний или алюминий), или с такими основами, как аммоний или вторичными или третичными аминами (такими, как диэтиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин или морфолин) или с основными аминокислотами, или с озаминами (такими, как меглумин), или аминоспиртами (такими, как 3-аминобутанол и 2-аминоэтанол)
Когда соединение формулы включает основную функциональную группу, например атом азота, это соединение может образовывать соль с органической или минеральной кислотой.
Солями с органическими или минеральными кислотами являются, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, дигидрофосфаты, цитраты, малеаты, фумараты, 2-нафталинсульфонаты и пара-толуолсульфонаты.
Изобретение также охватывает стереоизомеры соединений формулы I, a также смеси стереоизомеров во всех пропорциях.
Соединения формулы I могут быть легко получены при использовании любого из следующих процессов.
А) Приготовление соединений формулы I, в которых А представляет собой - СООН и Z представляет собой S, при этом n=0.
Соединения формулы I, в которых А=СООН; Z=S и n=0 могут, в частности, быть получены с помощью реакции соединения формулы II:
где В и R1 являются такими, как определено в пункте 1 формулы, с тиолом формулы III:
где R2 является таким, как определено выше для формулы I, в присутствии основания.
Основания, которые могут быть использованы, представляют собой органические или минеральные основания, такие как, например, гидроксид (такой, как гидроксид аммония или щелочного металла), карбонат (такой, как карбонат щелочного металла или карбонат щелочно-земельного металла), алкоксид щелочного металла, органический гидрид (такой, как гидрид щелочного металла), амид щелочного металла, фторид щелочного металла, фторид аммония, аммоний, триэтиламин, трибутиламин, пиридин или N-метилморфолин.
Предпочтительные основания, которые могут буть упомянуты, включают карбонат натрия, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия.
Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как нитрил (например, ацетонитрил или изобутиронитрил), амиде (таком, как формамид, диметилформамид, N-метил-2-пирролидон или гексилметилфосфориламид, галогенированный углеводород (такой, как метиленфторид, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол) или смеси этих растворителей в любой пропорции. Преимущественно реакцию проводят в диметилформамиде.
Температура реакции может быть установлена средним специалистом в данной области как функция используемого основания, выбранного растворителя и реактивности присутствующих соединений.
Когда используемым растворителем является диметилформамид, а основание представляет собой карбонат щелочного металла или гидрид, такой как гидрид щелочного металла или фторид щелочного металла, температура предпочтительно поддерживается между 80 и 150°С, более предпочтительно от 90 до 130°С.
Время реакции составляет от 30 минут до 5 часов, предпочтительно достаточно от 1 часа до 2 часов.
В) Приготовление соединений формулы I, в которых А представляет собой -СООН и Z представляет собой Se, при этом n=0.
Соединения формулы I, в которых А=СООН, Z=Se, а n=0, могут быть получены путем реакции селенового соединения формулы IV:
где R2 является таким, как определено для формулы I, с гидридом, таким как боргидрид или алюмогидрид, после чего проводят реакцию полученного соединения с соединением формулы II:
где В и R1 являются такими, как определено выше для формулы I.
На первом этапе основы, которые могут использоваться, являются теми, которые определены выше. Предпочтительными гидридами, которые могут использоваться, являются боргидриды щелочного металла, такие как боргидрид натрия.
Растворители, которые, в частности, могут использоваться, включают полярные апротонные растворители, рекомендованные выше для реакции лактона формулы II с тиолом формулы III. Диметилформамид представляет собой растворитель, который, в частности, является предпочтительным на этом этапе.
Специалист в данной области может проеимущественно установить температуры проведения этого этапа на уровне от 80 до 150°С и предпочтительно от 90 до 130°С, как функцию выбранного основания и растворителя.
Обычно, время реакции составляет от 30 минут до 6 часов, например от 1 часа до 3 часов.
Второй этап, который включает реакцию лактона формулы II с соединением, полученным на предыдущем этапе, преимущественно проводят в полярном апротонном растворителе, предпочтительно выбранном из галогенированного углеводорода, амида или нитрила, такого как те, что определены выше. Более конкретно, реакцию проводят в диметилформамиде.
В этом случае температура реакции от 80 до 150°С является приемлемой. Подобным образом, время реакции от 30 минут до 5 часов позволяет изолировать достаточное количество ожидаемого продукта формулы I.
С) Приготовление соединений формулы I, в которых Z представляет собой Se или S, и n является отличным от 0.
Соединения формулы I, в которых n не равно нулю, могут быть получены путем реакции окисляющего агента с соответствующим соединением формулы I, в котором n=0,
где A, R1, R2 и В являются такими, как определено выше для формулы I, и Z представляет собой S или Se, с приемлемым окисляющим агентом.
Среди окисляющих агентов, которые могут использоваться, можно выбрать мета-хлорбензойную кислоту, смесь уксусная кислота/CrO3, диоксид магния, бихромат натрия, соединенный с серной кислотой, диоксид кремния, гипобромит натрия или оксид серебра. Предпочтительным оксиляющим агентом, который можно использовать, является м-хлорпербензойная кислота (m-СРВА).
Реакцию окисления предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из галогенированного углеводорода (такого, как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол), низшего спирта, выбранного из С1-С4-алканолов и, в частности, метанола или этанола, или смеси этих растворителей.
Когда окисляющий агент выбран из m-СРВА, процесс предпочтительно проводят в смеси этанола и дихлорметана.
Возможно контролировать степень окисления конечного соединения путем варьирования количества эквивалентов используемого окисляющего агента.
Для того, чтобы получить соединения формулы I, в которых n=1, соединение формулы Ia необходимо привести в контакт с не более, чем приблизительно одним эквавалентом m-СРВА (предпочтительно от 0,9 до 1,1 эквивалента).
Для того, чтобы получить соединения формулы I, в которых n=2, используют, по крайней мере, приблизительно 2 эквивалента m-СРВА.
Рекцию предпочтительно проводят при умеренной температуре между 15 и 40°С, например при комнатной температуре, в случае, когда окисляющий агент является m-СРВА.
D) Получение соединений формулы I, в которых А представляет собой алкилоксикарбонил или арилоксикарбонил.
Соединения формулы I, в которых А представляет собой - СООН, могут быть легко превращены в соединения формулы I, в которых А представляет собой алкоксикарбонил или арилоксикарбонил, путем реакции с соответствующим алкиловым спиртом или ариловым спиртом, соответственно алкоксикарбонил или арилкарбонил, посредством реакции с соответствующим алкиловым спиртом или ариловым спиртом, соответственно.
Одно из предпочтительных воплощений изобретения представляет собой активную производную карбоновой кислоты формулы I, в которой А=СООН, при этом указанная производная реагирует с алкиловым или ариловым спиртом, соответственно.
Активированная производная карбоновой кислоты является соответствующим соединением формулы I, в котором А=-СО-К, где К является активирующей группой для группы карбоновой кислоты.
Предпочтительными активирующими группами, которые могут быть упомянуты, являются хлор, бром, азид, имидазолид, п-нитрофенокси, 1-бензотриазол, N-O-сукцинимид, ацилокси, и более предпочтительно, пивалоилокси, (С1-С4алкокси)карбонилокси, такой как С2Н5О-СО-О-, диалкил- или дициклоалкил-O-ацилкарбамид.
Когда К=ОН, реакция соединения формулы I, в которой А=-СООН, с алкиловым спиртом, соответственно, предпочтительно проводить в присутствии связывающего агента, такого как карбодиимид, необязательно в присутствии активирующего агента, такого как гидроксибензотриазол или гидроксисукцинимид с промежуточным образованием диалкил- или дициклоалкил-O-ацилкарбамидов. Представителями связывающих агентов являются дициклогексил- и диизопропилкарбодиимиды, карбодиимиды, которые являются растворимыми в водной среде, или бис(2-оксо-3-оксалидинил)фосфонил хлорид.
Когда К является атомом галогена, желательно проводить процесс в присутствии минерального или органического основания, такого как, например, гидроксид (такой, как аммониевый гидроксид или гидроксид щелочного металла), карбонат (такой, как карбонат щелочного металла или сарбонат щелочно-земельного металла), алкоксид щелочного металла, амид щелочного металла, аммоний, триэтиламин, трибутиламин, пиридин или N-метилморфолин.
Другим приемлемым основанием, которое может быть использовано, является основание, закрепленное на смоле. Смолы такого типа являются коммерчески доступными.
Примеры, которые могут быть упомянуты, включают N,N-(диизопропил)аминометилполистиреновые и морфолинометилполистреновые смолы.
Реакцию предпочтительно проводят в растворителе.
В некоторых случаях желательно выбирать полярный апротонный растворитель, например, галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтен, хлорбензол или дихлорбензол, при этом дихлорэтан является особо предпочтительным.
Е) Получение соединений формулы I, где А представляет собой -CONH-OH.
Соединения формулы I, где А представляет собой -CONH-OH могут быть получены из соответствующих соединений формулы I, где А представляет собой -СООН, при действии гидроксиламина, эту реакцию проводят методом, который известен сам по себе, при использовании известных методик в области органической химии.
В соответствии с особо предпочтительным воплощением изобретения эту реакцию проводят в два этапа.
На первом этапе активируют группу А=СООН. Для осуществления этого можно получить любую активированную производную карбоновой кислоты (формулы I, в которой А=-СОК) способом, описанным выше в разделе D.
Предпочтительно, когда активированная производная представляет собой хлорангидрид, карбодиимид или смешанный ангидрид.
На втором этапе указанная активированная производная реагирует с гидроксиламином в присутствии основания, например, одного из оснований, описанных в разделе D выше. Предпочтительно, когда основание представляет собой триэтиламин или N-метилморфолин.
Этап предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как галогенированный углеводород (и особенно дихлорметан), простом эфире (и особенно тетрагидрофуране) или амиде (и особенно диметилформамиде).
F) Получение соединений формулы I, где А представляет собой тетразолил.
Соединения формулы I, где А представляет собой тетразолил, можно легко приготовить из соответствующих соединений формулы I, где А представляет собой -СООН, при осуществлении двустадийного процесса.
На первом этапе получают соответствующий амид формулы IX:
из карбоновой кислоты формулы Ib, которая описана ниже:
где R1, В, Z, n и R2 являются такими, как определено для формулы I.
Превращение соединения Ib в амид может быть проведено любым путем, например, при действии:
а - аммония в метаноле в присутствии смолы Dowex 50W × 8;
b - этилхлорформата и аммония;
с - SO2(NH2)2 в пиридине; или
d - тионилхлорида и гидроксида аммония в 1,4-диоксане.
На втором этапе амид формулы IX подвергают реакции с азидом щелочного металла (такого, как азид натрия) в присутствии тетрахлорсилана.
Этот этап проводят, например, используя в качестве растворителя нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил, предпочтительно ацетонитрил.
Для установления условий опыта специалист в данной области может обратиться к исследованиям El-Ahl, A.A.S: Elmorsy S.S. и др., опубликованным в Tetrahedron Letters, 1997, 38/7, 1257.
Лактоны формулы II:
в которой В и R1 являются такими, как определено выше для формулы I, могут быть получены путем реакции соответствующего α-галолактона формулы V:
где Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно выбранный из хлора, брома и иода (бром является наиболее предпочтительным), с приемлемым спиртом формулы VI:
в присутствии органического или минерального основания.
Как вариант, возможно синтезировать промежуточные соединения формулы II при воздействии соответствующего α-гидроксилактона формулы VII:
на приемлемый галид формулы VIII:
где значения R1 и В являются такими, как определено для формулы I, и Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно выбранный из хлора, брома, иода (атом брома является особо предпочтительным), эту реакцию проводят в присутствии органического или минерального основания.
Основания, которые могут использоваться при приготовлении соединений формулы II, являются такими, как определено выше.
В случае первого варианта (реакция V с VI) предпочтительно использовать карбонат щелочного металла (такой, как карбонат цезия) или алкоксид щелочного металла (такой, как этоксид натрия) в качестве основания.
В случае второго варианта приемлемым основанием является такое основание, как гидрид щелочного металла, гидрид натрия является особенно приемлемым.
Условия реакции, в частности температура реакции и растворитель, зависят от типа используемого основания.
В первом варианте (реакция V с VI) процесс предпочтительно проводят:
- или в кетоне (таком, как ацетон) в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат цезия, при температуре от 40 до 100°С, а лучше от 50 до 70°С;
- или в низшем спирте (таком, как С1-С4алканол, например этанол) в присутствии соответствующего алкоксида щелочного металла, при температуре от 40 до 120°С, например от 50 до 100°С, и особенно предпочтительно от 60 до 80°С.
Во втором варианте предпочтительными условиями являются использование гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, выбор амида в качестве растворителя и преимущественно диметилформамида, при интеравале температур от - 5 до 45°С. В соответствии с одним из предпочтительных воплощений изобретения основание вступает в реакцию с α-гидроксилактоном при низкой температуре (от - 5 до +10°С), после чего к реакционной среде прибавляют галид формулы VIII, после этого оставляют реакционную смесь для прохождения реакции при температуры от 15 до 45°С, например при комнатной температуре, на время, необходимое для завершения реакции.
Энантиомеры соединений формулы I, которые содержат ассиметричный атом углерода α при группе А:
* означает положение ассиметричного центра, могут быть получены из соответствующих энантиомерных лактонов формулы II:
где углерод, помеченный с помощью звездочки, имеет такую же конфигурацию, что и соответствующий углерод в формуле Ib выше, при осуществлении такого же типа реакции, как описано выше в А).
Один способ получения оптически активных соединений формулы II заключается в следующем.
Спирт формулы VI, R1OH подвергают реакции с оптически активным α-гидроксилактоном формулы VIIa:
где В является таким, как определено выше для формулы I, в присутствии диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина.
Идеально, когда реакцию осуществляют в полярном апротонном растворителе, таком как простой эфир, в частности, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликольдиметиловый эфир. Как варианты можно использовать галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол.
Поскольку эта реакция проходит с инверсией хирального центра в эндоциклическом ассиметричном атоме углерода, который несет группу -ОН, то выбирают α-гидроксилактон формулы VIIa, который имеет противоположную конфигурацию относительно конфигурации соответствующего атома углерода формулы II.
Схематично:
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
Такие композиции могут быть введены перорально в форме таблеток, гелевых капсул или гранул с немедленным высвобождением или отсроченного высвобождения, внутривенно в форме инъецируемых растворов, трансдермально в форме адгезивных трансдермальных приспособлений или местно в форме раствора, крема или геля.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также быть введены с помощью назального аэрозоля или путем ингаляции при использовании распылителя, ингалятора сухого порошка и ингаляции отмеряной дозы. Такие композиции готовят в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтических композиций, такие композиции могут быть получены как растворы на основе физиологического раствора при использовании бензилового спирта или других приемлемых консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биодоступности, гидрофторуглерода, и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Твердую композицию для перорального введения готовят путем прибавления наполнителя к активному началу и, если это приемлемо, связующего, дезинтегрирующего агента, лубриканта, красителя или агента для улучшения вкуса, и посредством придания смеси формы таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, гранул, порошка или капсул.
Примеры наполнителей включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния, примеры связующих включают поли(виниловый спирт), поли(виниловый простой эфир), этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примеры лубрикантов включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремнезем, отвержденные растительные масла. Краситель может быть любым из тех, которые возможны для использования в лекарственных средствах. Примеры агентов для улучшения вкуса включают бурый порох, мяту в форме травы, ароматические порошки, мяту в форме масла, порошок борнеола и корицу. Очевидно, что таблетка или гранула может быть приемлемым образом покрыта сахаром, желатином и т.п.
Инъецируемую форму, содержащую соединение в соответствии с настоящим изобретением как активное начало, готовят, если это приемлемо, путем перемешивания указанного соединения с регулятором рН, буферным агентом, суспензионным агентом, солюбилизатором, стабилизатором, изотоническим агентом и/или консервирующим агентом, и путем превращения смеси в форму для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции в соответствии со стандартным способом.
Примеры суспензионных агентов включают метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, гуммиарабик, размельченную трагакантовую камедь, карбоксиметилцеллюлозу и полиэтоксилированный монолаурат сорбита.
Примеры солюбилизаторов включают касторовое масло, отвержденное с помощью полиоксиэтилена, полисорбат 80, никотиамид, полиэтоксилированный монолаурат сорбита и этиловый сложный эфир жирной кислоты касторового масла.
Кроме того, стабилизатор охватывает сульфит натрия, метасульфит натрия и простой эфир, в то время, как консервирующий агент охватывает метил п-гидроксибензоат, этил п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенил [sic], крезол и холестерин.
Изобретение также направлено на использование активного начала, выбранного из соединений формулы (I), как определено выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения дислипидемии, атеросклероза и диабета.
В приведенном выше описании фармацевтических композиций, содержащих предпочтительное соединение, эквивалентные выражения «введение», «введение чего-либо», «вводить», «вводить что-либо» используются в отношении указанных фармацевтических соединений. Таким образом, эти выражения предназначены для обозначения обеспечения пациента, который нуждается в лечении, фармацевтической композицией по данному изобретению любым из описанных в данной заявке путем введения, при этом активный ингредиент является предпочтительным соединением или пролекарственным средством, производной или его метаболитом, которые являются полезными при лечении заболевания, расстройства или симптома, опосредованного или ассоциированного с модуляцией активации PPARα и PPARγ изоформ у указанного пациента. В соответствии с этим, в объем данного изобретения включается также любое другое соединение, которое при введении пациенту способно прямо или опосредованно обеспечить предпочтительное соединение. Такие соединения называются пролекарственными средствами, и для получения таких пролекарственных форм предпочтительных соединений известен целый ряд известных способов.
Дозировка и норма дозы соединений, эффективных для лечения или предотвращения заболевания, расстройства или симптома опосредованного или ассоциированного с модуляцией активации PPARα и PPARγ изоформ, будет зависеть от разнообразия факторов, таких как природа активатора, вес пациента, цель лечения, от природы патологии, которую подвергают лечению, используемой специфической фармацевтической композиции, наблюдений и заключений лечащего врача.
Например, когда дозированная форма является пероральной, например таблеткой или капсулой, приемлемые уровни дозы соединений формулы I будут лежать в пределах от 0,1 мкг/кг до 50,0 мг/кг веса тела в день, предпочтительно от приблизительно 5,0 мкг/кг до 50 мг/кг веса тела в день, более предпочтительно от приблизительно 10,0 мкг/кг до приблизительно 1,0 мг/кг веса тела в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 20,0 мкг/кг до приблизительно 0,5 мг/кг веса тела в день активного ингредиента.
Когда дозированная форма вводиться местно в бронхи и легкие, например путем порошкового ингалятора или распылителя, приемлемые уровни дозы соединений будут находиться в пределах от приблизительно 0,001 мкг/кг до приблизительно 10,0 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в пределах от приблизительно 0,5 мкг/кг до приблизительно 0,5 мг/кг веса тела в день, более предпочтительно в пределах от приблизительно 1,0 мкг/кг до приблизительно 0,1 мг/кг веса тела в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 2,0 мкг/кг до приблизительно 0,05 мг/кг веса тела в день активного ингредиента.
Используя типичные массы тела от 10 до 100 кг для того, чтобы проиллюстрировать интервал дневных пероральных доз, которые могут использоваться так, как описано выше, приемлемые уровни доз соединений формулы I будут лежать в пределах приблизительно от 1,0-10,0 мкг и до 500,0-5000,0 мг в день, предпочтительно приблизительно от 50,0-500,0 мкг и до 10,0-100,0 мг в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 200,0-2000,0 мкг до приблизительно 5,0-50,0 мг в день активного ингредиента, содержащего предпочтительное соединение. Указанные границы дозировок представляют собой количество общей дозировки активного ингредиента в день для данного пациента. Количество введений в день будет зависеть от таких фармакологических и фармакокинетических факторов, как период полужизни активного ингредиента, который отражает скорость его катаболизма и клиренса, а также от минимального и оптимального уровней в плазме крови и других биологических жидкостях указанного активного ингредиента, достигаемых у пациента, которые необходимы для требуемой терапевтической эффективности.
Активность соединений в соответствии с изобретением, которая приводит к гиполипидемическому и гипогликемическому эффектам, была продемонстрирована в следующих выполеннных тестах in vitro и in vivo.
Измерение PPAR активации осуществляли в соответствии с методикой, описанной Lehmann и др. (1995, J. Biol. Chem. 270: 12953-12956).
Клетки CV (клетки почки обезьяны) совместно транфецировали с помощью экспрессионного вектора для химерных белков PPARα-Gal4 или PPARγ-Gal4 и «репортерной» плазмиды, что позволяет проводить экспрессию люциферазного гена, который находится под контролем промотора, содержащего Gal4 элементы ответа.
Клетки вносили в микротитровальные планшеты на 96 ячеек и совместно трансфецировали при использовании коммерческого реагента с репортерной плазмидой (pG5-tk-pGL3) и экспрессионного вектора для химерного белка (PPARα-Gal4 или PPARγ-Gal4). После инкубации на протяжении 4 часов цельную культуральную среду (содержащую 10% фетальной сыворотки теленка) прибавляли к пробиркам. Через 24 часа среду удаляли и замещали цельной средой, содержащей тестовые продукты (конечная концентрация 50 мкМ). Продукты оставляли в контакте с клетками на протяжении 18 часов. После этого клетки лизировали и люциферазную активность измеряли при использовании люминометра. PPAR фактор активации может быть позже подсчитан путем активации экспрессии репортерного гена, индуцированной продуктом (по сравнению с контрольными клетками, которые не получали продукта).
Как пример, соединение Примера 5 в концентрации 50 мкг активирует белок PPARα-Gal4 с фактором 9, а химерный белок PPARγ-Gal4 - с фактором 6. При отсутствии связывающего участка для PPARα или γ лиганда (вектор, кторый экспрессирует только Gal4) люциферазная активность, измеренная в присутствии этого продукта, была равна нулю.
Антидиабетическая и гиполипидемическая активность соединений была определена при пероральном введении на db/db мышах.
Мышам db/db в возрасте 16 недель перорально вводили на протяжении 15 дней соединение в соответствии с Примером 5 (20 мг/кг/день). Каждая изучаемая группа содержала семь животных. Через 15 дней после обработки брали ретроорбитальные образцы под мягкой анестезией и после периода голодания, равного 4 часам.
Измеряли следующие параметры.
Анализ на гликемию (пиранозооксидаза) и анализ липидных параметров в серии D15 (COBAS): триглицериды, общий холестерин (CHOL), HDL (липопротеины высокой плотности) холестерин (HDL-C) и свободные жирные кислоты (FFA) (BioMerieux и Waco Chemicals наборы для анализа).
Полученные результаты сведены в следующую таблицу. Представленные данные измерений представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка.
Тест Манн-Витнея:
*, р<0,05 против контроля
Эти результаты показывают антидиабетическую и гиполипидемическую активности соединений в соответствии с изобретением на триглицеридах и свободных жирных кислотах. Может быть показано заметное увеличение уровня HDL холестерина с помощью соединений, подобных этим.
Примеры, которые следуют далее, иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
В данных относительно протонного ядерного магнитного резонанса (300 МГц ЯМР) были использованы следующие аббревиатуры: с - для синглета, д - для дуплета, т - для триплета, к - для квартета, о - для октета и м - для комплексного мультиплета. Химические шифты δ выражаются в частицах на миллион; т.п. представляет собой точку плавления.
Получение 1: 3-(4-фторфенокси)дигидрофуран-2-он
α-бромбутиролактон (12,4 г, 0,075 моля) прибавляли к смеси 4-фторфенола (5,6 г, 0,05 моля) и карбоната цезия (17,9 г, 0,055 моля) в ацетоне (100 мл). Реакционную среду кипятили в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат выпаривали. Маслянистый осадок очищали с помощью флэш-хроматографии (1/2 EtOAc/гептан) для получения ожидаемого продукта в форме масла (9,8 г, 87%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,4 (1Н, м), 2,65 (1Н, м), 4,3 (1Н, м), 4,8 (1Н, м), 4,8 (1Н, т, J=7,5 Гц), 6,95 (4Н, м).
Приготовление 2: 3(4-бромфенокси)дигидрофуран-2-он
Натрий (23 г, 1 моль) вносили по кусочкам в реактор, содержащий этанол (1 л). Температуру реакционной среды устанавливали на уровне 70°С (экзотермическая) перед прибавлением раствора 4-бромфенола (173 г, 1 моль) в этаноле (150 мл). После охлаждения до комнатной температуры медленно прибавляли α-бром-γ-бутиролактон (83 мл, 1 моль). Реакционную среду перемешивали в течение 10 часов, а потом подвергали обработке раствором 1N соляной кислоты (600 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (2×1 л) и объединенные органические фазы промывали водой (1 л), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок перекристаллизовывали из изопропанола (2,2 л) для получения ожидаемого соединения в форме белого порошка (80,1 г, 31%).
Точка плавления: 90°С IR: 1690, 1770, 1790.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,5 (1Н, м), 2,7 (1H, м), 4,4 (1Н, м), 4,5 (1H, м), 4,9 (1H, т, J=7,5 Гц), 6,9 (2Н, м), 7,4 (2Н, м).
Приготовление 3: 3-(4-трифторметилфенокси)дигидрофуран-2-он
Соединение готовили в соответствии с экспериментальным способом, описанным в Приготовлении 1, начиная с α-бром-γ-бутирлактона (6,7 г, 0,040 моль) и 4-трифторметилфенола (5,0 г, 0,031 моля) для получения 3,51 г ожидаемого соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: 84-86°С.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 2,20-2,45 (1H, м), 2,70-2,90 (1H, м), 4,20-4,53 (2Н, м), 5,51 (1H, т, J=9,0 Гц), 7,74 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,69 (2Н, д, J=8,9 Гц).
Приготовление 4: 3-(бифенил-2-илметокси)дигидрофуран-2-он
Гидрид натрия (0,43 г, 10,8 ммоля) прибавляли порциями к раствору α-гидрокси-γ-бутирлактона (1 г, 9,8 ммоля) в ДМФА (15 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота. Потом быстро прибавляли 2-бромометилбифенил (2,42 г, 9,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а потом подвергали обработке путем прибавления 1N раствора соляной кислоты (10 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (2×20 мл) и объединенные органические фазы промывали водой (4×15 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью флэш-хроматографии (2/1 гептан/EtOAc), ожидаемое соединение получали в форме бесцветного масла (1,32 г, 50%).
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,00-2,35 (2Н, м), 3,85-4,00 (1Н, м), 4,00-4,15 (1Н, м), 4,15-4,30 (1Н, м), 4,40-4,80 (2Н, м), 7,10-7,40 (8Н, м), 8,40-8,60 (1Н, м).
Приготовление 5: (S)-3-(4-трифторметилфенокси)дигидрофуран-2-он
Диэтилазокарбоксилат (2,31 мл, 14, 7 ммоля) медленно прибавляли к раствору (R)-(+)-α-гидрокси-γ-бутирлактона (1 г, 9,8 ммоля), 4-трифторметилфенола (1,58 г, 9,8 ммоля) и трифенилфосфина (3,86 г, 14,7 ммоля) в безводном ТГФ (80 мл), охлажденном до 0°С. После перемешивания в течение 5 минут при температуре 0°С и на протяжении ночи при комнатной температуре растворитель выпаривали и оксид трифенилфосфина осаждали из простого эфира и отфильтровывали. Фильтрат потом промывали водой, высушивали над сульфатом магния и выпаривали. После очистки с помощью флэш-хроматографии (3/1 гептан/EtOAc) ожидаемое соединение получали в форме белого порошка (1,14 г, 47%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 2,20-2,45 (1Н, м). 2,70-2,90 (1Н, м), 4,20-4,53 (2Н, м), 5,51 (1Н, т, J=9,0 Гц), 7,74 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,69 (2Н, д, J=8,9 Гц).
Приготовление 6: (R)-3-(4-трифторметилфенокси)дигидрофуран-2-он
Соединение получали в соответствии с описанной экспериментальной процедурой, начиная с (S)-(-)-α-гидрокси-γ-бутиролактона (2 г, 19,6 ммоля) и 4-трифторметилфенола (3,18 г, 19,6 ммоля) для получения 1,7 г (35%) ожидаемого соединения в форме белого порошка.
1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 2,20-2,45 (1Н, м), 2,70-2,90 (1Н, м), 4,20-4,53 (2Н, м), 5,51 (1Н, т, J=9,0 Гц), 7,74 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,69 (2Н, д, J=8,9 Гц).
Пример 1: 2-(4-фторфенокси)-4-фенилсульфанил масляная кислота
1N раствор трет.бутоксида натрия в ДМФА (0,2 мл. 0,2 ммоля) прибавляли к раствору тиофенола (25 мг, 0,23 ммоля) в ДМФА (1 мл). После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре прибавляли раствор, полученный в результате Приготовления 1 (30 мг, 0,15 ммоля) в ДМФА (1 мл) и смесь нагревали при 120° в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подвергали обработке 1N соляной кислотой (1 мл) и продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3 мл). Органическую фазу промывали водой (3×2 мл) и потом концентрировали до получения объема 1 мл. Этот раствор очищали с помощью флэш-хроматографии (2/1 гептан/EtOAc) для получения ожидаемого соединения в форме белого порошка (27 мг, 57%).
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,35 (2Н, м), 3,0 (2Н, м), 4,7 (1Н, дд, J=9,5 Гц), 6,75 (1Н, м), 6,95-6,8 (3Н, м), 7,0 (2Н, м); MS АР- (М-1)=305.
Пример 2: 2-(4-бромфенокси)-4-о-толилсульфанил масляная кислота
Соединение готовили в соответствии с экспериментальной процедурой, описанной в Примере 1, начиная от соединения, полученного в ходе Приготовления 2 (2 г, 7,8 ммоля) и орто-тиокрезола (1,38 мл, 11,6 ммоля), для получения соединения Примера 2 в форме масла, которое кристаллизуется при стоянии (2,3 г, 77%).
Точка плавления: 96-98°С.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,2 (2Н, м), 2,3 (3Н, с), 3,1 (2Н, м), 4,8 (1Н, дд, J=3,5 и 9,5), 6,7 (2Н, м), 7,1 (2Н, м), 7,2 (2Н, м), 7,3 (2Н, д, J=9 Гц).
Пример 3: 4-о-толилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси) масляная кислота
Соединение готовили в соответствии с экспериментальной процедурой, описанной в Примере 1, начиная с соединения, полученного в результате Приготовления 3 (6,7 г, 0,040 моля) и орто-тиокрезола (1,38 мл, 11,6 ммоля) для получения 3,51 г ожидаемого соединения в форме белого порошка.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,20-2,50 (3Н, с + 2Н, м); 3,00-3,25 (2Н, м), 4,94 (1Н, м), 6,85-7,00 (2Н, м); 7,00-7,20 (3Н, м), 7,20-7,40 (1Н, м), 7,50-7,65 (2Н, м), (N.B.: кислотной ОН группы не наблюдается).
Пример 4: 2-(бифенил-2-илметокси)-4-фенилсульфанил масляная кислота
Гидрид натрия (60% дисперсия) (12 мг, 0,9 ммоля) прибавляли к раствору тиофенола (100 мг, 0,9 ммоля) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут прибавляли раствор соединения, полученного в соответствии с Приготовлением 4 (52 мг, 0,2 ммоля) в ДМФА (1 мл), а температуру реакционной среды поддерживали на уровне 120°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подвергали обработке 1N соляной кислотой (2 мл), а продукт реакции экстрагировали с помощью этилацетата (3 мл). Органическую фазу промывали водой (3×3 мл), а потом высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью флэш-хроматографии (гептан) ожидаемое соединение получали в форме бесцветного масла (50 мг, 69%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 1,80-2,00 (2Н, м), 2,85-3,10 (2Н, м), 3,95 (1Н, м), 4,20-4,60 (2Н, м), 7,10-7,30 (6Н, м), 7,30-7,50 (7Н, м), 7,50-7,60 (1Н, м), 12,83 (1Н, обмениваемый, широкий с).
Пример 5: 4-фенилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси) масляная кислота
Соединение готовили в соответствии с экспериментальным способом, описанным для Примера 1, начиная с соединения, полученного в результате Приготовления 3 (6,7 г, 0,040 моля) и тиофенола (1,38 мл, 11,6 ммоля) для получения 3,51 г ожидаемого соединения в форме белого порошка.
Точка плавления: 108-110°С.
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 2,10-2,30 (2Н, м), 3,00-3,20 (2Н, м), 5,00 (1Н, м), 7,00-7,10 (2Н, м), 7,10-7,60 (5Н, м), 7,60-7,80 (2Н, м), 13,35 (1Н, обмениваемый, широкий с); MS AP-(M-1)=355.
Пример 6: 4-фенилселанил-2-(4-трифторметилфенокси) масляная кислота
Борогидрид натрия (30 мг, 0,8 ммоля) прибавляли к раствору дифенилдиселенида (111 мг, 0,35 ммоля) в ДМФА (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 100°С в течение 20 минут, после этого прибавляли раствор соединения, полученного в результате Приготовления 3 (160 мг, 0,65 ммоля) в ДМФА (1 мл). Реакционную смесь потом подогревали при температуре 120°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную среду обрабатывали 10%-ной соляной кислотой (1 мл), после этого продукт экстрагировали этилацетатом (4 мл). Органическую фазу промывали водой (3×2 мл), а потом высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. После очистки с помощью флэш-хроматографии (2/1 гептан/EtOAc), ожидаемый продукт получали в форме белого порошка (176 мг, 67%).
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,20-2,55 (2Н, м); 2,90-3,30 (2Н, м); 4,92 (1Н, м); 6,80-7,00 (2Н, м); 7,10-7,30 (3Н, м); 7,40-7,60 (4Н, м); (N.B.: кислотной группы ОН не наблюдали).
Пример 7: метил-4-(толуол-2-сульфанил)-2-(4-трифторметилфенокси)-бутират
Каталитическое количество Н2SO4 (2 капли) прибавляли к соединению Примера 3 (5,14 г, 13,9 ммоля) в метаноле (40 мл). Реакционную смесь подвергали кипячению в течение 12 часов. Растворитель позже выпаривали под вакуумом, остаток переносили в этилацетат (50 мл), а органическую фазу промывали водой (2×50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью флэш-хроматографии (1/5 EtOAc/гептан) соединение Примера 7 получали в форме желтого масла (5 г, 93%).
1Н ЯМР (CDCl3): 2,11-2,44 (5Н, м); 2,96-3,21 (2Н, м); 3,74 (3Н, с); 4,80-4,97 (1Н, м); 6,84-6,97 (2Н, м); 7,03-7,33 (4Н, м); 7,47-7,58 (2Н, м).
Пример 8: 4-о-толилсульфанил-2-(S)-(4-трифторметилфенокси) масляная кислота
Карбонат цезия прибавляли к раствору орто-тиокрезола (66 мг, 0,53 ммоля) в безводном ДМФА (1 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре прибавляли раствор соединения, полученного в соответствии с Приготовлением 5 (100 мл, 0,4 ммоля) в безводном ДМФА (1 мл), а реакционную среду нагревали при 120°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры продукт реакции подвергали обработке 1N соляной кислотой (1 мл), а продукт экстрагировали с помощью этилацетата (3 мл). Органическую фазу промывали водой (3×2 мл), а потом концентрировали до получения объема 1 мл. Раствор очищали с помощью флэш-хроматографии (2/1 гептан/EtOAc) для получения соединения Примера 8 в форме белого порошка (93 мг, 62%).
[а]D=-32.5 (с=0.5, МеОН)
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,20-2,50 (3Н, с+2Н, м); 3,00-3,25 (2Н, м); 4,94 (1Н, м); 6,85-7,00 (2Н, м); 7,00-7,20 (3Н, м); 7,20-7,40 (1Н, м) 7,50-7,65 (2Н, м) (N.B.: кислотной группы ОН не наблюдали).
Пример 9: 4-о-толилсульфанил-2-(S)-(4-трифторметилфенокси) масляная кислота
Соединение получали в соответствии с экспериментальной процедурой, описанной для Примера 8, начиная с соединения Приготовления 6 (100 мг, 0,4 ммоля) и орто-тиокрезола (66 мг, 0,53 ммоля) для получения 90 мг ожидаемого соединения в форме белого порошка.
[a]D=+33.0 (с=0.5, МеОН)
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,20-2,50 (3Н, с+2Н, м); 3,00-3,25 (2Н, м); 4,94 (1H, м); 6,85-7,00 (2Н, м); 7,00-7,20 (3Н, м); 7,20-7,40 (1H, м); 7,50-7,65 (2Н, м) (N.B.: кислотной группы ОН не наблюдали).
Пример 10: метил 4-(толуол-2-сульфонил)-2-(4-трифторметилфенокси)-бутират
70% МСРВА (1,49 г, 3,9 ммоля) прибавляли к раствору соединения Примера 7 (500 мг, 1,3 ммоля) в СН2Cl2 (10 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь потом разводили CH2Cl2 (10 мл) и переливали в насыщенный раствор бисульфита натрия (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2×20 мл), Н2О (20 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Соединение Примера 10 получали в форме бесцветного масла (540 мг, 99%).
1Н ЯМР (CDCl3): 2,21-2,59 (2Н, м); 2,67 (3Н, с); 3,21-3,51 (2Н, м); 3,74 (3Н, с); 4,73-4,95 (1H, м); 6,72-6,95 (2Н, м); 7,26-7,62 (5Н, м); 7,79-8,09 (1H, м), MS ES+(M+1)=417.
Пример 11: метил-4-(толуол-2-сульфинил)-2-(4-трифторметилфенокси)-бутират
13%-ный раствор гипохлорита натрия (0,246 мл, 0,250 ммоля) прибавляли к раствору соединения Примера 7 (200 мг, 0,520 ммоля) в метаноле (4 мл) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Метанол выпаривали, а остаток переносили в этилацетат (5 мл), органическую фазу промывали раствором 1N соляной кислоты (3 мл), фильтровали через фильтр (размер пор 5 мкм) и концентрировали. После очистки с помощью флэш-хроматографии (1/2EtOAc/гептан, а потом 1/2/2МеОН/EtOAc/гептан), соединение Примера 11 получали в форме бесцветного аморфного продукта (60 мг, 29%).
1Н ЯМР (CDCl3): 1,93-2,70 (5Н, м); 2,70-3,22 (2Н, м); 3,73 и 3,75 (3Н, 2с); 4,65-4,99 (1H, м); 6,72-7,04 (2Н, м); 7,07-7,63 (5Н, м); 7,75-8,00 (1H, м), MS ES+(M+1)=401.
Пример 12: 4-(толуол-2-сульфонил)-2-(4трифторметилфенокси) масляная кислота
1N раствор гидроксида натрия (0,7 мл, 0,7 ммоля) прибавляли по каплям к раствору соединения Примера 10 (220 мг, 0,53 ммоля) в в ТГФ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. ТГФ выпаривали, остаток переносили в этилацетат (5 мл), а органическую фазу промывали с помощью 1N раствора соляной кислоты (3 мл), водой (4 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали для получения соединения Примера 12 (210 мг, 99%) в форме бесцветного аморфного продукта.
1Н ЯМР (CDCl3): 2,29-2,70 (5Н, м); 3,22-3,54 (2Н, м); 4,76-5,01 (1Н, м); 6,54 (1Н, широкий с); 6,78-6,97 (2Н, м); 7,19-7,43 (2Н, м); 7,43-7,63 (3Н, м); 7,87-8,08 (1H, M), MS ES-(M-1)=401.
Пример 13: 4-(толуол-2сульфинил)-2-(4-трифторметилфенокси) масляная кислота
1N раствор гидроксида натрия (0,2 мл, 0,2 ммоля) прибавляли по каплям к раствору соединения Примера 11 (60 мг, 0,12 ммоля) в ТГФ (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а потом при 50°С в течение еще одного часа. Выпаривали ТГФ; остаток переносили в этилацетат (5 мл) и органическую фазу промывали 1N раствором соляной кислоты (3 мл), водой (4 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали для получения соединения Примера 12 (210 мг, 99%) в форме бесцветного аморфного продукта.
1H ЯМР (CDCl3): 2,06-2,69 (5Н, м); 2,87-3,32 (2Н, м); 4,67-5,15 (1Н, м); 5,80 (1Н, широкий с); 6,81-7,04 (2Н, м); 7,14-7,33 (1Н, м); 7,33-7,60 (4Н, м); 7,79-7,99 (1H, M), MS ES-(M-1)=385.
Синтез соединений Примеров 10-13 схематично изображен на следующей схеме.
Таблица, представленная ниже, иллюстрирует Примеры от 10 до 60, которые являются соединениями формулы I, при этом А представляет собой -СООН, а В представляет собой -СН2-СН2.
Аналогично могут быть синтезированы следующие соединения:
Пример 61
Пример 62
Пример 63
Пример 64
Пример 65
Пример 66
Пример 67
Пример 68
Пример 69
Пример 70
Пример 71
(DMSO-d6): 1,94-2,11 (2Н, м); 2,80-3,03 (2Н, м); 4,71-4,92 (1Н, м); 6,55-6,83 (2Н, м); 6,90-7,70 (2Н, м); 7,12-7,33 (2Н, м); 7,45-7,73 (2Н, м). (NB: обмениваемых протонов не наблюдали).
Пример 72
(CDCl3): 1,79-2,11 (2Н, м); 2,17 (3Н, с); 2,59-2,93 (2Н, м); 4,60-4,77 (1Н, м); 4,92 (2Н, с); 6,43-6,57 (2Н, м); 6,62-6,76 (2Н, м); 6,99-7,13 (3Н, м); 7,19-7,35 (4Н, м); 7,70-7,89 (2Н, м). (NB: кислотной Н-группы не наблюдали).
Пример 73
(CDCl3): 1,12-1,29 (3Н, м); 2,17-2,44 (8Н, м); 2,60-2,81 (2Н, м); 2,98-3,27 (2Н, м) 4,88-5,06 (1Н, м); 6,60-7,28 (6Н, м); 11.24 (1Н, с).
Пример 74
(CDCl3): 02-2,57 (5Н, м); 2,94-3,32 (2Н, м); 4,86-5,07 (1Н, м); 6,76-7,06 (3Н, м); 7,06-7,30 (3Н, м); 7,44-7,67 (2Н, м); 9,68 (1Н, широкий с).
Пример 75
(CDCl3): 2,11-2,44 (5Н, м); 2,96-3,21 (2Н, м); 3,74 (3Н, с); 4,80-4,97 (1Н, м); 6,84-6,97 (2Н, м); 7,03-7,33 (4Н, м); 7,47-7,58 (2Н, м)
Пример 76
(DMSO-d6): 1,95-2,18 (2Н, м); 2,25 (3Н, с); 2,98-3,18 (2Н, м); 4,27-4,50 (1Н, м); 6,83-7,22 (5Н, м); 7,22-7,37 (1Н. м); 7,41-7,64 (2Н, м).
Пример 77
(DMSO-d6): 1,98-2,32 (10Н, м); 2,96-3,17 (4Н, м); 4,43-4,62 (2Н, м); 6,88-7,21 (10Н, м); 7,21-7,33 (2Н, м); 7,44-7,58 (4Н, м).
Пример 78
(CDCl3): 2,21-2,59 (2Н, м); 2,67 (3Н, с); 3,21-3,51 (2Н, м); 3,74 (3Н, с); 4,73-4,95 (1Н, м); 6,72-6,95 (2Н, м); 7,26-7,62 (5Н, м); 7,79-8,09 (1H, м).
Пример 79
(CDCl3): 2,29-2,70 (5Н, м); 3,22-3,54 (2Н, м); 4,76-5,01 (1Н, м); 6,54 (1H, широкий с); 6,78-6,97 (2Н, м); 7,19-7,43 (2Н, м); 7,43-7,63 (3Н, м); 7,87-8,08 (1Н, м).
Пример 80
(CDCl3): 1,93-2,70 (5Н, м); 2,70-3,22 (2Н, м); 3,73 и 3,75 (3Н, 2с); 4,65-4,99 (1H, м); 6,72-7,04 (2Н, м); 7,07-7,63 (5Н, м); 7,75-8,00 (1H, м).
Пример 81
(CDCl3): 2,06-2,69 (5Н, м); 2,87-3,32 (2Н, м); 4,67-5,15 (1Н, м); 5,80 (1Н, широкий с); 6,81-7,04 (2Н, м); 7,14-7,33 (1Н, м); 7,33-7,60 (4Н, м); 7,79-7,99 (1Н, м).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ДИГИДРОБЕНЗОДИАЗЕПИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2000 |
|
RU2247115C2 |
| БЕНЗОПИРАНЫ И БЕНЗОКСЕПИНЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1999 |
|
RU2228333C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-2,4-ДИАМИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2013 |
|
RU2672916C2 |
| НОВЫЕ НИТРОМЕТИЛКЕТОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ | 1998 |
|
RU2194046C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 1999 |
|
RU2210571C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ОКСО-1-ЦИКЛОБУТЕНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2002 |
|
RU2296753C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНО-4, 6-ДИЗАМЕЩЕННОГО ИНДОЛА И 5-АМИНО-4, 6-ДИЗАМЕЩЕННОГО ИНДОЛИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ | 2008 |
|
RU2483060C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АРИЛ-1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛА И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2000 |
|
RU2249588C2 |
| N-ФЕНИЛАМИДНЫЕ И N-ПИРИДИЛАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 1998 |
|
RU2214409C2 |
| СИММЕТРИЧНЫЕ И НЕСИММЕТРИЧНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДИФЕНИЛМОЧЕВИНЫ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ РОСТА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК, ОПОСРЕДОВАННОГО КИНАЗОЙ RAF | 1998 |
|
RU2247109C9 |
Настоящее изобретение относится к производным масляной кислоты формулы I
где А - карбоксил или (С6-С18)алкоксикарбонил;
В - этиленовая группа -СН2-СН2-;
R1 - бензил, необязательно замещенный в фенильном кольце;
необязательно замещенный фенил; или необязательно замещенный пиридил;
Z представляет собой S или Se;
n является целым числом, равным 0, 1 или 2;
R2 представляет собой радикал, выбранный из необязательно замещенного фенила; необязательно замещенного бензопиридина; необязательно замещенного бензотиазола; необязательно замещенного хинолила; необязательно замещенного нафтила; необязательно замещенного триазола; и радикала:
Описаны также способы получения соединений формулы I, фармацевтическая композиция на их основе. Соединения могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения дислипидемии и диабета. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
где А представляет собой карбоксил или (С6-С18)алкоксикарбонил;
В представляет собой этиленовую группу -СН2-CH2-;
R1 представляет собой бензил, необязательно замещенный в фенильном кольце; необязательно замещенный фенил; или необязательно замещенный пиридил; заместители фенильного и пиридильного колец предпочтительно выбирают из атомов галогена и циано-групп, трифторметильных групп, (С1-С6)алкила или (С1-С6)алкоксигруппы или из (С6-С18)арильной группы, которая сама по себе необязательно замещена галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, CF3 или CN;
Z представляет собой S или Se;
n является целым числом, равным 0, 1 или 2;
R представляет собой радикал, выбранный из необязательно замещенного фенила; необязательно замещенного бензопиридина; необязательно замещенного бензотиазола; необязательно замещенного хинолила; необязательно замещенного нафтила; необязательно замещенного триазола; и радикала:
который является необязательно замещенным, при этом заместители на радикалах преимущественно выбраны из атомов галогена, -CN, -CF3, (C1-С6)алкильных, (С1-С6)алкоксильных групп или (С6-С18)арильной группы, необязательно замещенной галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, CF3 или CN, и, когда R1 представляет собой необязательно замещенный бензил или фенил, R2 может также представлять собой C1-С6алкил, их стереоизомеры и соли присоединения кислоты или основы, при этом понятно, что из соединений формулы (I) исключены соединения, у которых:
(i) R1 представляет собой нафтил или 4-метоксифенил, А представляет собой карбокси, В представляет собой этилен, n представляет собой О, Z представляет собой S или Se, R2 представляет собой фенил;
(ii) R1 представляет собой 4-метоксифенил, А представляет собой метоксикарбонил, Z-[O]n представляет собой SO2, R2 представляет собой фенил, В представляет собой этилен;
(iii) R1 представляет собой метил, R2 представляет собой фенил, Z-[O]n представляет собой Se, А представляет собой метосикарбонил и В представляет собой 1-цианоэтилен или 1,2 дицианоэтилен;
(iv) R1 представляет собой 4-хлорфенил; А представляет собой метоксикарбонил;
Z-[O]n представляет собой S, R2 представляет собой метил и В представляет собой этилен;
(v) R1 представляет собой 4-метоксибензил; А представляет собой метоксикарбонил, Z-[O]n представляет собой Se, R2 представляет собой фенил и В представляет собой этилен.
где В и R1 являются такими, как определено в п.1, подвергают реакции с тиолом формулы III
где R2 является таким, как определено в п.1, в присутствии основания.
где А, В, Z, R1, n и R2 являются такими, как определено в п.1 и * обозначает асимметричный углерод, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой энантиомер формулы
где В и R1 являются такими, как определено для формулы Ib, и * обозначает асимметричный углерод, который имеет такую же конфигурацию, что и соответствующий углерод в формуле Ib.
где R2 является таким, как определено в п.1,
подвергают реакции с органическим или минеральным основанием, а полученное соединение подвергают реакции с соединением формулы II
где В и R1 являются такими, как определено в п.1 для формулы I.
где R1, В, Z и R2 являются такими, как определено в п.1, а А представляет собой -СООН,
подвергают реакции с окисляющим агентом, таким, как м-хлорпербензойная кислота.
| Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
